simvastatine

Samenstelling

Advies

Bij hypercholesterolemie is een statine de eerste keus ter verlaging van het LDL-cholesterol; atorvastatine, rosuvastatine of simvastatine heeft de voorkeur. Intensiveer de lipidenverlagende therapie wanneer de streefwaarde niet bereikt wordt door het ophogen van de dosis als de maximumdosering nog niet bereikt is of door te switchen naar een potentere statine. Bij onvoldoende effect van een statine in de maximale (te verdragen) dosering kan bij een patiënt ≤ 70 jaar of bij niet-kwetsbare ouderen met hart- en vaatziekten (HVZ), ezetimib worden toegevoegd.

Let op: de ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes (2023) worden verwerkt nadat de NVvC hun aanbevelingen voor de Nederlandse situatie hebben uitgebracht.

Geef bij vermoeden van een acuut coronair syndroom (ACS), als pijnbestrijding in de acute fase, nitroglycerine oromucosaal of isosorbidedinitraat sublinguaal. Geef bij een contra-indicatie of aanhoudende matige tot ernstige pijn morfine i.v. of fentanyl i.v. of intranasaal. Start bij STEMI zo snel mogelijk dubbele trombocytenaggregatieremming (DAPT), bij voorkeur binnen 24 uur na het ontstaan van klachten. Een STEMI wordt verder behandeld met reperfusie door percutane coronaire interventie (PCI). Geef peri-procedureel een parenteraal anticoagulans. Bij een NSTEMI (incl. IAP) wordt eerst aanvullend onderzoek en een risicoanalyse verricht. DAPT kan direct na het stellen van de diagnose worden gestart. Bij mogelijkheid tot een coronairangiogram binnen 24 uur kan ook worden volstaan met enkelvoudige trombocytenaggregatieremming.

Na behandeling van een ACS volgt secundaire preventie van een recidief middels niet-medicamenteuze en medicamenteuze behandeling. De patiënt krijgt levenslang acetylsalicylzuur in combinatie met een P2Y12-remmer gedurende in principe 12 maanden. Verder bestaat de behandeling in het algemeen uit een cholesterolverlager, een lipofiele selectieve β-blokker en een ACE-remmer.

Indicaties

Behandeling van

• Primaire hypercholesterolemie;
• Homozygote familiaire hypercholesterolemie;
• Gemengde dyslipidemie, indien dieet en andere maatregelen alléén niet voldoende zijn.

Preventie bij

• Atherosclerotisch cardiovasculair lijden;
• Diabetes mellitus, met een normaal of een verhoogd cholesterolgehalte, als aanvulling op andere maatregelen.

Gerelateerde informatie

• Lange termijn, secundaire preventie na een ACS
• hypercholesterolemie (niet-familiair)

Doseringen

De maximale dosis van 80 mg wordt alleen aanbevolen bij ernstige hypercholesterolemie en een hoog risico op cardiovasculaire complicaties, wanneer lagere doses onvoldoende effect hebben en de voordelen opwegen tegen de potentiële risico's.

Verminderde nierfunctie: bij licht tot matig verminderde nierfunctie (creatinineklaring ≥ 30 ml/min) is geen dosisaanpassing nodig. Bij een ernstig verminderde nierfunctie (creatinineklaring < 30 ml/min) dagdoseringen boven 10 mg zorgvuldig overwegen en zo nodig voorzichtig invoeren.

SLCO1B1-polymorfisme: pas zo nodig de dosering of het middel aan in overleg met de apotheker.

Comedicatie

• Bij combinatie met fibraten (met uitzondering van gemfibrozil) is de maximaal aanbevolen dagdosis volgens de fabrikant 10 mg.
• Bij combinatie met bempedoïnezuur is de maximaal aanbevolen dagdosis 20 mg of bij ernstige hypercholesterolemie én een hoog risico op cardiovasculaire complicaties 40 mg als het behandeldoel niet is bereikt met een lagere dosis.
• Bij combinatie met vadadustat is de maximaal aanbevolen dagdosis simvastatine 20 mg.
• Bij gelijktijdig gebruik van lomitapide of ticagrelor is de maximale dagelijkse dosis simvastatine 40 mg.
• Bij gelijktijdig gebruik van amiodaron, diltiazem, verapamil of elbasvir/grazoprevir is de maximaal aanbevolen dagdosis volgens de fabrikant 20 mg. Volgens de Amerikaanse 'Food and Drug Administration' (FDA) is bij combinatie met diltiazem of verapamil de maximaal aanbevolen dagdosis simvastatine 10 mg/dag en bij combinatie met amiodaron maximaal 20 mg/dag.

Toediening: Grapefruit-/pompelmoessap vermijden bij gebruik van simvastatine.

Bijwerkingen

Zelden (0,01-0,1%): maag-darmstoornissen zoals buikpijn, misselijkheid, braken, dyspepsie, obstipatie, flatulentie, diarree. Hoofdpijn, paresthesie, duizeligheid, perifere neuropathie. Licht gestoorde leverfunctie, verhoging van de serumtransaminasewaarden, hepatitis, geelzucht, pancreatitis. Anemie. Huiduitslag, jeuk, alopecia. Myopathie (waaronder myositis), rabdomyolyse (met of zonder acuut nierfalen), spierpijn, spierkrampen, asthenie. Een overgevoeligheidssyndroom met symptomen zoals angio-oedeem, lupusachtig syndroom, polymyalgia rheumatica, dermatomyositis, artritis, artralgie, vasculitis, trombocytopenie, eosinofilie, urticaria, fotosensibilisatie, koorts, roodheid in het gelaat, dyspneu en malaise. Verhoging alkalische fosfatase, verhoging serumcreatinefosfokinasewaarden (afkomstig uit de skeletspieren).

Zeer zelden (< 0,01%): slapeloosheid. Geheugenstoornis. Leverfalen. Anafylactische reactie.

Verder zijn gemeld: depressie. Interstitiële longziekte. Peesaandoeningen (incl. peesruptuur). Erectiestoornis. Immuungemedieerde necrotiserende myopathie (IMNM), tijdens of na behandeling. Myasthenia gravis, oculaire myasthenie.

Verder zijn bij sommige statinen gemeld: spierscheuring, geheugenverlies, seksuele disfunctie en slaapstoornissen (nachtmerries), verhoogd HbA1c-gehalte, ontwikkeling van diabetes mellitus, vaker bij risicofactoren voor diabetes mellitus (zoals glucose nuchter van 5,6–6,9 mmol/l).

• Informatie van Lareb over dit middel
• Meldformulier bijwerkingen

Interacties

Gelijktijdig gebruik van sterke CYP3A4-remmers die de AUC met ca. 5× of meer verhogen zoals itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, erytromycine, claritromycine, HIV-proteaseremmers, cobicistat, gemfibrozil, ciclosporine en danazol is gecontra-indiceerd vanwege het risico van rabdomyolyse; indien de behandeling met één van deze middelen noodzakelijk is, de therapie met simvastatine tijdelijk staken (eventueel een ander statine geven). Bij combinatie met lomitapide is een simvastatinedosis > 40 mg per dag gecontra-indiceerd vanwege meer kans op myopathie of rabdomyolyse.

Wees voorzichtig bij gelijktijdig gebruik van minder sterke CYP3A4-remmers die de AUC twee- tot vijfmaal vergroten (bv. fluconazol, verapamil, diltiazem). De voordelen van gelijktijdig gebruik met amiodaron, verapamil en diltiazem nauwkeurig afwegen tegen de toenemende kans op myopathie en rabdomyolyse; de simvastatinedosering aanpassen (zie rubriek Dosering) of simvastatine vervangen door een ander statine. Gebruik van grapefruit-/pompelmoessap vermijden.

Combinatie met bempedoïnezuur kan de plasmaspiegel van simvastatine verhogen; gelijktijdig gebruik van bempedoïnezuur en simvastatine in een dosering van > 40 mg is gecontra-indiceerd.

Combinatie met ticagrelor kan de plasmaspiegel van simvastatine verhogen; gelijktijdig gebruik van ticagrelor met simvastatine in een dosering > 40 mg wordt afgeraden.

Amlodipine kan bij combinatie met simvastatine de simvastatine(zuur)–blootstelling verhogen waardoor het risico op ernstige myopathie en rabdomyolyse toeneemt. Vervang simvastatine door een ander statine (bijvoorbeeld rosuvastatine).

Bij gebruik van 80 mg simvastatine/dag geen geneesmiddelen combineren die de simvastatinespiegel verhogen.

Combinatie met geneesmiddelen die toxisch kunnen zijn voor spierweefsel zoals daptomycine vermeerdert de kans op myopathie en rabdomyolyse; indien mogelijk simvastatine tijdelijk staken tijdens de therapie met daptomycine.

Door de combinatie met colchicine (vooral bij gestoorde nierfunctie) neemt de kans op myopathie toe.

De voordelen van gelijktijdig gebruik met andere fibraten zorgvuldig afwegen vanwege een toenemende kans op myopathie.

Simvastatine is een substraat van de efflux-transporter Breast Cancer Resistant Protein (BCRP); combinatie met BCRP-remmers, zoals elbasvir, grazoprevir en vadadustat vermijden, vanwege een mogelijke verhoging van de simvastatinespiegel en daardoor meer kans op myopathie. Indien de combinatie gebruikt moet worden, de simvastatinedosering aanpassen (zie rubriek Dosering). Eventueel kan simvastatine vervangen worden door een andere statine, die geen klinisch relevante interactie met deze middelen heeft.

Mogelijk is er ook meer kans op myopathie bij combinatie met acipimox.

Simvastatine is een substraat voor OATP1B1; combinatie met remmers van OATP1B1 (zoals ciclosporine) veroorzaken een hogere simvastatinezuurspiegel en meer kans op myopathie.

Bij gelijktijdig gebruik van rifampicine (een sterke CYP3A4–inductor) kan de effectiviteit van simvastatine sterk verminderd zijn.

Bij combinatie met een galzuurbindend hars, simvastatine minimaal 2 uur vóór of 4 uur na de inname van het hars innemen.

De werking van vitamine K-antagonisten kan enigszins worden versterkt. Vóór toepassing van simvastatine of bij dosisverandering de INR bepalen en vervolgens in het begin van de behandeling frequent controleren.

Bij combinatie met systemisch fusidinezuur, de simvastatine-behandeling bij voorkeur tijdelijk staken gedurende de fusidinezuurbehandeling; 7 dagen na de laatste dosis van fusidinezuur, simvastatine herstarten. Vanwege melding van (fatale) rabdomyolyse bij deze combinatie slechts in uitzonderlijke gevallen wel de combinatie met oraal fusidinezuur toepassen; dan onder strikt medisch toezicht.

Zwangerschap

Teratogenese: Zowel bij de mens als bij dieren, onvoldoende gegevens.

Farmacologisch effect: Op grond van de farmacologische werkzaamheid is schadelijkheid mogelijk, omdat cholesterol belangrijk is voor de embryonale en foetale ontwikkeling. Er zijn enkele gevallen van aangeboren afwijkingen gemeld bij gebruik van statinen tijdens zwangerschap.

Advies: Gebruik is gecontra-indiceerd.

Overig: Een vruchtbare vrouw dient adequate anticonceptieve maatregelen te treffen gedurende de therapie.

• Informatie van Lareb over dit middel bij zwangerschap

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Onbekend.

Advies: Het gebruik van dit geneesmiddel óf het geven van borstvoeding is gecontra-indiceerd.

• Informatie van Lareb over dit middel bij lactatie

Contra-indicaties

• Actieve leverziekte, of onverklaarbare, persisterende verhoging van serumtransaminasen.

Zie voor meer contra-indicaties de rubrieken Zwangerschap, Lactatie en Interacties.

Waarschuwingen en voorzorgen

Spierklachten: Wees voorzichtig bij grote alcoholinname en/of een leveraandoening in de anamnese, vanwege meer kans op myopathie. Myopathie ontstaan door gebruik van statinen kan in enkele gevallen overgaan in rabdomyolyse en nierfalen, in zeer zeldzame gevallen met fatale afloop. Bepaal de creatinekinase(CK)-waarden vóór start van de statine alleen bij een erfelijke spierafwijking in de (familie)anamnese of bij spiertoxiciteit bij eerder gebruik van een statine of fibraat. Bepaling van de levertransaminasewaarden voorafgaand aan de therapie kan zinvol zijn bij alcoholmisbruik of bekende leverfunctiestoornis. Bepaal de CK- en transaminasewaarden tijdens de behandeling alleen in geval van verdenking van toxiciteit (bv. door langdurige interacties) of leverfalen en bij ernstige spierklachten (vooral indien gepaard met koorts en malaise). Bij myopathie (CK > 10× ULN) of verdenking van myotoxiciteit de behandeling staken. Spierpijn kan ook voorkomen zonder verhoogde CK-waarden; de anamnese is belangrijker dan de bepaling. Adviseer iedere patiënt om bij onverklaarde spierpijn, -gevoeligheid of -zwakte onmiddellijk een arts te waarschuwen. Bij milde spierklachten zonder toxiciteit de statine (tijdelijk) staken of de dosering verlagen en na enkele weken de klachten evalueren; indien een relatie bestaat met de statinetherapie, een lagere dosering of eventueel een andere statine (fluvastatine ≤ 40 mg/dag, pravastatine ≤ 80 mg/dag of rosuvastatine ≤ 40 mg/dag) geven. Bij stijging van de levertransaminasewaarden > 3× ULN de behandeling onderbreken en na normalisatie eventueel hervatten in een lagere dosering of overstappen op een ander statine. Voorzichtig bij voorschrijven aan alle Aziatische patiënten vanwege meer kans op myopathie bij Chinezen. Bij een verminderde functie van OATP-transporteiwitten in de lever (door medicatie of SLCO1B1-polymorfisme), kan de blootstelling aan simvastatinezuur hoger zijn, waardoor de kans op myopathie en rabdomyolyse toeneemt.

Een paar dagen voor een electieve zware chirurgische ingreep en als er sprake is van een ernstige medische of chirurgische aandoening, de behandeling tijdelijk stopzetten.

Levertoxiciteit: Onderbreek direct de behandeling bij optreden van ernstige leverschade, hyperbilirubinemie en/of geelzucht. Als geen andere oorzaak voor de leverschade gevonden wordt, de behandeling niet herstarten.

Statinen kunnen de zenuwstelselaandoeningen myasthenia gravis of oculaire myasthenie verergeren of 'de novo' induceren. Staak de behandeling bij verergering van de symptomen. Recidieven kunnen optreden bij opnieuw starten van de behandeling met een (andere) statine.

Bij vermoeden van ontwikkeling van interstitiële longziekte, de behandeling met een statine staken.

Er zijn aanwijzingen dat statinen het nuchtere bloedglucosegehalte kunnen verhogen. Hierdoor kan, bij bepaalde risicofactoren (zoals glucose nuchter van 5,6–6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m²) een mate van hyperglykemie optreden waardoor behandeling zoals bij diabetes mellitus nodig is. Dit is echter geen reden om de statine-behandeling te staken.

Veiligheid en effectiviteit bij kinderen < 10 jaar is nog niet vastgesteld. De lange termijn effecten ( > 48 weken) bij kinderen tussen de 10–18 jaar zijn niet vastgesteld.

Overdosering

Zie voor symptomen en behandeling de stofmonografie via het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Eigenschappen

Cholesterolsyntheseremmer (statine). Simvastatine is een cholesterolverlagend middel, dat pas werkzaam wordt na omzetting in actieve metabolieten. De voornaamste metaboliet is de actieve β-hydroxyverbinding. Dit is een specifieke remmer van hydroxymethylglutarylco-enzym A-reductase (HMG-CoA-reductase), een enzym dat een essentiële rol speelt bij de biosynthese van cholesterol. Remming van deze synthese heeft onder andere toename van het aantal LDL-receptoren in de lever tot gevolg; dit resulteert in verlaging van de LDL-cholesterolplasmaspiegel. Het verlaagt daarnaast het VLDL-cholesterol en de triglyceriden en verhoogt enigszins het HDL-cholesterol in het plasma.

Werking: binnen twee weken, max. na 4–6 weken.

Kinetische gegevens

Groepsinformatie

simvastatine hoort bij de groep statinen.

• atorvastatine (C10AA05) Vergelijk
• fluvastatine (C10AA04) Vergelijk
• pravastatine (C10AA03) Vergelijk
• rosuvastatine (C10AA07) Vergelijk

Kosten

Zie ook

Geneesmiddelgroep

• statinen

Indicaties

• Lange termijn, secundaire preventie na een ACS
• hypercholesterolemie (niet-familiair)

Externe links

• Officiële productinformatie CBG/EMA
• Medicijnkosten.nl
• GIPdatabank
• Geneesmiddelinformatie voor patiënten
• Kinderformularium (NKFK)
• Geneesmiddelen bij ouderen