Samenstelling
Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.
Vosevi Gilead Sciences bv
- Toedieningsvorm
- Tablet, filmomhuld
Bevat per tablet: sofosbuvir 400 mg, velpatasvir 100 mg en voxilaprevir 100 mg.
Uitleg symbolen
| XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
| OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
| Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
| Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Advies
Preventie van hepatitis C (HCV) berust op het vermijden van bloed-bloedcontact, veilig seksueel contact bij mannen die seks hebben met mannen (MSM) en het veilig gebruik van bloedproducten en transplantaten. Effectieve behandeling/eradicatie van een HCV-infectie is van belang om verspreiding op populatieniveau te voorkomen. Er is geen medicamenteuze profylaxe. De behandeling van zowel een chronische HCV-infectie (als initiële therapie of na falen van eerdere behandeling), als van een acute infectie bestaat uit een combinatie van direct-werkende antivirale middelen (DAA’s). De keuze voor een optimaal behandelregime wordt o.a. bepaald door het HCV-genotype, de mate van reeds aanwezige fibrose/cirrose in de lever en of de patiënt al dan niet is voorbehandeld. Zie voor de meest recente behandeladviezen het HCV-Richtsnoer.
Indicaties
- Behandeling van een chronische infectie met het hepatitis C-virus (HCV, alle genotypen), bij volwassenen en kinderen ≥ 12 jaar en met een lichaamsgewicht ≥ 30 kg.
Gerelateerde informatie
Doseringen
De hier volgende aanbevelingen voor de behandelduur zijn afkomstig van de fabrikant van sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir. Zie ook de link in de rubriek Advies voor aanbevelingen volgens het HCV-richtsnoer.
Chronische hepatitis C
Volwassenen (incl. ouderen) en kinderen ≥ 12 jaar en met een lichaamsgewicht ≥ 30 kg
Eén tablet 400/100/100 mg 1×/dag tijdens de maaltijd. De behandelduur is 8 weken (alle genotypen) voor patiënten die nog niet eerder met direct werkende antivirale middelen (DAA's) behandeld zijn (= therapie-naïef zijn) én waarbij er bij hen géén sprake is van levercirrose. Voor therapie-naïeve patiënten mét een gecompenseerde cirrose is de behandelduur 12 weken; bij infectie met HCV genotype 3 met gecompenseerde cirrose kan een verkorte behandelduur van 8 weken worden overwogen. Bij patiënten bij wie een eerdere behandeling met DAA's heeft gefaald (zonder of met gecompenseerde cirrose) is de behandelduur 12 weken.
Verminderde nierfunctie: Bij lichte tot matig-ernstige nierfunctiestoornis is geen dosisaanpassing nodig. Er zijn relatief weinig gegevens over toepassing bij een ernstige nierfunctiestoornis (eGFR < 30 ml/min/1,73 m²) of bij een terminale nierziekte (ESRD) waarbij hemodialyse wordt toegepast. Sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir kan bij deze patiënten worden toegepast zonder dosisaanpassing als er geen andere relevante behandelopties beschikbaar zijn. Deze combinatie is niet onderzocht bij patiënten met ESRD die hemodialyse vereist.
Verminderde leverfunctie: Bij een lichte leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 5–6) is geen dosisaanpassing nodig, de combinatie wordt niet aanbevolen bij een matig-ernstige of ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 7–15).
Bij braken binnen 4 uur na inname, een extra tablet laten innemen. Bij braken ≥ 4 uur na toediening géén additionele dosis meer innemen.
Vergeten dosis: Deze kan alsnog binnen 18 uur na het gebruikelijke tijdstip worden ingenomen; de volgende dosis op het geplande tijdstip innemen. Als er meer dan 18 uur zijn verstreken dan de gemiste dosis niet meer innemen en de volgende dosis op het gebruikelijke tijdstip innemen.
Toediening: De tablet in verband met de biologische beschikbaarheid innemen met een maaltijd. Vanwege de bittere smaak wordt aanbevolen niet te kauwen op de tablet en deze niet fijn te maken.
Bijwerkingen
Zeer vaak (>10 %): hoofdpijn. Misselijkheid, diarree.
Vaak (1-10%): braken, buikpijn, verminderde eetlust. Spierpijn. Huiduitslag. Verhoogde waarde totaal bilirubine (vaker waargenomen bij gecompenseerde cirrose dan zonder cirrose).
Soms (0,1-1%): angio-oedeem. Spierspasme.
Van sofosbuvir is gemeld: het Stevens-Johnson-syndroom. Ernstige bradycardie en hartblok (bij combinatie met amiodaron en/of andere geneesmiddelen die de hartslag vertragen).
Interacties
Bij comedicatie met ethinylestradiol bevattende geneesmiddelen, inclusief vaginale anticonceptieringen en pleisters voor transdermaal gebruik, neemt de kans op verhoogde ALAT-waarden toe; de combinatie is gecontra-indiceerd; overweeg alternatieve anticonceptiemethoden (bv. anticonceptie met alleen progesteron of niet-hormonale methoden).
Sofosbuvir, velpatasvir en voxilaprevir zijn substraat voor P-glycoproteïne (Pgp) en 'breast cancer resistance proteine' (BCRP). Velpatasvir en voxilaprevir zijn daarnaast substraat van OATP1B1 en -B3. In vitro is ook omzetting van velpatasvir door CYP2B6, -2C8 en -3A4, en van voxilaprevir hoofdzakelijk door CYP3A4, waargenomen. Vanwege een sterk verminderde werkzaamheid van sofosbuvir, velpatasvir en/of voxilaprevir is de comedicatie met sterke inductoren van Pgp, CYP2B6, -2C8 en/of -3A4 gecontra-indiceerd. Voorbeelden van dergelijke inducerende middelen zijn rifampicine, rifabutine, carbamazepine, fenytoïne, fenobarbital en sint-janskruid. Comedicatie met matig-sterke inductoren van Pgp en/of CYP (bv. efavirenz, modafinil, oxcarbazepine) wordt niet aanbevolen wegens daling van de plasmaconcentraties van sofosbuvir of velpatasvir en/of voxilaprevir. Klinisch significante interacties met remmers van Pgp, BCRP en CYP450 worden niet verwacht; sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir kan worden gecombineerd met dergelijke remmers. Gebruik van sterke remmers van OATP1B (bv. ciclosporine) wordt niet aanbevolen vanwege toename van de plasmaconcentratie van velpatasvir en/of voxilaprevir.
Velpatasvir en voxilaprevir zijn zelf remmers van de geneesmiddeltransporteiwitten Pgp, BCRP, OATP1B1 en -1B3. Gelijktijdige toediening met geneesmiddelen die gevoelige substraten zijn voor deze transporters en waarbij verhoogde plasmaconcentraties kunnen zorgen voor ernstige bijwerkingen is gecontra-indiceerd. Voorbeelden hiervan zijn dabigatran (Pgp-substraat; kans op bloeding en anemie) en rosuvastatine (OATP1B en BCRP-substraat; kans op myopathie, waaronder rabdomyolyse). Gebruik van edoxaban (OATP1B1-substraat) wordt niet aanbevolen; overweeg apixaban of rivaroxaban als comedicatie met een directe Xa-remmer nodig is. Wees in verband met een grotere blootstelling voorzichtig met de gelijktijdige toediening met andere geneesmiddelen die substraat zijn van deze transporters en een geringe therapeutische breedte hebben, zoals is vastgesteld voor digoxine (Pgp-substraat; controle van digoxinespiegels aanbevolen). Door remming van Pgp verhoogt de combinatie ook de blootstelling aan tenofovirdisoproxil, met name bij gebruik van een HIV-regime dat een farmacokinetische booster bevat (ritonavir of cobicistat). De toename in de blootstelling aan tenofovir (AUC en Cmax) bedraagt ongeveer 40% bij gelijktijdige behandeling met diverse HIV-regimes. De veiligheid hierbij is niet vastgesteld, controleer op bijwerkingen van tenofovir, in het bijzonder bij een toegenomen kans op een nierfunctiestoornis. Comedicatie met atazanavir of lopinavir bevattende HIV-regimes wordt niet aanbevolen.
Comedicatie met amiodaron wordt sterk ontraden, vanwege het optreden van ernstige (levensbedreigende) bradycardie en AV-blokkade (zie ook rubriek Waarschuwingen en voorzorgen).
Gebruik van rosuvastatine (BCRP- én OATP1B1-substraat) is gecontra-indiceerd in verband met zeer sterke toename van de plasmaconcentratie van rosuvastatine en kans op myopathie, waaronder rabdomyolyse. Pravastatine is ook een OATP1B1-substraat; het mag gebruikt worden in een maximale dosis van 40 mg 1×/dag (relatief beperkte toename van de plasmaconcentratie van pravastatine); gebruik van atorvastine: maximaal 20 mg 1×/dag (eveneens beperkte toename plasmaconcentratie). Interacties met andere statinen zijn niet uitgesloten; combinatie wordt niet aanbevolen.
Tijdens de therapie met sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir kan de leverfunctie veranderen (cq. verbeteren), waardoor de farmacokinetiek van diverse door de lever gemetaboliseerde geneesmiddelen beïnvloed kan worden (voorbeelden zijn vitamine K-antagonisten en immunosuppressiva zoals de calcineurineremmers).
Controleer nauwlettend de INR-waarde bij patiënten die vitamine K-antagonisten gebruiken, omdat de leverfunctie tijdens de behandeling mogelijk verandert.
Mogelijk moet de dosering bloedglucoseregulerende middelen aangepast worden, door verbetering van de bloedglucoseregulatie.
De absorptie van velpatasvir neemt af bij stijging van de pH; bij combinatie met antacida afzonderlijk toedienen met minstens 4 uur ertussen. H2-receptorantagonisten kunnen gelijktijdig of alternerend (12 uur interval) worden toegediend in doses die vergelijkbaar zijn met famotidine 40 mg 2×/dag. Protonpompremmers kunnen gelijktijdig worden toegediend, in maximale doses die vergelijkbaar zijn met omeprazol 20 mg 1×/dag.
Zwangerschap
Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Bij dieren geen aanwijzingen voor teratogene effecten van sofosbuvir. Bij dieren bij subtherapeutische doseringen van velpatasvir echter mogelijk wel een teratogeen effect (toename totale aantal orgaanmisvormingen). Bij dieren bij supratherapeutische doseringen geen aanwijzingen voor teratogene effecten van voxilaprevir.
Advies: Gebruik ontraden.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Onbekend. Bij dieren zijn velpatasvir, voxilaprevir en metabolieten van sofosbuvir aangetroffen in de moedermelk. Een nadelig effect op de zuigeling kan niet worden uitgesloten.
Advies: Het gebruik van dit geneesmiddel óf het geven van borstvoeding ontraden. Bij een maternale HIV-infectie borstvoeding ontraden omdat de kans bestaat op overdracht van HIV.
Contra-indicaties
Zie de rubriek Interacties.
Waarschuwingen en voorzorgen
Zie voor resistentie-geassocieerde substituties (RAS) van het virus, die tot een afname van de werkzaamheid kunnen leiden, bij de verschillende genotypen het kopje resistentie in rubriek 5.1 van de officiële productinformatie CBG/EMA via 'Zie ook'.
Controle op hepatitis B (HBV) is bij alle patiënten noodzakelijk vóór aanvang van de behandeling. Er zijn geen gegevens over het gebruik bij patiënten met zowel een hepatitis C- als een HBV-infectie. De klaring van HCV kan echter leiden tot verhoogde replicatie en reactivatie van HBV. Tijdens de behandeling voor hepatitis C en in de follow-up daarna de HBV-waarden controleren conform de huidige richtlijnen.
Co-infectie met HIV: wees voorzichtig met de combinatie met tenofovirdisoproxil-bevattende geneesmiddelen, vooral als er sprake is van een verminderde nierfunctie en/of er tevens gebooste HIV-proteaseremmers worden toegepast. Zie ook de rubriek Interacties.
Bij gebruik van sofosbuvir én amiodaron zijn gevallen van levensbedreigende bradycardie en AV-blokkade gemeld. Bradycardie treedt meestal op binnen een aantal uren of dagen na gebruik, maar kan tot ca. 2 weken na aanvang van de HCV-behandeling optreden. Daarom gelijktijdig gebruik van sofosbuvir en amiodaron bij voorkeur vermijden; pas het alléén toe als alternatieve anti-aritmica niet worden verdragen of gecontra-indiceerd zijn. Als de combinatie noodzakelijk is, bij het starten van sofosbuvir de patiënt minimaal 48 uur continu monitoren in een passende klinische setting. Daarna de hartslag dagelijks, gedurende ten minste de eerste 2 weken van de behandeling, monitoren in een poliklinische setting, of de patiënt instrueren dit zelf te doen. Omdat amiodaron een extreem lange halfwaardetijd heeft (20–100 dagen) deze observaties ook doen bij een patiënt die in de afgelopen maanden is gestopt met amiodaron en nu met sofosbuvir start. Instrueer de patiënt die deze combinatie gebruikt om direct contact op te nemen als symptomen van bradycardie of hartblok optreden.
Bij diabetici kan na aanvang van de behandeling een verbetering van de bloedglucoseregulatie optreden, wat mogelijk leidt tot symptomatische hypoglykemie; de bloedglucosewaarden, vooral tijdens de eerste 3 maanden, nauwlettend controleren en zo nodig de (dosering van) bloedglucoseregulerende middelen aanpassen.
Er zijn beperkte veiligheidsgegevens over toepassing bij patiënten met een ernstig verminderde nierfunctie (eGFR < 30 ml/min/1,73 m²). Er zijn geen gegevens over de werkzaamheid en veiligheid bij:
- een terminale nieraandoening (ESRD) die hemodialyse vereist;
- patiënten die een levertransplantatie hebben ondergaan;
- kinderen < 12 jaar of met een lichaamsgewicht < 30 kg.
Overdosering
Symptomen
Geen andere dan de bijwerkingen waargenomen bij doseringen tot 1200 mg sofosbuvir, 500 mg velpatasvir of 900 mg voxilaprevir.
Neem voor meer informatie over een vergiftiging met sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Eigenschappen
Sofosbuvir is een pan-genotypische remmer van het RNA-afhankelijke RNA-polymerase van HCV NS5B, een enzym dat essentieel is voor virale replicatie. Sofosbuvir is een nucleotide prodrug die via intracellulair metabolisme in de lever wordt omgezet in het farmacologisch actieve uridine analoog trifosfaat. Dit wordt door NS5B-polymerase in hepatitis C-virus (HCV) RNA ingebouwd, wat leidt tot ketenterminatie. De actieve metaboliet remt geen menselijke DNA- en RNA-polymerasen en is geen remmer van mitochondriaal RNA-polymerase.
Velpatasvir is een pan-genotypische HCV-remmer die werkt op het HCV-NS5A-eiwit, dat essentieel is voor zowel de RNA-replicatie als de vorming van HCV-virions.
Voxilaprevir is een pan-genotypische, reversibele remmer van het HCV NS3/4A-protease. Dit protease is essentieel voor de replicatie van het HCV.
Kinetische gegevens
| Resorptie | Snel (sofosbuvir). De blootstelling en Cmax van alle componenten is hoger wanneer ingenomen met voedsel dan in nuchtere toestand. |
| T max | ca. 2 uur (sofosbuvir), 4 uur (velpatasvir en voxilaprevir). |
| Eiwitbinding | > 99% (velpatasvir en voxilaprevir). |
| Metabolisering | Sofosbuvir in hoge mate in de lever tot de actieve metaboliet (een uridineanalogon-trifosfaat, aangeduid als GS-461203) en inactieve metabolieten. De actieve metaboliet wordt niet waargenomen in de circulatie. Velpatasvir: langzaam en in beperkte mate, door CYP2B6, CYP2C8 en CYP3A4. Voxilaprevir: langzaam en gedeeltelijk, hoofdzakelijk door CYP3A4. |
| Eliminatie | Sofosbuvir vnl. met de urine (ca. 80%), grotendeels als inactieve metaboliet, ca. 3,5% als sofosbuvir. Ongeveer 14% wordt uitgescheiden met de feces en ca. 2,5% met de uitgeademde lucht. Velpatasvir voornamelijk met de feces (94%), ca. 77% onveranderd. Een 4 uur durende hemodialyse-sessie verwijdert ca. 18% van toegediende sofosbuvir. Voxilaprevir met de feces, ca. 40% onveranderd en 39% als metabolieten. Het is onwaarschijnlijk dat hemodialyse in significante mate velpatasvir of voxilaprevir kan verwijderen uit de circulatie vanwege de hoge eiwitbinding. |
| T 1/2el | ca. 30 min (sofosbuvir), 17 uur (velpatasvir), 33 uur (voxilaprevir). |
Uitleg afkortingen
| F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
| T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
| V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
| T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
| T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Groepsinformatie
sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir hoort bij de groep NS5A-remmers, combinatiepreparaten.