Samenstelling

Samenstelling

Advies

Zie Oncologische middelen van de Commissie BOM op NVMO.org voor de adviezen over pembrolizumab bij de verschillende indicaties.

• ZIN-rapport 2016 pembrolizumab Keytruda® bij de behandeling van niet-kleincellig longkanker met PD-L1-expressie
• ZIN-rapport 2023 pembrolizumab Keytruda® als neoadjuvante en adjuvante behandeling bij hoog-risico triple-negatieve borstkanker

Advies

Dostarlimab kan worden ingezet als behandeling in combinatie met platinabevattende chemotherapie bij patiënten met mismatch-repair-deficiënt (dMMR)/microsatellietinstabiliteit-hoog (MSI-H), gevorderd of gerecidiveerd endometriumcarcinoom. Toevoeging van dostarlimab aan platinabevattende chemotherapie resulteert waarschijnlijk in een langere overleving.

Indicaties

Hoge microsatellietinstabiele (MSI-H) of 'mismatch-repair'-deficiënte (dMMR) tumoren

• Colorectaalcarcinoom (CRC)

  • eerstelijnsbehandeling van gemetastaseerd MSI-H of dMMR CRC bij volwassenen, als monotherapie.
  • inoperabel of gemetastaseerd MSI-H of dMMR CRC na eerdere combinatietherapie die fluoropyrimidine bevat.

  Niet-colorectaalcarcinomen

  • gevorderd of recidiverend MSI-H of dMMR endometriumcarcinoom bij volwassenen met ziekteprogressie tijdens of na eerdere behandeling met therapie die platina bevat, ongeacht de behandelfase, en die niet in aanmerking komt voor curatieve chirurgie of bestraling, als monotherapie.
  • inoperabel of gemetastaseerd MSI-H of dMMR maagcarcinoom, dunnedarmdarmcarcinoom of galweg- of galblaascarcinoom met ziekteprogressie tijdens of na ten minste één eerdere behandeling.

Endometriumcarcinoom (EC)

• in combinatie met carboplatine en paclitaxel voor primair gevorderd of terugkerend EC als eerstelijnsbehandeling, bij volwassenen die in aanmerking komen voor een systemische behandeling.
• in combinatie met lenvatinib voor gevorderd of terugkerend EC, bij volwassenen met ziekteprogressie tijdens of na eerdere behandeling met platinumbevattende therapie, die niet in aanmerking komen voor curatieve chirurgie of bestraling.

Hodgkin-lymfoom (cHL)

• recidief of refractair klassiek cHL bij volwassenen en kinderen ≥ 3 jaar bij wie autologe stamceltransplantatie (ASCT) heeft gefaald, óf na minstens twee eerdere behandelingen indien ASCT niet in aanmerking komt, als monotherapie.

Hoofd-halsplaveiselcelcarcinoom (HNSCC)

• recidiverend of gemetastaseerd HNSCC mét PD-L1-expressie met TPS ≥ 50% en met progressie tijdens of na platinumbevattende chemotherapie bij volwassenen, als monotherapie;
• eerstelijnsbehandeling van gemetastaseerd of inoperabel recidiverend HNSCC bij volwassenen bij wie de tumoren een PD-L1-expressie vertonen met een 'combined positive score' (CPS) ≥ 1, als monotherapie of in combinatie met 5-fluoro-uracil (systemisch) en platinabevattende chemotherapie.

Melanoom

• gevorderd (inoperabel of gemetastaseerd) maligne melanoom van de huid bij volwassenen en kinderen ≥ 12 jaar, als monotherapie;
• als adjuvante behandeling van stadium IIB, stadium IIC of stadium III-melanoom, waarbij complete resectie heeft plaatsgevonden bij volwassenen en kinderen ≥ 12 jaar, als monotherapie.

Niercelcarcinoom (RCC)

• eerstelijnsbehandeling van gevorderd RCC bij volwassenen, in combinatie met axitinib óf lenvatinib.
• adjuvante behandeling van RCC bij volwassenen met meer kans op een recidief na nefrectomie of na nefrectomie en resectie van gemetastaseerde laesies, als monotherapie.

Niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC)

• operabel NSCLC bij volwassenen met een hoog risico op recidief; in eerste instantie als neoadjuvante behandeling in combinatie met platinumbevattende chemotherapie, daarna voortgezet als adjuvante behandeling als monotherapie.
• adjuvante behandeling van NSCLC bij volwassenen met een hoge recidiefkans na complete resectie en platinumbevattende chemotherapie, als monotherapie;
• eerstelijnsbehandeling van gemetastaseerd NSCLC met PD-L1-expressie met een 'tumor proportion score' (TPS) ≥ 50% zonder EGFR- of ALK-positieve tumormutaties bij volwassenen, als monotherapie;
• lokaal gevorderd of gemetastaseerd NSCLC mét PD-L1-expressie met een TPS ≥ 1% én waarbij ten minste één eerdere chemotherapie is toegepast bij volwassenen, als monotherapie. Indien daarnaast EGFR- of ALK-positieve tumormutaties aanwezig zijn, ook eerst de hiervoor goedgekeurde behandelingen uitvoeren alvorens een behandeling met pembrolizumab te beginnen;
• eerstelijnsbehandeling van gemetastaseerd NSCLC zonder EGFR- of ALK-positieve tumormutaties bij volwassenen, in combinatie met pemetrexed en platinabevattende chemotherapie;
• eerstelijnsbehandeling van gemetastaseerd NSCLC bij volwassenen, in combinatie met carboplatine én ofwel paclitaxel of 'nanoparticle albumin-bound' (nab)-paclitaxel, zie paclitaxel.

Oesofaguscarcinoom

• eerstelijnsbehandeling van lokaal gevorderd inoperabel of gemetastaseerd carcinoom van de slokdarm bij volwassenen bij wie de tumoren PD-L1-expressie vertonen met een CPS ≥10, in combinatie met platina- en fluoropyrimidinebevattende chemotherapie.

Triple-negatieve borstkanker (TNBC)

• lokaal gevorderd of vroegstadium TNBC met een grote kans op een recidief. In eerste instantie als neoadjuvante behandeling in combinatie met chemotherapie. Daarna voortgezet als monotherapie als adjuvante behandeling na een operatie.
• in combinatie met chemotherapie voor lokaal terugkerende inoperabele of gemetastaseerde TNBC, bij volwassenen bij wie de tumoren PD-L1-expressie vertonen met een CPS ≥ 10 en die niet eerder chemotherapie hebben gehad voor gemetastaseerde ziekte.

Urotheelcarcinoom

• eerstelijnsbehandeling van inoperabel of gemetastaseerd urotheelcelcarcinoom bij volwassenen, in combinatie met enfortumab vedotine.
• lokaal gevorderd of gemetastaseerd urotheelcarcinoom:
  • bij volwassenen die eerder platinumbevattende chemotherapie hebben ondergaan, als monotherapie óf
  • bij volwassenen die niet in aanmerking komen voor cisplatinebevattende chemotherapie én bij wie de tumoren een PD-L1-expressie vertonen met een 'combined positive score' (CPS) ≥ 10, als monotherapie.

Cervixcarcinoom

• lokaal gevorderd cervixcarcinoom in FIGO 2014-stadium III - IVA bij volwassenen die niet eerder een definitieve behandeling kregen, in combinatie met chemoradiotherapie (uitwendige bestralingstherapie gevolgd door brachytherapie), gevolgd door monotherapie met pembrolizumab.
• aanhoudend, terugkerend of gemetastaseerd cervixcarcinoom bij volwassenen bij wie de tumoren PD-L1-expressie vertonen met een CPS ≥ 1, in combinatie met chemotherapie met of zonder bevacizumab.

Adenocarcinoom in de maag of van de maag-slokdarm-overgang

• eerstelijnsbehandeling van lokaal gevorderd inoperabel of gemetastaseerd HER2-positief adenocarcinoom in de maag of van de maag-slokdarm-overgang met PD-L1-expressie met een CPS ≥ 1, bij volwassenen in combinatie met trastuzumab en fluoropyrimidine- en platinumbevattende chemotherapie.
• eerstelijnsbehandeling van lokaal gevorderd, inoperabel of gemetastaseerd HER-2-negatief adenocarcinoom in de maag of van de maag-slokdarm-overgang met PD-L1-expressie met een CPS ≥ 1, bij volwassenen in combinatie met fluoropyrimidine- en platinumbevattende chemotherapie,

Galblaas- en galwegcarcinoom

• eerstelijnsbehandeling van lokaal gevorderd, inoperabel of gemetastaseerd galblaas- en galwegcarcinoom bij volwassenen, in combinatie met gemcitabine en cisplatine.

Indicaties

• Mismatch-repair-deficiënt (dMMR)/microsatellietinstabiliteit-hoog (MSI-H), primair gevorderd of gerecidiveerd endometriumcarcinoom (EC), bij volwassenen die in aanmerking komen voor systemische behandeling. Geef in combinatie met carboplatine en paclitaxel.
• dMMR/MSI-H, gevorderd of gerecidiveerd EC, als monotherapie bij volwassenen met ziekteprogressie tijdens of na eerdere platinabevattende therapie.

Doseringen

Test, indien dit gespecificeerd is voor de indicatie, voorafgaand aan de behandeling op de aanwezigheid van PD-L1-tumorexpressie of MSI-H/dMMR-tumorstatus.

Test bij colorectaalcarcinoom voorafgaand aan de behandeling op MSI-H/dMMR-tumorstatus.

Het wordt aanbevolen de behandeling bij klinisch stabiele patiënten met initieel vermoeden voor ziekteprogressie voort te zetten tot ziekteprogressie is bevestigd. Atypische responsen (initiële voorbijgaande toename van de tumorgrootte of kleine nieuwe laesies binnen de eerste paar maanden, gevolgd door kleiner worden van de tumor) zijn waargenomen.

Ouderen: in het algemeen is geen dosisaanpassing nodig bij ouderen ≥ 65 jaar. Bij een aantal indicaties zijn de gegevens bij ouderen beperkt, zie rubriek Waarschuwingen en voorzorgen/onderzoeksgegevens.

Verminderde nierfunctie: bij lichte tot matige nierfunctiestoornis is geen dosisaanpassing nodig. Er zijn geen gegevens over het gebruik bij een ernstige nierfunctiestoornis (creatinine > 1,5× ULN).

Verminderde leverfunctie: bij een lichte leverfunctiestoornis is geen dosisaanpassing nodig. Er zijn geen gegevens over het gebruik bij een matige of ernstige leverfunctiestoornis (bilirubine > 1,5× ULN; ALAT, ASAT > 2,5× ULN bij afwezigheid van levermetastasen).

Ernstige bijwerkingen: zie voor richtlijnen voor onderbreking of staken van de behandeling bij (ernstige) bijwerkingen (pneumonitis, colitis, nefritis, endocrinopathieën, hepatitis, huidreacties, overige immuungemedieerde bijwerkingen, infusiegerelateerde bijwerkingen en stijging leverenzymwaarden) de officiële productinformatie CBG/EMA (rubrieken 4.2 en 4.4). Dosisverlaging van pembrolizumab wordt niet aanbevolen.

Toediening: het concentraat voor infusievloeistof volgens de richtlijnen van de fabrikant (officiële productinformatie CBG/EMA (rubriek 6.6)) vóór gebruik verdunnen tot een eindconcentratie 1–10 mg/ml. Toedienen als i.v.-infusie gedurende 30 minuten. Dien géén andere geneesmiddelen tegelijk toe via dezelfde infuuslijn. In combinatie met i.v. chemotherapie, pembrolizumab als eerste toedienen. In combinatie met enfortumab vedotine bij toediening op dezelfde dag, pembrolizumab als laatste geven.

Doseringen

Voorafgaand aan de behandeling de dMMR/MSI-H tumorstatus bevestigen op basis van een gevalideerde testmethode, zoals immunohistochemie, PCR of next-generation sequencing.

Verminderde nierfunctie: Bij een licht tot matig verminderde nierfunctie is een dosisaanpassing niet nodig. Er zijn weinig gegevens beschikbaar over een ernstig verminderde nierfunctie of eindstadium nierfalen met dialyse.

Verminderde leverfunctie: Bij een licht verminderde leverfunctie is een dosisaanpassing niet nodig. Er zijn beperkte gegevens beschikbaar over een matig verminderde leverfunctie en geen gegevens over een ernstig verminderde leverfunctie.

Ernstige bijwerkingen: een dosisverlaging wordt niet aanbevolen. Zie voor aanbevelingen en richtlijnen voor onderbreking of staken van de behandeling bij (ernstige) bijwerkingen (zoals colitis, hepatitis, diabetes mellitus type 1, hypofysitis, bijnierinsufficiëntie, hypothyroïdie, hyperthyroïdie, pneumonitis, nefritis, ernstige huidreacties, myocarditis, ernstige neurologische toxiciteit, andere immuungerelateerde bijwerkingen, infusiegerelateerde reacties) de officiële productinformatie CBG/EMA (rubriek 4.2, tabel 3), zie hiervoor de link onder 'Zie ook'.

Toediening

• Dien toe als i.v.-infusie via een infuuspomp gedurende 30 minuten.
• Niet als push- of bolusinjectie toedienen;
• De uiteindelijke concentratie van de verdunde oplossing moet tussen 2 mg/ml en 10 mg/ml liggen. Het totale volume van de oplossing voor infusie mag niet meer zijn dan 250 ml.
• Dien dostarlimab toe voorafgaand aan carboplatine en paclitaxel, op dezelfde dag.

Bijwerkingen

Monotherapie

Zeer vaak (> 10%): dyspneu, hoest. Verminderde eetlust, misselijkheid, braken, buikpijn diarree, obstipatie, buikpijn. Jeuk, huiduitslag (o.a. erythemateus, maculeus, papuleus, maculopapuleus, folliculair, vesiculeus). Artralgie, spierpijn. Vermoeidheid, asthenie, koorts, oedeem (perifeer, gegeneraliseerd gezichtsoedeem, lokaal oedeem), hoofdpijn. Hypothyroïdie. Anemie.

Vaak (1-10%): hypertensie, hartaritmieën (incl. atriumfibrilleren). Pneumonie, pneumonitis (vaker bij thoraxbestraling in de voorgeschiedenis). Infusiegerelateerde reactie (o.a. anafylactische of anafylactoïde reactie, cytokinevrijgavesyndroom, geneesmiddelovergevoeligheid). Ernstige huidreacties (o.a. erythema multiforme, exfoliatieve dermatitis, pemfigoïd), dermatitis (incl. acneïforme dermatitis), eczeem, vitiligo, droge huid, alopecia. Myopathie, polymyalgie rheumatica, rabdomyolyse, pijn in extremiteit, myositis, artritis. Droge mond, colitis. Droge ogen. Hepatitis. Duizeligheid, smaakstoornis, perifere neuropathie, lethargie. Slapeloosheid. Rillingen, griepachtige verschijnselen. Hyperthyroïdie, thyroïditis, myxoedeem. Trombocytopenie, lymfocytopenie, neutropenie. Hyponatriëmie, hypokaliëmie, hypo- en hypercalciëmie. Stijging ASAT, ALAT, alkalische fosfatase, bilirubine en creatinine in bloed.

Soms (0,1-1%): pericarditis, pericardeffusie. Epilepsie, myastheen syndroom. Uveïtis. Pneumonie. Pancreatitis, maag-darmstelsel-ulceratie. Auto-immuun nefritis, tubulo-interstitiële nefritis, (acuut) nierfalen, nefrotisch syndroom. Sarcoïdose. Tendosynovitis. Psoriasis, lichenoïde keratose, papels, haarkleurveranderingen. Hypofysitis (met hypopituïtarisme), bijnierschorsinsufficiëntie, thyroïditis. Diabetes mellitus type 1, ketoacidose. Stijging amylase. Leukopenie, immuuntrombocytopenie, eosinofilie.

Zelden (0,01-0,1%): vasculitis. Dunnedarmperforatie, pancreatische exocriene insufficiëntie, coeliakie. Myocarditis. Guillain-Barré-syndroom, (niet-infectieuze) meningitis, niet-infectieuze cystitis, encefalitis, myelitis, neuritis optica. Hypoparathyroïdie. Erythema nodosum, Stevens-Johnsonsyndroom, toxische epidermale necrolyse. Hemolytische anemie, zuivere rodebloedcel-aplasie, immuungemedieerde trombocytopenie (ITP), hemofagocytaire lymfohistiocytose. Syndroom van Vogt-Koyanagi-Harada, Syndroom van Sjögren. Scleroserende cholangitis.

Verder is gemeld: afstoting van transplantaat.

Combinatie met chemo(radio)therapie

Zeer vaak (> 10%): dyspneu, hoest. Verminderde eetlust, misselijkheid, braken, diarree, obstipatie, buikpijn. Hoofdpijn, perifere neuropathie. Slapeloosheid. Huiduitslag (o.a. erythemateus, maculeus, papuleus, maculopapuleus, folliculair, vesiculeus), jeuk, alopecia. Vermoeidheid, astenie, koorts, oedeem (perifeer, gegeneraliseerd gezichtsoedeem, lokaal oedeem). Myalgie, artralgie. Hyponatriëmie, hypokaliëmie. Anemie, neutropenie, trombocytopenie. Stijging ALAT, ASAT, creatinine in het bloed.

Vaak: (1-10%): pneumonie. Hypertensie, vasculitis, hartaritmieën (incl. atriumfibrilleren). Pneumonitis (vaker bij thoraxbestraling in de voorgeschiedenis). Infusiegerelateerde reactie (o.a. anafylactische of anafylactoïde reactie, cytokinevrijgavesyndroom, geneesmiddelovergevoeligheid). Myxoedeem. Lethargie, dysgeusie, duizeligheid. Droge ogen. Droge mond, microscopische- en enterocolitis. (Acuut) nierfalen, nefrotisch syndroom. Droge huid, ernstige huidreacties (o.a. erythema multiforme, exfoliatieve dermatitis, pemfigoïd), erytheem, (acneïforme) dermatitis, eczeem. Myopathie, polymyalgia rheumatica, rabdomyolyse, artritis, pijn in extremiteit, myositis. Hepatitis. Rillingen, griepachtige verschijnselen. Hypo- en hyperthyroïdie. Febriele neutropenie, lymfopenie, leukopenie. Hypocalciëmie, hyponatriëmie. Stijging alkalisch fosfatase, bilirubine in het bloed.

Soms (0,1-1%): pericardeffusie, pericarditis. Epilepsie, encefalitis. Hypofysitis (met hypopituïtarisme), bijnierschorsinsufficiëntie, hypofysitis, thyroïditis. Pancreatitis, ulceratie van het maag-darmstelsel. Psoriasis, vitiligo, papels. Uveïtis. Tendosynovitis. Auto-immuun nefritis, tubulo-interstitiële nefritis, niet-infectieuze cystitis. Diabetes mellitus type 1, ketoacidose. Verhoogd amylase in bloed. Eosinofilie, hemolytische anemie.

Zelden (0,01-0,1%): pericarditis. Haarkleurveranderingen, Stevens-Johnsonsyndroom, erythema nodosum, lichenoïde keratose, Syndroom van Sjögren. Guillain-Barré-syndroom, encefalitis. Dunnedarmperforatie, pancreatische exocriene insufficiëntie, coeliakie. Hypoparathyroïdie. Scleroserende cholangitis. Hemolytische anemie, immuuntrombocytopenie.

Combinatie met axitinib of lenvatinib

Zeer vaak (> 10%): hypertensie. Urineweginfectie. Dyspneu, hoest, dysfonie. Misselijkheid, braken, diarree, obstipatie, buikpijn, verminderde eetlust. Hand-voetsyndroom, jeuk, huiduitslag (o.a. erythemateus, maculeus, papuleus, maculopapuleus, folliculair, vesiculeus). Myalgie, artralgie, pijn in de extremiteit. Vermoeidheid, asthenie, hoofdpijn, dysgeusie, koorts. Smaakstoornis. Hyperthyroïdie, hypothyroïdie. Anemie Stijging waarden ASAT, ALAT, lipase en creatinine in het bloed.

Vaak (1-10%): hartaritmieën (incl. atriumfibrilleren). Infusiegerelateerde reactie (o.a. anafylactische of anafylactoïde reactie, cytokinevrijgavesyndroom, geneesmiddelovergevoeligheid). Pneumonie, pneumonitis (vaker bij thoraxbehandeling in de voorgeschiedenis). Colitis, gastritis, pancreatitis, droge mond. Hepatitis. Auto-immuun nefritis, tubulo-interstitiële nefritis, (acuut) nierfalen, nefrotisch syndroom. Ernstige huidreacties (o.a. erythema multiforme, exfoliatieve dermatitis, bulleuze dermatitis, huidnecrose), droge huid, alopecia. eczeem. Slapeloosheid. Duizeligheid, lethargie, perifere neuropathie. Slapeloosheid. Droge ogen. Myositis (bv. myopathie, polymyalgia rheumatica, rabdomyolyse), artritis, tendosynovitis. Rillingen, influenza-achtig beeld, oedeem (perifeer, gegeneraliseerd gezichtsoedeem, lokaal oedeem). Hypofysitis (met hypopituïtarisme), bijnierschorsinsufficiëntie, hyperthyroïdie, thyroïditis. Hypokaliëmie, hyponatriëmie, hypocalciëmie, hypercalciëmie. Neutropenie, lymfopenie, leukopenie, trombocytopenie. Stijging alkalische fosfatase, bilirubine en amylase in het bloed.

Soms (0,1-1%): myocarditis, pericardeffusie. Ulceratie van het maag-darmstelsel. Uveïtis. Myastheen syndroom, encefalitis. Lichenoïde keratose, eczeem, psoriasis, papels, vitiligo, haarkleurveranderingen. Diabetes mellitus type 1. Hypofysitis. Lymfopenie, eosinofilie. Syndroom van Sjögren.

Zelden (0,01-0,1%): Syndroom van Vogt-Koyanagi-Harada. Dunnedarmperforatie. Hypoparathyroïdie. Toxische epidermale necrolyse, Stevens-Johnsonsyndroom. Neuritis optica.

Verder is gemeld: pancreatische exocriene insufficiëntie, coeliakie.

• Informatie van Lareb over dit middel
• Meldformulier bijwerkingen

Bijwerkingen

Een aantal bijwerkingen bij dostarlimab hebben een immuungerelateerde achtergrond. Zie ook de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen.

Zeer vaak (> 10%): (hemolytische) anemie. Hypothyroïdie. Misselijkheid, braken, diarree. (Erythemateuze, (maculo)papuleuze, exfoliatieve) huiduitslag, jeuk, erythema multiforme, toxische huideruptie, geneesmiddeleneruptie, pemfigoïd. Gewrichtspijn. Koorts. Stijging transaminasen.

Vaak (1-10%): hyperthyroïdie, bijnierinsufficiëntie. Pneumonitis, interstitiële longziekte, immuungemedieerde longziekte. (Entero)colitis, (acute) pancreatitis, gastritis. Hepatitis, hepatische cytolyse. Koude rillingen. Infusiegerelateerde reactie.

Soms (0,1-1%): thyroïditis, (lymfocytaire) hypofysitis. Diabetes mellitus type 1, diabetische ketoacidose. Encefalitis, myasthenia gravis. Uveïtis, iridocyclitis. Oesofagitis. Immuungemedieerde artritis, polymyalgia rheumatica, immuungemedieerde myositis. Nefritis.

• Informatie van Lareb over dit middel
• Meldformulier bijwerkingen

Interacties

Systemische corticosteroïden of immunosuppressiva niet toedienen voorafgaand aan de behandeling vanwege een mogelijke interferentie met de werkzaamheid van pembrolizumab. Deze middelen kunnen wel toegepast worden ná het starten met pembrolizumab om immuungemedieerde bijwerkingen te behandelen.

Interacties

Er zijn van dit middel geen klinisch relevante interacties bekend.

Zwangerschap

Monoklonale antilichamen passeren geleidelijk in toenemende mate tijdens het 2^e en 3^e trimester de placenta.

Teratogenese: Zowel bij de mens als bij dieren geen onderzoeksgegevens. In zwangerschapsmodellen bij dieren is gebleken dat blokkade van PD-L1-signalering de immunotolerantie tegenover de foetus verstoort en leidt tot een stijging van verlies van foetussen. Toediening tijdens de zwangerschap zou daarom mogelijk kunnen leiden tot een toegenomen kans op abortus of doodgeboorte.

Advies: Alleen op strikte indicatie gebruiken.

Overig: Een vruchtbare vrouw dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen tijdens en gedurende ten minste 4 maanden na de behandeling.

Zwangerschap

Humaan IgG4 passeert de placenta.

Teratogenese: Bij de mens en dieren, onvoldoende gegevens.

Advies: Op strikte indicatie gebruiken.

Overige: Een vruchtbare vrouw dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende én tot ten minste 4 maanden na de therapie.

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Vanwege de molecuulgrootte wordt geen passieve overgang van pembrolizumab in de moedermelk verwacht. Het is onbekend of een actieve overgang plaatsvindt.

Advies: Het gebruik van dit geneesmiddel of het geven van borstvoeding ontraden.

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Onbekend. Humaan IgG wordt echter wel uitgescheiden in de moedermelk. Een nadelig effect op de zuigeling kan daarom niet worden uitgesloten.

Advies: Het gebruik van dit geneesmiddel óf het geven van borstvoeding ontraden gedurende én tot ten minste 4 maanden na de therapie.

Contra-indicaties

Er zijn van dit middel geen klinisch relevante contra-indicaties bekend.

Waarschuwingen en voorzorgen

Controleer op veranderingen in de schildklierfunctie aan het begin van de behandeling en daarna periodiek en op indicatie. Hypothyroïdie komt vaker voor bij patiënten met hoofd-halsplaveiselcelcarcinoom die eerder in dit gebied zijn bestraald.

Houd bij eerder behandeld urotheelcelcarcinoom (met platinumbevattende chemotherapie) rekening met een vertraagde werkzaamheid/effect van pembrolizumab bij patiënten met slechtere prognostische kenmerken en/of agressieve ziekte. In klinisch onderzoek werd een hoger aantal sterfgevallen binnen twee maanden waargenomen in vergelijking met chemotherapie. Risicofactoren zijn een snelle progressieve ziekte tijdens een eerdere platinumbevattende therapie en levermetastasen.

Controleer bij gevorderd niercelcarcinoom de leverenzymwaarden (ALAT, ASAT) aan het begin van de behandeling en daarna periodiek. Bij de combinatie met axitinib zijn vaker ALAT- en ASAT-stijgingen van graad 3 en 4 waargenomen. Zie voor het beleid voor onderbreking of staken van de behandeling bij stijging van leverenzymwaarden de officiële productinformatie CBG/EMA rubriek 4.2; zie daarvoor de link onder 'Zie ook'.

Controleer patiënten met cholangiocarcinoom, vooral degenen met een galwegstent, vóór aanvang en regelmatig daarna nauwlettend op de ontwikkeling van cholangitis.

Vanwege de mogelijke ontwikkeling van hepatitis controleren op veranderingen van de leverfunctie aan het begin van de behandeling, periodiek tijdens de behandeling, en indien geïndiceerd.

De meeste immuungemedieerde bijwerkingen zijn reversibel en meestal goed onder controle te krijgen door onderbreken van de behandeling, toediening van corticosteroïden en/of ondersteunende zorg. Ernstige gevallen met fatale afloop zijn echter gemeld. Immuungemedieerde bijwerkingen kunnen ook nog ná de behandeling met pembrolizumab ontstaan. Diverse immuungemedieerde bijwerkingen kunnen gelijktijdig vóórkomen. Controleer op tekenen van pneumonitis; bevestig dit met radiologische beeldvorming en sluit andere oorzaken uit. Controleer tevens op tekenen van colitis, nefritis, en immuungemedieerde endocrinopathie. Bij endocrinopathie (bv. bijnierinsufficiëntie (primair en secundair), diabetes mellitus type 1 (incl. diabetische ketoacidose), hypofysitis, hypo- en hyperthyroïdie) kan een langdurige hormoonsubstitutie noodzakelijk zijn. Hypothyroïdie wordt vaker gemeld bij patiënten met HNSCC die eerder zijn bestraald, controleer op veranderingen in schildklierfunctie. Controleer ook op andere mogelijk immuungemedieerde aandoeningen zoals artritis, myositis, hemolytische anemie, pancreatitis, ernstige huidreacties, myasthenie, Guillain-Barré-syndroom, uveïtis, sarcoïdose en encefalitis. In verband met de mogelijke ontwikkeling van immuungemedieerde hepatitis controleren op veranderingen van de leverfunctie aan het begin van de behandeling, periodiek tijdens de behandeling, en indien geïndiceerd.

Naast de ernstige huidreacties Stevens-Johnsonsyndroom en epidermale necrolyse zijn teven ernstige immuungemedieerde huidreacties gemeld. Controleer nauwgezet op eerste tekenen van het ontstaan van dergelijke ernstige huidreacties. Onderbreking van de behandeling of permanent staken kan nodig zijn. Wees voorzichtig bij een ernstige of levensbedreigende huidreactie bij eerdere behandeling met andere immunostimulerende middelen tegen kanker.

Transplantatie: gevallen van graft-versus-host-ziekte (GVHD) en hepatische veno-occlusieve ziekte (VOD) zijn waargenomen bij een allogene HSCT ná voorafgaande blootstelling aan pembrolizumab. Overweeg daarom zorgvuldig of een HSCT in dat geval nog is geïndiceerd. Dit gaat ook andersom op; bij een voorgeschiedenis van allogene HSCT is eveneens acute GVHD (waaronder met fatale afloop) gemeld ná een behandeling met pembrolizumab; overweeg daarom het voordeel van de behandeling met pembrolizumab af tegen het risico van GVHD. Verder is bij de behandeling met PD-1-remmers transplantaat-afstoting gemeld; ook bij deze patiënten het voordeel van de therapie afwegen tegen het risico van een eventuele orgaanafstoting.

Onderzoeksgegevens

Er zijn geen gegevens over het gebruik bij patiënten die:

• tevens een infectie hebben met HIV, HBV of HCV (behalve voor cholangiocarcinoom);
• andere actieve infecties hebben ten tijde van initiëring van de therapie;
• een klinisch significante nier- (creatinine > 1,5 × ULN ('upper limit of normal') of leverafwijking (bilirubine > 1,5 × ULN, ALAT, ASAT > 2,5 × ULN in afwezigheid van levermetastasen) hebben bij aanvang van de therapie;
• een ECOG PS ('Eastern Cooperative Oncology Group performance status score') ≥ 2 hebben (behalve voor urotheel- of niercelcarcinoom);
• actieve metastasen hebben in het centraal zenuwstelsel;
• een actieve systemische auto-immuunziekte hebben;
• eerder pneumonitis hebben doorgemaakt waarbij behandeling met systemische corticosteroïden nodig was;
• in het verleden een ernstige overgevoeligheidsreactie hebben gehad op een ander monoklonaal antilichaam.

Er zijn relatief weinig gegevens bij:

• oogmelanoom;
• bij patiënten met cHL die niet in aanmerking komen voor ASCT om andere reden dan gefaalde salvage-chemotherapie;
• bij een leeftijd ≥ 65 jaar met recidief of refractair klassiek Hodgkin-lymfoom;
• bij kinderen (< 18 j.), behalve bij kinderen met cHL en melanoom;
• bij een leeftijd ≥ 75 jaar:
  • als monotherapie bij geresecteerd stadium III-melanoom;
  • in combinatie met chemotherapie bij gemetastaseerd NSCLC en oesofaguscarcinoom;
  • in combinatie met axitinib bij gevorderd niercelcarcinoom;
  • als monotherapie of in combinatie met chemotherapie bij gemetastaseerd of inoperabel recidiverend HNSCC.

Waarschuwingen en voorzorgen

Immuungerelateerde bijwerkingen, mogelijk ernstig of fataal, kunnen optreden bij patiënten die behandeld worden met antilichamen die de programmed cell death protein-1/programmed death-ligand 1 (PD-1/PD-L1)-route blokkeren, waaronder dostarlimab. Hoewel immuungerelateerde bijwerkingen doorgaans optreden tijdens de behandeling met PD-1/PD-L1-blokkerende antilichamen, kunnen symptomen ook optreden na stopzetting van de behandeling. Immuungerelateerde bijwerkingen zijn mogelijk in alle organen of weefsels, en kunnen tegelijkertijd meer dan één lichaamssysteem aantasten. Vroege opsporing en behandeling van immuungerelateerde bijwerkingen is essentieel voor een veilig gebruik van PD-1/PD-L1-blokkerende antilichamen.

Geef uitleg over immuungerelateerde bijwerkingen en geef elke patiënt een patiëntenkaart met uitleg over wat te doen als deze bijwerkingen optreden. Controleer voorafgaand aan en periodiek tijdens de behandeling op symptomen, en beoordeel hematologische parameters en klinische chemie (zoals nier-, lever-, en schildklierfunctietesten). Consulteer bij het vermoeden van een immuungerelateerde bijwerking een gespecialiseerde arts. Op basis van de ernst van een immuungerelateerde bijwerking de behandeling onderbreken of definitief staken, en corticosteroïden of een andere passende therapie toedienen. Na verbetering tot graad ≤ 1 de behandeling met corticosteroïden langzaam afbouwen gedurende ten minste een maand. Overweeg het toevoegen van andere immunosuppressiva als geen verbetering optreedt. Hormoonsubstitutietherapie voor een endocrinopathie op indicatie starten. De behandeling definitief staken als immuungerelateerde bijwerkingen van graad 3 terugkeren of bij toxiciteit door immuungerelateerde bijwerkingen van graad 4, met uitzondering van endocrinopathieën die onder controle zijn met hormoonsubstitutie en tenzij anders aangegeven in rubriek Doseringen.

Controleer op de volgende immuungerelateerde bijwerkingen en pas de behandeling aan (zie rubriek Doseringen) bij het optreden hiervan:

• Symptomen van pneumonitis. Bevestig een vermoede pneumonitis met beeldvormend onderzoek en sluit andere oorzaken uit. Geef ook corticosteroïden.
• Symptomen van colitis. Geef ook diarreeremmers en corticosteroïden.
• Hepatitis middels leverfunctietesten (voorafgaand en periodiek). Geef ook corticosteroïden.
• Hypo- en hyperthyroïdie (incl. thyroïditis), middels schildklierfunctietesten (voorafgaand en periodiek).
• Symptomen van bijnierinsufficiëntie.
• Symptomen van andere endocrinopathieën, zoals hypofysitis, diabetes mellitus type 1 en diabetische ketoacidose.
• Nefritis middels nierfunctietesten (voorafgaand en periodiek). Geef ook corticosteroïden.
• Symptomen van ernstige huidreactie (zoals pemfigoïd). Wees voorzichtig bij een voorgeschiedenis van ernstige huidreacties bij een voorafgaande behandeling met andere immuunstimulerende oncolytica. De mediane tijd tot het eerste begin van een huidreactie was 57 dagen (spreiding: 2 tot 1485 dagen).
• Symptomen van artralgie. Bevestig een vermoede immuungerelateerde artralgie en sluit andere oorzaken uit. Geef ook corticosteroïden. De mediane tijd tot het eerste begin van artralgie was 94 dagen (spreiding: 1 tot 840 dagen).

Andere gemelde immuungerelateerde bijwerkingen zijn: myositis (gemeld in combinatie met chemotherapie), myocarditis (gemeld in combinatie met chemotherapie), encefalitis, hemolytische anemie, pancreatitis, iridocyclitis en uveïtis.

Transplantaten: Ontvangers van solide orgaantransplantaten kunnen een hoger risico op afstoting hebben. Bij patiënten die een allogene hematopoëtische-stamceltransplantatie (HSCT) hebben ondergaan vóór of ná de behandeling met dostarlimab kunnen fatale en ernstige complicaties optreden, zoals (hyper)acute en chronische graft-versus-host-ziekte, hepatische veno-occlusieve ziekte na 'reduced intensity conditioning' en febriel syndroom waarvoor steroïden nodig zijn (zonder een aantoonbare infectieuze oorzaak). Weeg de voordelen van de behandeling af tegen de risico's, controleer deze patiënten bij behandeling nauwgezet en grijp direct in.

Staak de behandeling definitief bij infusiegerelateerde reacties ≥ graad 3.

Uitgesloten van klinisch onderzoek zijn:

• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)-prestatiescore (PS) op baseline van ≥ 2
• CZS-metastasen die niet onder controle zijn;
• carcinomateuze meningitis;
• andere maligniteiten in de afgelopen 2 jaar;
• immunodeficiëntie of het krijgen van immunosuppressieve therapie binnen 7 dagen;
• actieve hiv-, hepatitis B- of -C-infectie;
• actieve auto-immuunziekte, waarvoor in de afgelopen 2 jaar systemische behandeling nodig was, met uitzondering van substitutietherapie;
• voorgeschiedenis van interstitiële longziekte;
• het krijgen van een levend vaccin binnen 14 dagen.

De veiligheid en werkzaamheid zijn niet vastgesteld voor kinderen < 18 jaar. Er zijn beperkte gegevens over het gebruik bij patiënten ≥ 75 jaar.

Overdosering

Neem voor informatie over een vergiftiging met pembrolizumab contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Overdosering

Neem voor een intoxicatie met dostarlimab contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Eigenschappen

Monoklonaal antilichaam. Pembrolizumab is een recombinant gehumaniseerd antilichaam (IgG4/κ-isotype met een stabiliserende sequentieverandering in het Fc-fragment), geproduceerd in ovariumcellen van de Chinese hamster. Bindt aan de 'programmed death-1' (PD-1)-receptor en blokkeert daarmee de interactie van PD-L1 en PD-L2 liganden aan deze receptor. Omdat de PD-1-receptor een negatieve regulator is van T-celactiviteit, versterkt pembrolizumab, door deze receptor te blokkeren, de T-celrespons, inclusief de antitumorrespons.

Kinetische gegevens

Eigenschappen

Humaan immunoglobuline G4 (IgG4) monoklonaal antilichaam, geproduceerd in ovariumcellen van de Chinese hamster met behulp van recombinant-DNA-techniek. Dostarlimab is een checkpointremmer, die zich bindt aan de 'programmed cell death protein'-1(PD-1)-receptor en daardoor de interactie verhindert tussen de PD-1-receptor en de liganden PD-L1 en PD-L2, die tot expressie kunnen komen in tumoren of andere cellen in de micro-omgeving van de tumor. Hechting van PD-1 aan deze liganden zorgt voor de remming van T-cel-proliferatie en secretie van cytokinen. Blokkering hiervan maakt T-celrespons mogelijk, waaronder anti-tumorrespons.

Kinetische gegevens

Groepsinformatie

pembrolizumab hoort bij de groep monoklonale antilichamen bij maligniteiten.

• amivantamab (L01FX18) Vergelijk
• atezolizumab (L01FF05) Vergelijk
• avelumab (L01FF04) Vergelijk
• bevacizumab (intraveneus) (L01FG01) Vergelijk
• blinatumomab (L01FX07) Vergelijk
• brentuximab vedotine (L01FX05) Vergelijk
• cemiplimab (L01FF06) Vergelijk
• cetuximab (L01FE01) Vergelijk
• daratumumab (L01FC01) Vergelijk
• dinutuximab bèta (L01FX06) Vergelijk
• dostarlimab (L01FF07) Vergelijk
• durvalumab (L01FF03) Vergelijk
• elotuzumab (L01FX08) Vergelijk
• enfortumab vedotine (L01FX13) Vergelijk
• gemtuzumab ozogamicine (L01FX02) Vergelijk
• inotuzumab ozogamicine (L01FB01) Vergelijk
• ipilimumab (L01FX04) Vergelijk
• isatuximab (L01FC02) Vergelijk
• mogamulizumab (L01FX09) Vergelijk
• nivolumab (L01FF01) Vergelijk
• obinutuzumab (L01FA03) Vergelijk
• panitumumab (L01FE02) Vergelijk
• pertuzumab (L01FD02) Vergelijk
• polatuzumab vedotine (L01FX14) Vergelijk
• ramucirumab (L01FG02) Vergelijk
• rituximab (L01FA01) Vergelijk
• sacituzumab govitecan (L01FX17) Vergelijk
• tafasitamab (L01FX12) Vergelijk
• talquetamab (L01FX29) Vergelijk
• teclistamab (L01FX24) Vergelijk
• trastuzumab (L01FD01) Vergelijk
• trastuzumab-deruxtecan (L01FD04) Vergelijk
• trastuzumab-emtansine (L01FD03) Vergelijk
• zolbetuximab (L01FX31) Vergelijk

Groepsinformatie

dostarlimab hoort bij de groep monoklonale antilichamen bij maligniteiten.

• amivantamab (L01FX18) Vergelijk
• atezolizumab (L01FF05) Vergelijk
• avelumab (L01FF04) Vergelijk
• bevacizumab (intraveneus) (L01FG01) Vergelijk
• blinatumomab (L01FX07) Vergelijk
• brentuximab vedotine (L01FX05) Vergelijk
• cemiplimab (L01FF06) Vergelijk
• cetuximab (L01FE01) Vergelijk
• daratumumab (L01FC01) Vergelijk
• dinutuximab bèta (L01FX06) Vergelijk
• durvalumab (L01FF03) Vergelijk
• elotuzumab (L01FX08) Vergelijk
• enfortumab vedotine (L01FX13) Vergelijk
• gemtuzumab ozogamicine (L01FX02) Vergelijk
• inotuzumab ozogamicine (L01FB01) Vergelijk
• ipilimumab (L01FX04) Vergelijk
• isatuximab (L01FC02) Vergelijk
• mogamulizumab (L01FX09) Vergelijk
• nivolumab (L01FF01) Vergelijk
• obinutuzumab (L01FA03) Vergelijk
• panitumumab (L01FE02) Vergelijk
• pembrolizumab (L01FF02) Vergelijk
• pertuzumab (L01FD02) Vergelijk
• polatuzumab vedotine (L01FX14) Vergelijk
• ramucirumab (L01FG02) Vergelijk
• rituximab (L01FA01) Vergelijk
• sacituzumab govitecan (L01FX17) Vergelijk
• tafasitamab (L01FX12) Vergelijk
• talquetamab (L01FX29) Vergelijk
• teclistamab (L01FX24) Vergelijk
• trastuzumab (L01FD01) Vergelijk
• trastuzumab-deruxtecan (L01FD04) Vergelijk
• trastuzumab-emtansine (L01FD03) Vergelijk
• zolbetuximab (L01FX31) Vergelijk

Kosten

Kosten

Zie ook

Geneesmiddelgroep

• monoklonale antilichamen bij maligniteiten

Externe links

• Officiële productinformatie CBG/EMA
• Geneesmiddelinformatie voor patiënten
• Kinderformularium (NKFK)

Zie ook

Geneesmiddelgroep

• monoklonale antilichamen bij maligniteiten

Externe links