Samenstelling

Samenstelling

Advies

Als acute aanvalsbehandeling bij een aanval/relaps van multiple sclerose kan een stootkuur met methylprednisolon worden overwogen.

(Peg)interferon β, glatirameer, ozanimod, ponesimod, teriflunomide en dimethylfumaraat (of diroximelfumaraat) zijn eerstelijns ziektemodificerende middelen (DMD’s, disease modifying drugs) voor de onderhoudsbehandeling van ambulante patiënten (EDSS 0–5) met ‘relapsing’ multiple sclerose (RMS). Ze verminderen de frequentie van de exacerbaties, nieuwe laesies gezien bij beeldvormend onderzoek en hebben mogelijk een gunstig effect op de ziekteprogressie. Over de effecten op de lange termijn is onvoldoende bekend.

Alemtuzumab, cladribine, fingolimod, natalizumab, ocrelizumab en ofatumumab zijn tweedelijns DMD’s bij relapsing multiple sclerose (RMS). Ze zijn over het algemeen werkzamer dan de eerstelijnsmiddelen. De toepassing is echter risicovoller.

• ZIN-rapport 2021 ponesimod Ponvory® bij volwassenen met recidiverende vormen van MS met actieve ziekte

Advies

Als acute aanvalsbehandeling bij een aanval/relaps van multiple sclerose kan een stootkuur met methylprednisolon worden overwogen.

(Peg)interferon β, glatirameer, ozanimod, ponesimod, teriflunomide en dimethylfumaraat (of diroximelfumaraat) zijn eerstelijns ziektemodificerende middelen (DMD’s, disease modifying drugs) voor de onderhoudsbehandeling van ambulante patiënten (EDSS 0–5) met ‘relapsing’ multiple sclerose (RMS). Ze verminderen de frequentie van de exacerbaties, nieuwe laesies gezien bij beeldvormend onderzoek en hebben mogelijk een gunstig effect op de ziekteprogressie. Over de effecten op de lange termijn is onvoldoende bekend.

Alemtuzumab, cladribine, fingolimod, natalizumab, ocrelizumab en ofatumumab zijn tweedelijns DMD’s bij relapsing multiple sclerose (RMS). Ze zijn over het algemeen werkzamer dan de eerstelijnsmiddelen. De toepassing is echter risicovoller.

Aan de vergoeding van fingolimod zijn voorwaarden verbonden, zie Regeling zorgverzekering, bijlage 2.

Indicaties

• 'Relapsing' vormen van multipele sclerose (RMS) met actieve ziekte bij volwassenen, gedefinieerd door exacerbaties (relapsen, schubs, opstoten) of kenmerken van ontstekingsactiviteit aangetoond door beeldvormende technieken.

Gerelateerde informatie

• multipele sclerose

Indicaties

Als monotherapie bij zeer actieve 'relapsing remitting' multipele sclerose (RRMS) bij volwassenen en kinderen van 10 jaar en ouder:

• bij een zeer actieve ziekte ondanks een volledige en geschikte behandeling met ten minste één ziektemodificerend middel of
• bij snel ontwikkelende ernstige RRMS (in 1 jaar minimaal twee invaliderende schubs èn – vergeleken met een eerdere hersen-MRI – toename met ten minste één door gadolinium aangekleurde laesie of een significante toename in T2-laesies).

Gerelateerde informatie

• multipele sclerose

Doseringen

Vóór begin van de behandeling: 1) maak een ECG ter controle op een vooraf bestaande geleidingsstoornis; 2) overweeg vaccinatie tegen VZV van VZV-antilichaamnegatieve patiënten (ten minste 1 maand vóór begin behandeling); 3) bepaal een compleet bloedbeeld, transaminase- en bilirubinewaarden (< 6 maanden oud) ; 4) beoordeel de macula middels een fundoscopie; 5) Houdt bij de eerste dosis rekening met faciliteiten voor eerste dosismonitoring. Zie voor toelichting de rubriek Waarschuwing en voorzorgen.

Houd bij overschakelen van een andere ziektemodificerende therapie naar ponesimod rekening met de halfwaardetijd en het werkingsmechanisme van het andere middel, om additieve immunosuppressieve effecten te voorkomen en het risico van ziektereactivering te minimaliseren.

Bij onderbreken van de behandeling (incl. de 14 daagse dosistitratie): Na missen van < 4 opeenvolgende doses: hervat de behandeling met de eerste gemiste dosis. Na missen van > 4 opeenvolgende doses: begin opnieuw met dag 1 van de startbehandeling incl. de bij behorende monitoring.

Bij een verminderde nierfunctie is aanpassing van de dosering niet nodig.

Bij een verminderde leverfunctie: is aanpassing van de dosering niet nodig bij een lichte leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 5–6); zie verder ook de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen. Bij een matige tot ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 7–15) is ponesimod gecontra-indiceerd.

Toediening: de tablet kan met of zonder voedsel worden ingenomen.

Doseringen

Bepaal vóór begin van de behandeling het complete bloedbeeld CBC), om te bevestigen dat de immuunsysteemeffecten van de eerdere therapie (cytopenie) zijn verdwenen. Zorg dat een MRI (< 3 maanden) vóór aanvang van de behandeling beschikbaar is, vaccineer VZV-antilichaamnegatieve patiënten tegen VZV, en overweeg vaccinatie tegen HPV; zie verder ook de rubriek Waarschuwing en voorzorgen.

Zorg voor eerstedosismonitoring: ECG-observatie en bloeddrukmeting vóór eerste inname en gedurende ten minste 6 uur erna met om het uur meting van hartslag en bloeddruk. Zie voor meer informatie over controle en maatregelen bij afwijkingen de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen.

Vóór aanvang van de behandeling zwangerschap uitsluiten.

Bij overschakelen van een andere ziektemodificerende therapie naar fingolimod rekening houden met de halfwaardetijd en het werkingsmechanisme van het andere middel bij de start met fingolimod, om additieve immunosuppressieve effecten te voorkomen en het risico van ziektereactivering te minimaliseren. Patiënten kunnen normaliter direct starten met fingolimod na staken van interferon β of glatirameer. Voor overschakelen van behandeling met teriflunomide, dimethylfumaraat of alemtuzumab zijn geen studies uitgevoerd. Voor dimethylfumaraat moet de 'wash out'-periode voldoende zijn om het bloedbeeld te laten herstellen vóór de start met fingolimod. Vanwege de lange halfwaardetijd van natalizumab duurt de eliminatie normaliter tot 2–3 maanden na staken van natalizumab. Teriflunomide wordt traag uit het plasma geëlimineerd: zonder versnelde eliminatieprocedure kan de klaring van teriflunomide enkele maanden tot 2 jaar duren. Vanwege de diepgaande en langdurige immunosuppressieve effecten van alemtuzumab, wordt starten met fingolimod na behandeling met alemtuzumab niet aanbevolen.

Eerstedosismonitoring (zie ook cardiale monitoring in rubriek Waarschuwingen en voorzorgen) is aanbevolen bij de eerste dosering, bij dosisverhoging bij kinderen en verder: nadat de behandeling onderbroken is gedurende ≥ 1 dag tijdens de eerste twee behandelweken; > 7 dagen tijdens week 3 en 4; > 2 weken na een maand van behandeling. Bij een onderbreking van kortere duur de behandeling voortzetten met de geplande dosering.

Toedieningsinformatie: de capsule heel doorslikken. De capsule kan met of zonder voedsel worden ingenomen.

Bijwerkingen

Zeer vaak (> 10%): nasofaryngitis, bovensteluchtweginfectie. ALAT verhoogd.

Vaak (1-10%): urineweginfectie, bronchitis, influenza, rinitis, (virale) luchtweginfectie, faryngitis, sinusitis, virale infectie, herpes zoster, laryngitis, pneumonie. Lymfopenie, verlaagd aantal lymfocyten. Depressie, langdurige slapeloosheid, angst, duizeligheid, hypo-esthesie, slaperigheid, migraine, insult. Macula-oedeem. Vertigo, hypertensie. Dyspneu, hoest, dyspepsie, rugpijn, artralgie, pijn in extremiteit, ligamentverstuiking, vermoeidheid, koorts, oedeem perifeer, borstongemak. Transaminasewaarden (ALAT, ASAT) verhoogd, hypercholesterolemie, cholesterol in bloed verhoogd leverenzymwaarden verhoogd, C-reactief proteïne verhoogd.

Soms (0,1-1%): bradycardie. Droge mond. Gewrichtszwelling. Hyperkaliëmie.

Bij langdurig gebruik met een S1P-receptormodulator: huidkanker, waaronder melanoom.

• Informatie van Lareb over dit middel
• Meldformulier bijwerkingen

Bijwerkingen

Zeer vaak (> 10%): griep, sinusitis, hoofdpijn, hoesten, diarree, rugpijn, stijging van leverenzymwaarden (ALT-concentratie, γGT-concentratie, aspartaattransaminase).

Vaak (1-10%): herpesvirusinfectie (sommige fatale gevallen), dyspneu, bronchitis, tinea-infectie. Basaalcelcarcinoom. lymfopenie, leukopenie. Depressie. Duizeligheid, migraine. Wazig zien. Bradycardie, atrioventriculaire blok, hypertensie. Eczeem, alopecia, pruritus. Myalgie, artralgie. Asthenie, verhoogde triglyceridenwaarden.

Soms (0,1-1%): pneumonie, maligne melanoom, trombocytopenie, depressieve stemming, convulsie, macula-oedeem, misselijkheid, verminderd aantal neutrofielen.

Zelden (0,01-0,1%): lymfoom (B- en T-cel), waarvan 1 fataal geval van EBV (Epstein-Barrvirus) positieve B-cellymfoom. Plaveiselcelcarcinoom. Posterieur reversibel encefalopathie syndroom (PRES). Binnen 24 uur na inname van de eerste dosis is asystolie en plotselinge dood gemeld.

Zeer zelden (< 0,01%): Kaposi-sarcoom, fataal hemofagocytair syndroom (HPS), T-golf inversie.

Bij hogere doses (1,25 of 5 mg) zijn gemeld: ischemische en hemorragische beroertes en atypische neurologische aandoeningen, zoals acute gedissemineerde encefalomyelitis (ADEM)-achtige verschijnselen.

Verder zijn gemeld: (Fatale) polymorfe ventriculaire aritmie (PVA). Cryptococcus-infecties (incl. Cryptococcus meningitis). Merkel-celcarcinoom. Virusinfecties als VZV, JCV (oorzaak van PML), HSV, HPV (incl. papilloma, dysplasie, wratten en gerelateerde kanker). Progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML), perifeer oedeem. Ernstige exacerbatie van MS na staken van de behandeling. Overgevoeligheidsreacties (incl. huiduitslag, urticaria en angio-oedeem bij start van de behandeling). Acuut leverfalen (waarbij transplantatie nodig was).

Bij kinderen: als bij volwassenen; meer neurologische en psychiatrische aandoeningen dan bij volwassenen. Vaak: convulsie; gemeld: depressie, angst, geïsoleerde milde bilirubineverhoging.

• Informatie van Lareb over dit middel
• Meldformulier bijwerkingen

Interacties

Wees voorzichtig bij gelijktijdig gebruik met immunosuppressieve, immunomodulerende en anti-neoplastische therapie en in de weken na toediening vanwege additieve immuuneffecten. Hou tot 1 week na de laatste dosis ponesimod rekening met een additief effect met immunosuppressiva.

Wees voorzichtig bij gelijktijdig gebruik met een β-blokker vanwege de kans op extra verlaging van de hartfrequentie en atrioventriculaire geleiding. Het kan nodig zijn de behandeling met een β-blokker te onderbreken als de hartfrequentie in rust 55 slagen/min of lager is bij starten met ponesimod. Gelijktijdig gebruik van andere antiaritmica is niet onderzocht.

Tijdens en tot 1 week na behandeling kan vaccinatie minder effectief zijn. Gebruik van een levend verzwakt vaccin tijdens en tot 1 week na behandeling vermijden vanwege kans op infecties; zie voor meer informatie over vaccinaties Waarschuwingen en voorzorgen.

Interacties

Niet gelijktijdig gebruiken met immunosuppressieve, immunomodulerende en anti-neoplastische therapie. Bij overzetten van langdurige immunosuppressieve therapie (natalizumab, teriflunomide of mitoxantron) is voorzichtigheid geboden. Na eerdere behandeling met alemtuzumab wordt starten met fingolimod niet aanbevolen.

Tijdens en tot 2 maanden na behandeling kan vaccinatie minder effectief zijn. Gebruik van een levend verzwakt vaccin vermijden vanwege risico van infecties; zie voor meer informatie over vaccinaties Waarschuwingen en voorzorgen.

Fingolimod niet starten bij gelijktijdig gebruik van β-blokkers en andere middelen die de hartfrequentie kunnen verlagen zoals calciumkanaalblokkers (ivabradine, verapamil of diltiazem), digoxine, cholinesteraseremmers of pilocarpine) vanwege het mogelijke additieve effect op de hartslag; gelijktijdig gebruik met klasse Ia (bv. kinidine, procaïnamide, disopyramide) of klasse III (bv. amiodaron, sotalol, ibutilide) anti-aritmica is gecontra-indiceerd. Als bij deze patiënten fingolimod wordt overwogen eerst een cardioloog consulteren voor overschakeling naar geneesmiddelen die de hartslag niet verlagen, of – als de hartslagverlagende medicatie niet kan worden gestopt – voor een geschikte monitoring bij start van de behandeling en gedurende ten minste de nacht.

Door remming van CYP4F2 kan ketoconazol de AUC van fingolimod(fosfaat) met een factor 1,7 verhogen. Voorzichtigheid is geboden bij middelen die CYP3A4 kunnen remmen (proteaseremmers, azool-antischimmelmiddelen (ketoconazol), sommige macroliden zoals claritromycine). Sterke CYP3A4 inductoren (carbamazepine, rifampicine, fenobarbital, fenytoïne, efavirenz en sint-janskruid) kunnen de AUC van fingolimod en zijn metaboliet met ca. 40% verminderen; daarom niet gelijktijdig gebruiken met sint-janskruid.

Zwangerschap

Teratogenese: Bij de mens, geen gegevens van ponesimod; van een andere S1P-receptormodulator is een verdubbeld risico op aangeboren afwijkingen gemeld. Bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken, inclusief foetale sterfte, misvormingen van skelet en organen (bloedvaten).

Farmacologisch effect: De S1P-receptor is betrokken bij vaatvorming tijdens de embryogenese.

Advies: Gebruik is gecontra-indiceerd tijdens de zwangerschap, en bij vrouwen die zwanger kunnen worden en geen effectieve anticonceptie gebruiken. Als de vrouw zwanger wordt tijdens gebruik, ponesimod staken, informatie geven over de schadelijke effecten voor de foetus en zorgen voor echografisch onderzoek.

Overig: Vóór aanvang van de behandeling zwangerschap uitsluiten. Een vrouw die zwanger kan worden dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende én tot ten minste 1 week na de therapie.

Zwangerschap

Teratogenese: Bij de mens, een vergroot (mogelijk verdubbeld) risico op aangeboren afwijkingen (congenitale hartaandoeningen, afwijkingen van de nieren, en van het skeletspierstelsel). Bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken, inclusief verlies van de foetus en orgaandefecten (met name persisterende truncus arteriosus en ventriculair septumdefect). De sfingosine 1-fosfaatreceptor is betrokken bij vaatvorming tijdens de embryogenese.

Advies: Gebruik is gecontra-indiceerd tijdens de zwangerschap en bij vruchtbare vrouwen die geen effectieve anticonceptie gebruiken. Als de vrouw zwanger wordt tijdens gebruik, fingolimod staken, de zwangerschap monitoren en voor echografieën zorgen. Vóór aanvang van de behandeling moet bij vrouwen die zwanger kunnen worden een negatief zwangerschapstestresultaat beschikbaar zijn. De patiënte voorlichten over het risico voor de foetus en de noodzaak van anticonceptie tijdens de behandeling en tot 2 maanden erna.

Overig: Als de vrouw zwanger wil worden de behandeling ten minste 2 maanden te voren staken.

• Informatie van Lareb over dit middel bij zwangerschap

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Ja, bij dieren.

Advies: Het gebruik van dit geneesmiddel of het geven van borstvoeding ontraden.

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Ja, bij dieren in concentraties die 2–3× hoger waren dan in het plasma van de moeder.

Advies: Het gebruik van dit geneesmiddel of het geven van borstvoeding ontraden.

• Informatie van Lareb over dit middel bij lactatie

Contra-indicaties

• immunodeficiëntie;
• deze hart-gerelateerde aandoeningen in de voorgaande 6 maanden: een myocardinfarct, instabiele angina pectoris, beroerte, voorbijgaande ischemische aanval (TIA), gedecompenseerd hartfalen (dat ziekenhuisopname vereiste), of New York Heart Association (NYHA)-klasse III/IV hartfalen;
• voorgeschiedenis zonder pacemaker van tweedegraads atrioventriculair (AV)-blok type Mobitz-II of derdegraads AV-blok of sicksinussyndroom;
• ernstige actieve infecties, actieve chronische infecties;
• actieve maligniteiten;
• matige of ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 7–15);
• gebruik bij vrouwen die zwanger kunnen worden en geen effectieve anticonceptie gebruiken.

Zie voor meer contra-indicaties de rubriek Zwangerschap.

Contra-indicaties

• bekend immunodeficiëntiesyndroom;
• toegenomen kans op opportunistische infecties, zoals bij immuungecompromitteerde patiënten (waaronder degenen die momenteel immunosuppressieve behandeling krijgen of degenen die immuungecompromitteerd zijn door eerdere behandelingen);
• ernstige actieve infecties, actieve chronische infecties (hepatitis, tuberculose);
• gebruik bij vruchtbare vrouwen die geen effectieve anticonceptie gebruiken; zie de rubriek Zwangerschap voor meer informatie;
• actieve maligne aandoeningen;
• ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 10–15);
• de volgende hart-gerelateerde aandoeningen:
  • myocardinfarct, instabiele angina pectoris, beroerte, voorbijgaande ischemische aanval (TIA), gedecompenseerd hartfalen (dat ziekenhuisopname vereist), of NYHA-klasse III/IV hartfalen in de voorgaande 6 maanden;
  • ernstige hartaritmieën die behandeling vereisen met klasse Ia of klasse III anti-aritmica; zie verder de rubriek Interacties;
  • tweedegraads type II (Mobitz) atrioventriculair (AV)-blok of derdegraads AV-blok, of sicksinussyndroom bij hen die geen pacemaker dragen;
  • een QT_c-interval-uitgangswaarde ≥500 ms.

Waarschuwingen en voorzorgen

Cardiovasculaire effecten:

Voer vóór het begin van de behandeling bij alle patiënten een ECG uit ter controle op een vooraf bestaande geleidingsstoornis. Zorg bij een vooraf bestaande hartaandoening voor eerste-dosis-monitoring.

Ponesimod geeft binnen 2-4 uur na start van de behandeling een afname van de hartslag die zich gewoonlijk binnen 4-5 uur weer herstelt; bouw daarom de dosis de eerste veertien dagen via titratie op. De daling is op dag 1 van het titratieschema gem. 6 slagen/min). Na dag 3 is geen klinisch relevante daling waargenomen.

Controles: eerste-dosis-monitoring: Controleer patiënten met de hartaandoeningen: sinusbradycardie (hartslag < 55 slagen/min), eerstegraads AV-blok, tweedegraads AV-blok type Mobitz-I, voorgeschiedenis van myocardinfarct, of hartfalen dat > 6 maanden voor het instellen van de behandeling is opgetreden en stabiel is. Controleer bij deze patiënten na de eerste dosis gedurende een periode van vier uur op klachten en verschijnselen van bradycardie, met elk uur meting van pols en bloeddruk. Herhaal de ECG meting na 4 uur. Ga door met de monitoring als na 4 uur de hartslag < 45 slagen/min is of er aanwijzingen zijn dat de maximale hartslagverlaging nog niet is bereikt, of als het ECG vier uur na toediening een nieuw tweedegraads of hoger AV-blok laat zien.

Start met een geschikte behandeling bij optreden van

• symptomatische bradycardie;
• bradyaritmie;
• geleidingsgerelateerde symptomen;
• een nieuw tweedegraads of hoger AV-blok, zichtbaar op het ecg 4 uur na toediening;
• een QT_c ≥ 500 ms.

Begin continue ECGmonitoring en zet deze voort totdat de klachten/bevindingen zijn verdwenen. Als een medische behandeling nodig is, vervolg de monitoring dan gedurende de nacht en hervat de controleperiode van 4 uur na de tweede dosis.

Overleg met cardioloog: Vraag vóór het begin van de behandeling in de volgende situaties eerst advies van een cardioloog (voor de meest geschikte controlestrategie): bij een voorgeschiedenis van symptomatische bradycardie, terugkerende syncope, of bij significante QT-verlenging (> 500 ms), gebruik van QT-verlengende geneesmiddelen die in verband zijn gebracht met 'torsade de pointes'; bij patiënten die langer dan 6 maanden geleden vóór het instellen van de behandeling een ischemische hartziekte, gedecompenseerd hartfalen, hartstilstand, beroerte, TIA hebben doorgemaakt en hypertensie die niet onder controle is; een voorgeschiedenis (met pacemaker) van tweedegraads atrioventriculair (AV)-blok type Mobitz-II of derdegraads AV-blok of sicksinussyndroom of bij gebruik van antiaritmica klasse Ia (zoals kinidine en disopyramide) en III (amiodaron, sotalol) bij patiënten met aritmieën. Bij gebruik van andere geneesmiddelen die bradycardie kunnen geven (bv. β-blokkers of calciumantagonisten, digoxine) kan het nodig zijn om over te stappen op alternatieve geneesmiddelen die de hartfrequentie niet verlagen.

Infecties:

Vanwege het immunosuppressieve effect is er bij behandeling meer kans op infecties. Voorafgaand aan de behandeling moet een recent (van de laatste 6 maanden of na stopzetten van een eerdere behandeling) compleet bloedbeeld (CBC) beschikbaar zijn. Bepaal tijdens de behandeling periodiek het CBC. Bij een absoluut lymfocytenaantal < 0,2 × 109/l de behandeling onderbreken totdat herstel (> 0,8 × 10⁹/l) is opgetreden.

Bij een actieve infectie de behandeling uitstellen. Tot 1-2 weken na staken van de behandeling is controle op infecties nodig. Patiënten dienen symptomen van infectie gelijk aan de arts te melden. Overweeg bij optreden van een ernstige infectie onderbreking van de behandeling. Bij symptomen van een cryptokokkeninfectie de behandeling onderbreken totdat de cryptokokkeninfectie is uitgesloten.

Progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML) of PML-IRIS (immuunreconstitutie-ontstekingssyndroom) is gemeld na behandeling met andere MS-therapieën (incl. een sfingosine-1-fosfaat (S1P)-receptormodulator). De symptomen van PML lijken op die van multiple sclerose (o.a. progressieve zwakte aan 1 kant van het lichaam, veranderingen in zicht en/of denken, soms karakterveranderingen). Bij vermoeden van PML een MRI-scan van de hersenen laten maken en de behandeling onderbreken totdat PML is uitgesloten. Na stoppen met een S1P-receptormodulator vanwege PML is monitoren op PML-IRIS nodig, omdat (in het algemeen binnen 4 maanden na stoppen) IRIS is gemeld. IRIS is een (snelle) klinische achteruitgang in de toestand van de patiënt met mogelijk ernstige neurologische complicaties of overlijden; vaak zijn er bij IRIS karakteristieke veranderingen in MRI-beelden waarneembaar.

Vaccinaties kunnen tijdens behandeling minder effectief zijn. Test patiënten zonder bevestigde voorgeschiedenis van waterpokken of zonder gedocumenteerde vaccinatie tegen het varicella-zostervirus (VZV) vóór de start van een behandeling op VZV-antilichamen. Vaccineer antilichaamnegatieve patiënten vóór aanvang van de behandeling tegen VZV, en stel vervolgens de start van de behandeling met 1 maand uit voor een volledig effect van de vaccinatie. Vermijd gelijktijdige behandeling van levend verzwakte virusvaccins; indien vaccinatie met een levend verzwakt virus nodig is, de behandeling met ponesimod 1 week vóór tot 4 weken na de geplande vaccinatie onderbreken.

Overige waarschuwingen:

Het immunosuppressieve effect kan het risico op maligniteit, waaronder huidtumoren verhogen. Huidkanker waaronder melanoom is gemeld tijdens behandeling met S1P-receptormodulatoren. Patiënten dienen zich tijdens behandeling te beschermen tegen zonlicht en mogen geen fototherapie met UV-B straling of PUVA krijgen.

Bij vermoeden van Posterieur reversibel encefalopathie-syndroom (PRES) (met symptomen als plotselinge ernstige hoofdpijn, verwardheid, insulten en verminderd gezichtsvermogen) de behandeling stopzetten.

Laat bij alle patiënten, vanwege de kans op macula-oedeem, vóór de start van de behandeling en vervolgens bij optreden van visusstoornissen tijdens de behandeling een fundoscopie uitvoeren. Bij optreden van macula-oedeem de behandeling staken; na herstel de behandeling eventueel hervatten afhankelijk van de afweging van voordelen en risico.

Wees voorzichtig bij ernstige respiratoire aandoeningen, longfibrose en COPD; met ponesimod is dosisafhankelijke verlaging van het FEV₁ vooral in de eerste maand van de behandeling waargenomen.

Wees voorzichtig bij een voorgeschiedenis van een significante leverfunctiestoornis. Voorafgaand aan de behandeling moeten recente (van de laatste zes maanden) transaminase- en bilirubinewaarden beschikbaar zijn. Als klinische symptomen optreden (onverklaarbare misselijkheid, braken, buikpijn, vermoeidheid, anorexie of geelzucht en/of donkere urine) de leverenzymwaarden controleren. Bij een significante leverbeschadiging (bv. ALAT > 3× ULN en totaalbilirubine waarde > 2× ULN) de behandeling staken.

Wees voorzichtig bij staken van de behandeling. Bij sommige patiënten zijn na staken van een S1P-receptormodulator ernstige exacerbaties van MS gemeld, waaronder rebound van de ziekte. Controleer daarom na staken van ponesimod op relevante klachten en symptomen van een mogelijk ernstige exacerbatie of terugkeer van ziekteactiviteit en stel indien nodig een geschikte behandeling in.

Vrouwen die zwanger kunnen worden: Zie de rubriek Zwangerschap.

Onderzoeksgegevens: Wees voorzichtig bij patiënten van 65 jaar en ouder vanwege een verhoogd risico op bijwerkingen; er zijn relatief weinig gegevens. De veiligheid en werkzaamheid zijn nog niet vastgesteld bij kinderen < 18 jaar; er zijn geen gegevens.

Waarschuwingen en voorzorgen

Vóór de start van de behandeling moet een MRI-scan (< 3 maanden) beschikbaar zijn als referentie.

Cardiale monitoring: eerstedosismonitoring: vanwege ernstige cardiale problemen (o.a. plotseling overlijden) in het begin van de behandeling is vóór eerste inname en gedurende een periode van minimaal 6 uur erna ECG-observatie en bloeddrukmeting aangewezen met om het uur meting van hartslag en bloeddruk. Als de hartslag na 6 uur het laagste is sinds de eerste dosis is toegediend (wat er op wijst dat het max. effect op het hart mogelijk nog niet is bereikt), de monitoring verlengen met ten minste 2 uur en tot de hartslag weer toeneemt. Tijdens behandeling blijft regelmatige controle van de bloeddruk aangewezen. Als bradyaritmie-gerelateerde symptomen zich ontwikkelen passende behandeling beginnen en de monitoring verlengen totdat de symptomen zijn verdwenen; als farmacologische interventie nodig was tijdens eerstedosismonitoring de patiënt tijdens de nacht monitoren in een ziekenhuis en na de 2^e dosis de eerstedosismonitoring herhalen. Als bovendien de hartslag na 6 uur < 45 slagen/min is bij volwassenen, of < 55 slagen/min bij kinderen van ≥ 12 j., of < 60 slagen/min bij kinderen van 10–12 jaar, of als het ECG een nieuw geval van tweedegraads of hoger AV-blok laat zien of een QT_c-interval ≥ 500 ms, is ook verlengde monitoring aangewezen (ten minste gedurende de nacht) tot de bevindingen zijn verdwenen. De eerstedosismonitoring dient bij dosisverhoging bij kinderen te worden herhaald, en ook na een tijdelijke onderbreking van de behandeling afhankelijk van de duur van de onderbreking en de duur van het gebruik voor de onderbreking; zie onder Dosering.

In geval van T-golf inversie, myocardischemie uitsluiten; bij vermoeden van myocardischemie een cardioloog raadplegen. Vanwege de kans op ernstige ritmestoornissen fingolimod niet gebruiken bij sinoatriaal blok, een voorgeschiedenis van symptomatische bradycardie of terugkerende syncope of hartstilstand, ongecontroleerde hypertensie, ernstige slaapapneu, een significante QT-verlenging (QT_c > 470 ms (volwassen vrouwen), QT_c > 460 ms (meisjes), of QT_c > 450 ms (mannen en jongens)). Als bij deze patiënten fingolimod wordt overwogen eerst een cardioloog consulteren voor een geschikte monitoring bij start van de behandeling en gedurende ten minste de nacht. Vanwege mogelijke verlenging van het QT_c-interval toediening vermijden bij patiënten met relevante risicofactoren, bijvoorbeeld hypokaliëmie, aangeboren QT-verlenging.

Vanwege het immunosuppressieve effect is er bij behandeling meer kans op infecties, lymfomen en huidtumoren.

Vooraf aan de behandeling moet een recent (van de laatste 6 maanden) compleet bloedbeeld (CBC) beschikbaar zijn. Tijdens de behandeling periodiek het CBC bepalen, op maand 3 en minstens jaarlijks daarna en ook bij verschijnselen van infectie. Bij een absoluut lymfocytenaantal < 0,2 × 10⁹/l de behandeling onderbreken totdat herstel is opgetreden. Voor de status van de lymfocyten-subsets is bepaling van de perifere bloedlymfocyten niet geschikt omdat door herdistributie in secundaire lymfoïde organen het aantal bloedlymfocyten is afgenomen.

Infecties: behandeling uitstellen bij matig-ernstige infectie. Patiënten zonder bevestigde voorgeschiedenis van waterpokken of zonder gedocumenteerde vaccinatie tegen het varicella-zostervirus (VZV) vóór de start van een behandeling testen op VZV-antilichamen. Antilichaamnegatieve patiënten vóór aanvang van de behandeling vaccineren tegen VZV, en vervolgens de start van de behandeling met 1 maand uitstellen voor een volledig effect van de vaccinatie. Overweeg ook vaccinatie tegen HPV vóór de start van de behandeling; tijdens behandeling is HPV-infectie gemeld; controle op kanker, incl. Pap-test wordt aanbevolen. Instrueer patiënten om symptomen van infectie tot 2 maanden na het staken van de behandeling te melden aan hun arts, omdat eliminatie na staken van fingolimod tot 2 maanden kan duren. Overweeg bij optreden van een ernstige infectie de behandeling te onderbreken en door te verwijzen naar een arts met ervaring in behandeling van infecties. Ernstige, soms fatale encefalitis, meningitis of meningo-encefalitis door herpessimplex- en varicellazostervirus zijn gemeld; als deze infecties optreden de behandeling stoppen. Cryptococcus-meningitis, soms fataal, is gemeld na ongeveer 2–3 jaar behandeling; een exact verband met de behandelduur is echter niet bekend. Stel bij symptomen van Cryptococcus-meningitis (hoofdpijn met mentale veranderingen zoals verwarring, hallucinaties en/of persoonlijkheidsveranderingen) direct diagnostisch onderzoek in. Als Cryptococcus-meningitis wordt vastgesteld, de behandeling staken.

Wees alert op symptomen van progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML); dit is niet altijd gemakkelijk, omdat de symptomen lijken op die van multipele sclerose (onbeholpenheid, progressieve zwakte, veranderingen in zicht en/of spraak, soms karakterveranderingen). PML is voorgekomen na ongeveer 2–3 jaar behandeling met fingolimod zonder voorgaande blootstelling aan natalizumab. De kans op PML neemt toe met de cumulatieve blootstelling in de tijd; een exact verband met de behandelduur is echter niet bekend. Daarnaast is PML voorgekomen bij patiënten die eerder behandeld werden met natalizumab, PML kan alleen voorkomen bij een JVC-infectie; een negatief JVC-antilichaamonderzoek sluit echter de mogelijkheid van een latere JCV-infectie niet uit. Let bij routine MRI's op PML-suggestieve laesies. Bij vermoeden van PML een MRI-scan van de hersenen laten maken en de behandeling onderbreken totdat PML is uitgesloten.

Bij vermoeden van posterieur reversibel encefalopathie-syndroom (PRES) de behandeling staken; de klachten (ernstige hoofdpijn, misselijkheid, braken visuele stoornissen en toevallen) zijn gewoonlijk reversibel maar kunnen zich ontwikkelen tot ischemische beroerte of hersenbloeding.

Huidtumoren: vóór de start van en tijdens de behandeling om de 6–12 maanden een medische beoordeling van de huid uitvoeren in verband met de kans op basaalcelcarcinoom en andere huidtumoren als maligne melanoom, plaveiselcelcarcinoom, Kaposi-sarcoom, en Merkel-celcarcinoom. Bij ontdekking van verdachte laesies de patiënt doorverwijzen naar een dermatoloog. Tijdens behandeling dienen patiënten zich verder te beschermen tegen zonlicht en mogen ze geen fototherapie met UV-B straling of PUVA krijgen.

Bij vermoeden van een lymfoom, de behandeling stoppen. De gemelde lymfomen zijn heterogeen (vnl. non-Hodgkinlymfoom, incl B- en T-cel-lymfomen; 1 fataal geval van EBV-positief B-cellymfoom)

Vanwege de kans op macula-oedeem is 3–4 maanden na de start van de behandeling en bij optreden van visusstoornissen een oogheelkundig onderzoek (onderzoek van de oogfundus, inclusief macula) aangewezen. Bij patiënten met diabetes mellitus of met een voorgeschiedenis van uveïtis is er meer kans op macula-oedeem, en wordt oogheelkundig onderzoek vóór aanvang van de behandeling en daarna regelmatig tijdens de behandeling aanbevolen. Bij optreden van macula-oedeem de behandeling (tijdelijk) staken.

Leverschade, incl acuut leverfalen is gemeld 10 dagen na de eerste dosis en na langdurig gebruik. Wees voorzichtig bij lichte tot matige leverfunctiestoornis. Stel bij patiënten met actieve virale hepatitis de start van de behandeling uit totdat deze infectie is verdwenen. Vooraf aan de behandeling moeten recente (van de laatste 6 maanden) transaminase- en bilirubinewaarden beschikbaar zijn. Tijdens behandeling -in afwezigheid van klinische symptomen- levertransaminasen controleren in maand 1, 3, 6, 9 en 12 en daarna periodiek tot 2 maanden na stoppen van de behandeling. Indien de concentraties van de levertransaminasen groter zijn dan 3× maar kleiner dan 5× ULN (upper limit of normal) zonder verhoging van serumbilirubine, moet vaker worden gecontroleerd, inclusief serum bilirubine en alkalische fosfatase (AF) meting. Bij levertransaminasen groter dan 3× ULN en tegelijkertijd een verhoging van serumbilirubine of bij levertransaminasewaarden groter dan 5× ULN, de behandeling stopzetten of onderbreken totdat de levertransaminasewaarden zijn genormaliseerd. Bij optreden van symptomen die duiden op een gestoorde leverfunctie (onverklaarbare misselijkheid, braken, buikpijn, vermoeidheid, anorexie of geelzucht en/of donkere urine), de leverenzymwaarden en bilirubine controleren en bij bevestiging van aanzienlijke leverbeschadiging (bv. levertransaminasewaarden groter dan 5× ULN en/of serumbilirubineverhogingen) de behandeling staken.

Wees voorzichtig bij ernstige respiratoire aandoeningen, pulmonale fibrose en COPD.

Bij kinderen: voltooi eerst de vaccinaties volgens de huidige vaccinatierichtlijnen vóór de start van de behandeling. Wees voorzichtig bij kinderen met convulsies, angst en depressie en bij kinderen van 10–12 jaar < 40 kg of in Tanner-stadium < 2.

Rebound: Wees voorzichtig bij staken van de behandeling. Bij sommige patiënten zijn na staken ernstige exacerbaties van MS opgetreden; in de meeste gevallen binnen 12 weken na staken, maar er zijn ook meldingen tot na 24 weken. .

Na staken van de behandeling blijft fingolimod nog ongeveer 6 weken in het bloed. Het lymfocytenaantal keert bij de meeste patiënten geleidelijk terug naar het normale bereik binnen 1–2 maanden na het staken van de behandeling; wees gedurende deze periode waakzaam op infecties. Bij sommige patiënten kan het volledig herstel van het lymfocytenaantal veel langer duren. Wees daarom voorzichtig met het gebruik van immunosuppressiva binnen korte tijd na het staken met fingolimod; zie verder de rubriek interacties. Controleer na staken op relevante klachten en symptomen van rebound.

Vruchtbare vrouwen: zie ook de rubriek Zwangerschap

Tumefactieve lesies: voer bij ernstige exacerbaties een MRI-scan uit om tumefactieve laesies uit te sluiten.

Onderzoeksgegevens: wees voorzichtig bij patiënten van 65 jaar en ouder vanwege onvoldoende gegevens over de veiligheid en werkzaamheid. De veiligheid en werkzaamheid zijn nog niet vastgesteld bij kinderen < 10 jaar; bij kinderen van 10–12 jaar zijn er relatief weinig gegevens. Er zijn geen gegevens over het gebruik bij patiënten met nierfunctiestoornis of met diabetes mellitus. Bij kinderen ontbreken gegevens over langetermijnveiligheid.

Overdosering

Neem voor informatie over een vergiftiging met ponesimod contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Overdosering

Men kan fingolimod niet door dialyse of plasmaferese uit het lichaam verwijderen.

Neem voor informatie over een vergiftiging met fingolimod contact op met het Nationaal vergiftigingen Informatie Centrum.

Eigenschappen

Immunosuppressivum, sfingosine-1-fosfaat (S1P)-receptormodulator. Ponesimod bindt selectief aan één van de vijf G-eiwitgekoppelde receptoren (GPCR’s) van S1P, namelijk S1P1. Als een functionele antagonist op de S1P1-receptoren op lymfocyten, zorgt het ervoor dat lymfocyten niet meer uit de lymfeknopen kunnen treden. Ponesimod zorgt voor een dosisafhankelijke afname van het aantal perifere lymfocyten tot 30-40% van de uitgangswaarden. Het precieze werkingsmechanisme is onbekend, maar kan te maken hebben met een verminderde migratie van lymfocyten naar het centraal zenuwstelsel. Na stoppen met de behandeling keert het aantal lymfocyten bij > 90 % binnen 1 week terug naar het normale bereik.

Kinetische gegevens

Eigenschappen

Immunosuppressivum, sfingosine 1-fosfaatreceptor modulator. De actieve metaboliet fingolimodfosfaat bindt zich aan de sfingosine 1-fosfaat (S1P)-receptor type 1, aanwezig op de lymfocyten, en passeert gemakkelijk de bloed-hersenbarrière om zich daar te binden aan de S1P-receptor-1 op de zenuwcellen in het centraal zenuwstelsel. Door zich als functionele antagonist van de S1P-receptor-1 op de lymfocyten te gedragen, zorgt fingolimodfosfaat ervoor dat lymfocyten niet meer weg kunnen komen uit de lymfeknopen, wat een herverdeling van lymfocyten veroorzaakt in plaats van een vermindering. Deze herverdeling vermindert de infiltratie van pathogene lymfocyten in het centrale zenuwstelsel, waar zij betrokken zouden zijn bij ontsteking en beschadiging van zenuwweefsel.

Binnen 4-6 uur na de eerste dosis neemt het aantal lymfocyten af tot ca. 75% van de uitgangswaarde in perifeer bloed. Na dagelijkse toediening gedurende 2 weken daalt het verder tot een minimum van ca. 30% van de uitgangswaarde.

Kinetische gegevens

Groepsinformatie

ponesimod hoort bij de groep MS-middelen.

• alemtuzumab (L04AG06) Vergelijk
• cladribine (bij multiple sclerose) (L04AA40) Vergelijk
• fingolimod (L04AE01) Vergelijk
• glatirameer (L03AX13) Vergelijk
• interferon bèta-1a (L03AB07) Vergelijk
• interferon bèta-1b (L03AB08) Vergelijk
• natalizumab (L04AG03) Vergelijk
• ocrelizumab (L04AG08) Vergelijk
• ofatumumab (L04AG12) Vergelijk
• ozanimod (L04AE02) Vergelijk
• peginterferon bèta-1a (L03AB13) Vergelijk
• siponimod (L04AE03) Vergelijk
• teriflunomide (L04AK02) Vergelijk
• ublituximab (L04AG14) Vergelijk

Groepsinformatie

fingolimod hoort bij de groep MS-middelen.

• alemtuzumab (L04AG06) Vergelijk
• cladribine (bij multiple sclerose) (L04AA40) Vergelijk
• glatirameer (L03AX13) Vergelijk
• interferon bèta-1a (L03AB07) Vergelijk
• interferon bèta-1b (L03AB08) Vergelijk
• natalizumab (L04AG03) Vergelijk
• ocrelizumab (L04AG08) Vergelijk
• ofatumumab (L04AG12) Vergelijk
• ozanimod (L04AE02) Vergelijk
• peginterferon bèta-1a (L03AB13) Vergelijk
• ponesimod (L04AE04) Vergelijk
• siponimod (L04AE03) Vergelijk
• teriflunomide (L04AK02) Vergelijk
• ublituximab (L04AG14) Vergelijk

Kosten

Kosten

Zie ook

Geneesmiddelgroep

• MS-middelen

Indicaties

• multipele sclerose

Externe links

• GIPdatabank
• Geneesmiddelinformatie voor patiënten

Zie ook

Geneesmiddelgroep

• MS-middelen

Indicaties

• multipele sclerose

Externe links

• GIPdatabank
• Geneesmiddelinformatie voor patiënten
• Kinderformularium (NKFK)