sofosbuvir/​velpatasvir

Samenstelling

Advies

Preventie van hepatitis C (HCV) berust op het vermijden van bloed-bloedcontact, veilig seksueel contact bij mannen die seks hebben met mannen (MSM) en het veilig gebruik van bloedproducten en transplantaten. Effectieve behandeling/eradicatie van een HCV-infectie is van belang om verspreiding op populatieniveau te voorkomen. Er is geen medicamenteuze profylaxe. De behandeling van zowel een chronische HCV-infectie (als initiële therapie of na falen van eerdere behandeling), als van een acute infectie bestaat uit een combinatie van direct-werkende antivirale middelen (DAA’s). De keuze voor een optimaal behandelregime wordt o.a. bepaald door het HCV-genotype, de mate van reeds aanwezige fibrose/cirrose in de lever en of de patiënt al dan niet is voorbehandeld. Zie voor de meest recente behandeladviezen het HCV-Richtsnoer.

Indicaties

Behandeling van chronische infectie met het hepatitis C-virus (HCV) bij patiënten ≥ 3 jaar, bij:

• afwezigheid van cirrose, bij volwassenen en kinderen, als monotherapie;
• gecompenseerde cirrose: overweeg bij volwassenen het toevoegen van ribavirine bij een infectie met HCV genotype 3;
• volwassenen met gedecompenseerde cirrose (bij alle HCV genotypen) in combinatie met ribavirine.

Gerelateerde informatie

• hepatitis C

Doseringen

Verminderde leverfunctie: Geen dosisaanpassing van sofosbuvir/velpatasvir noodzakelijk. Voor de aanpassing van de dosering ribavirine bij de combinatietherapie (bij volwassenen), zie hierboven in het voorschrift voor volwassenen.

Verminderde nierfunctie

• Bij een lichte of matig-ernstige nierfunctiestoornis is geen dosisaanpassing nodig.
• Over de toepassing bij een ernstige nierfunctiestoornis (eGFR < 30 ml/min/1,73 m²) of bij een terminale nierziekte (ESRD) waarbij hemodialyse wordt toegepast zijn er relatief weinig gegevens. Sofosbuvir/velpatasvir kan bij deze patiënten worden toegepast zonder dosisaanpassing als er geen andere behandelopties beschikbaar zijn.
• Zie ook ribavirine#contra-indicaties als er sprake is van combinatietherapie (bij volwassenen) én de creatinineklaring gedaald is tot < 50 ml/min.

Bij braken binnen 3 uur na inname, een extra dosis laten innemen. Bij braken ≥ 3 uur na toediening géén additionele dosis innemen.

Een vergeten dosis kan alsnog binnen 18 uur na het gebruikelijke tijdstip worden ingenomen; de volgende dosis op het normale geplande tijdstip innemen. Als er meer dan 18 uur zijn verstreken dan de gemiste dosis niet meer innemen en de volgende dosis op het gebruikelijke tijdstip innemen.

Toediening

• De tablet of het granulaat kan met of zonder voedsel worden ingenomen. Niet kauwen of fijnmaken; het heeft een bittere smaak.
• Bij inname met voedsel het granulaat op een of meer lepels zuurvrij, zacht voedsel (bv. chocoladesiroop en ijs) strooien dat op of onder kamertemperatuur is, en binnen 15 min zonder kauwen doorslikken.
• Bij inname met of zonder water (en zonder voedsel) het granulaat rechtstreeks in de mond stoppen en zonder kauwen (met water) doorslikken.

Bijwerkingen

Vaak (1-10%): huiduitslag.

Soms (0,1-1%): angio-oedeem.

Verder zijn gemeld: het Stevens-Johnson-syndroom. Ernstige bradycardie en/of hartblok (in combinatie met amiodaron en/of andere geneesmiddelen die de hartslag vertragen). HBV-reactivatie bij een gelijktijdige HCV/HBV-infectie na een behandeling met direct werkende antivirale middelen.

Bij kinderen 3–18 jaar is het bijwerkingenprofiel conform hierboven vermeld, bij kinderen 3–6 jaar ook zeer vaak (> 10%): braken.

In combinatie met ribavirine: daling van het hemoglobine-gehalte (tot < 6,2 mmol/l; bij ca. 23% van de patiënten; tot < 5,3 mmol/l bij ca. 7%). Voorts kwamen de bijwerkingen overeen met het bijwerkingenprofiel van ribavirine, zie: ribavirine#bijwerkingen.

• Informatie van Lareb over dit middel
• Meldformulier bijwerkingen

Interacties

Velpatasvir en sofosbuvir zijn substraat voor P-glycoproteïne (Pgp) en 'breast cancer resistance proteine' (BCRP). Velpatasvir is ook substraat van OATP1B. In vitro is ook omzetting van velpatasvir door CYP2B6, -2C8 en -3A4 waargenomen. Vanwege een sterk verminderde werkzaamheid van velpatasvir en sofosbuvir is comedicatie met sterke inductoren van Pgp, CYP2B6, -2C8 en/of -3A4 gecontra-indiceerd. Voorbeelden van dergelijke inducerende middelen zijn rifampicine, rifabutine, carbamazepine, fenytoïne, fenobarbital en sint-janskruid. Comedicatie met matig-sterke inductoren van Pgp en/of CYP (bv. efavirenz, modafinil, oxcarbazepine) wordt niet aanbevolen wegens daling van de plasmaconcentratie van sofosbuvir en/of velpatasvir wat kan leiden tot een verminderd therapeutisch effect. Klinisch significante interacties met remmers van Pgp, BCRP, OATP en CYP450 worden niet verwacht; sofosbuvir/velpatasvir kan worden gecombineerd met dergelijke remmers.

Comedicatie met amiodaron wordt sterk ontraden, vanwege het optreden van ernstige (levensbedreigende) bradycardie en AV-blokkade (zie ook rubriek Waarschuwingen en voorzorgen).

Velpatasvir is zelf een remmer van de geneesmiddeltransporteiwitten Pgp, BCRP, OATP1B1 en -1B3. Wees daarom in verband met een grotere blootstelling voorzichtig met gelijktijdige toediening van geneesmiddelen die substraat zijn van deze transporteiwitten en een geringe therapeutische breedte hebben, zoals is vastgesteld voor digoxine (Pgp-substraat, controle van digoxinespiegels aanbevolen). Door remming van Pgp verhoogt sofosbuvir/velpatasvir mogelijk ook de plasmaspiegel van dabigatran (controleer op tekenen van bloeding en anemie) en tenofovir (m.n. bij gebruik van een HIV-regime dat een farmacokinetische booster bevat, zoals ritonavir of cobicistat). De toename in de blootstelling aan tenofovir (AUC en C_max) bedraagt circa 40–80% bij gelijktijdige behandeling met diverse HIV-regimes. De veiligheid hierbij is niet vastgesteld, controleer op bijwerkingen van tenofovir, in het bijzonder bij een toegenomen kans op een nierfunctiestoornis.

Comedicatie met statinen: Bij gebruik van rosuvastatine (BCRP- en OATP1B1-substraat) is de maximale dosering rosuvastatine 10 mg in verband met toename van de plasmaconcentratie van rosuvastatine en kans op myopathie, waaronder rabdomyolyse. Ondanks dat pravastatine ook een OATP1B1-substraat is, is hier geen dosisaanpassing bij nodig (beperkte toename van de plasmaconcentratie van pravastatine). Interacties met andere statinen zijn niet uitgesloten; overweeg een lagere dosering en controleer op bijwerkingen.

Tijdens de therapie met sofosbuvir/velpatasvir kan de leverfunctie veranderen (cq. verbeteren), waardoor de farmacokinetiek van diverse door de lever gemetaboliseerde geneesmiddelen beïnvloed kan worden (voorbeelden zijn vitamine K-antagonisten en immunosuppressiva zoals de calcineurineremmers).

Controleer nauwlettend de INR-waarde bij gebruik van vitamine K-antagonisten, omdat de leverfunctie tijdens de behandeling mogelijk verandert.

De absorptie van velpatasvir neemt af bij stijging van de pH. Antacida en sofosbuvir/velpatasvir afzonderlijk toedienen met minstens 4 uur ertussen. H₂-receptorantagonisten kunnen gelijktijdig of alternerend (12 uur interval) worden toegediend in doses die vergelijkbaar zijn met famotidine 40 mg 2×/dag. Het gebruik van protonpompremmers wordt niet aanbevolen. Als gelijktijdige toediening noodzakelijk is de protonpompremmer minstens 4 uur na sofosbuvir/velpatasvir (moet in dat geval ingenomen mét voedsel) laten gebruiken in maximale doses die vergelijkbaar zijn met omeprazol 20 mg 1×/dag.

Mogelijk moet de dosering bloedglucoseregulerende middelen aangepast worden, door een verbetering van de bloedglucoseregulatie.

Zwangerschap

Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Bij dieren geen aanwijzingen voor teratogene effecten van sofosbuvir. Bij dieren bij subtherapeutische doseringen van velpatasvir echter mogelijk wel een teratogeen effect (toename totale aantal orgaanmisvormingen). Sofosbuvir/velpatasvir wordt soms gebruikt in combinatie met ribavirine; zie ook ribavirine#zwangerschap.

Advies: Gebruik ontraden. Combinatie met ribavirine: het gebruik van ribavirine is gecontra-indiceerd tijdens de zwangerschap in verband met de significante teratogene en embryocide effecten van ribavirine.

Overig: In combinatie met ribavirine zijn strikte anticonceptieve maatregelen van toepassing, ook gedurende een periode na de beëindiging van de behandeling, zie voor meer informatie hierover de geneesmiddeltekst van ribavirine.

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Sofosbuvir: onbekend bij de mens. Bij dieren zijn velpatasvir en metabolieten van sofosbuvir aangetroffen in de moedermelk. Een nadelig effect op de zuigeling kan niet worden uitgesloten.

Advies: Het gebruik van dit geneesmiddel óf het geven van borstvoeding ontraden. In combinatie met ribavirine is het gebruik van de combinatie óf het geven van borstvoeding gecontra-indiceerd, zie ook ribavirine#lactatie. Bij een maternale HIV-infectie borstvoeding ontraden omdat de kans bestaat op overdracht van HIV.

Contra-indicaties

Zie de rubriek Interacties. Bij therapie in combinatie met ribavirine; zie ook de rubrieken Zwangerschap en Lactatie.

Waarschuwingen en voorzorgen

Voor resistentie-geassocieerde substituties (RAS) van het virus, die tot een afname van de werkzaamheid kunnen leiden bij de verschillende genotypen, zie het kopje resistentie in rubriek 5.1 van de officiële productinformatie CBG/EMA via 'Zie ook'.

Er zijn géén klinische gegevens die de werkzaamheid van sofosbuvir/velpatasvir ondersteunen als een eerdere behandeling met een NS5A-remmer heeft gefaald. Op grond van NS5A-RAS die vaak voorkomen bij dergelijke patiënten, en daarnaast in vitro farmacologie en uitkomsten van de behandeling bij NS5A-naïeve patiënten met NS5A-RAS kan deze therapie, in combinatie met ribavirine, echter in overweging worden genomen als er een hoog risico is van klinische ziekteprogressie én er geen alternatieve behandelopties zijn.

Controle op hepatitis B (HBV) is bij alle patiënten noodzakelijk vóór aanvang van de behandeling. De klaring van HCV kan leiden tot verhoogde replicatie en reactivatie van HBV; enkele gevallen met fatale afloop zijn gemeld. Controleer bij co-infectie met HBV tijdens de behandeling voor hepatitis C, en in de follow-up daarna, de HBV-waarden conform de huidige richtlijnen.

Bij diabetici kan na aanvang van de behandeling een verbetering van de bloedglucoseregulatie optreden, wat mogelijk leidt tot symptomatische hypoglykemie; de bloedglucosewaarden, vooral tijdens de eerste 3 maanden, nauwlettend controleren en zo nodig de (dosering van) bloedglucoseregulerende middelen aanpassen.

Bij gebruik van sofosbuvir én amiodaron zijn gevallen van levensbedreigende bradycardie en AV-blokkade gemeld. Bradycardie treedt meestal op binnen een aantal uren of dagen na gebruik, maar kan tot ca. 2 weken na aanvang van de HCV-behandeling optreden. Daarom de combinatie van sofosbuvir en amiodaron bij voorkeur vermijden; pas het alléén toe als alternatieve anti-aritmica niet worden verdragen of gecontra-indiceerd zijn. Als de combinatie noodzakelijk is, bij het starten van sofosbuvir de patiënt minimaal 48 uur continu monitoren in een passende klinische setting. Daarna de hartslag dagelijks, gedurende ten minste de eerste 2 weken van de behandeling, monitoren in een poliklinische setting, of de patiënt instrueren dit zelf te doen. Omdat amiodaron een extreem lange halfwaardetijd heeft (20–100 dagen) deze observaties ook doen bij een patiënt die in de afgelopen maanden is gestopt met amiodaron en nu met sofosbuvir start. Instrueer de patiënt die deze combinatie gebruikt om direct contact op te nemen als symptomen van bradycardie of hartblok optreden.

Co-infectie met HIV: wees voorzichtig met de combinatie met tenofovir-bevattende geneesmiddelen, vooral als er sprake is van een verminderde nierfunctie en/of er tevens gebooste HIV-proteaseremmers worden toegepast. Zie ook de rubriek Interacties.

Er zijn beperkte veiligheidsgegevens over toepassing bij patiënten met een ernstig verminderde nierfunctie (eGFR < 30 ml/min/1,73 m²) of een terminale nieraandoening (ESRD) die hemodialyse vereist. De werkzaamheid en veiligheid zijn niet vastgesteld bij:

• patiënten met cirrose met Child-Pugh score 10-15 (volgens de fabrikant);
• patiënten die een levertransplantatie hebben ondergaan;
• kinderen < 3 jaar, ook de farmacokinetiek bij hen is niet vastgesteld.

Overdosering

Symptomen

Geen andere dan de bijwerkingen waargenomen bij doseringen tot 1200 mg sofosbuvir of 500 mg velpatasvir.

Neem voor meer informatie over een vergiftiging met sofosbuvir/velpatasvir contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Eigenschappen

Sofosbuvir is een pan-genotypische remmer van het RNA-afhankelijke RNA-polymerase van HCV NS5B, een enzym dat essentieel is voor virale replicatie. Sofosbuvir is een nucleotide prodrug die via intracellulair metabolisme in de lever wordt omgezet in het farmacologisch actieve uridine-analoog trifosfaat. Dit wordt door NS5B-polymerase in hepatitis C-virus (HCV) RNA ingebouwd, wat leidt tot ketenterminatie. De actieve metaboliet remt geen menselijke DNA- en RNA-polymerasen en is geen remmer van mitochondriaal RNA-polymerase.

Velpatasvir werkt op het HCV-NS5A-eiwit, dat essentieel is voor zowel de RNA-replicatie als de vorming van HCV-virions.

Kinetische gegevens

Groepsinformatie

sofosbuvir/velpatasvir hoort bij de groep NS5A-remmers, combinatiepreparaten.

• elbasvir/grazoprevir (J05AP54) Vergelijk
• glecaprevir/pibrentasvir (J05AP57) Vergelijk
• ledipasvir/sofosbuvir (J05AP51) Vergelijk
• sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (J05AP56) Vergelijk

Kosten

Zie ook

Geneesmiddelgroep

• NS5A-remmers, combinatiepreparaten

Indicaties

• hepatitis C

Externe links

• Officiële productinformatie CBG/EMA
• Medicijnkosten.nl
• GIPdatabank
• Geneesmiddelinformatie voor patiënten
• Kinderformularium (NKFK)