Samenstelling
Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.
Protopic (als monohydraat) Leo Pharma bv
- Toedieningsvorm
- Zalf (0,03%)
- Sterkte
- 0,3 mg/g
- Verpakkingsvorm
- 30 g
- Toedieningsvorm
- Zalf (0,1%)
- Sterkte
- 1 mg/g
- Verpakkingsvorm
- 30 g, 60 g
Tacrolimus (als monohydraat) Diverse fabrikanten
- Toedieningsvorm
- Zalf (0,03%)
- Sterkte
- 0,3 mg/g
- Verpakkingsvorm
- 30 g
- Toedieningsvorm
- Zalf (0,1%)
- Sterkte
- 1 mg/g
- Verpakkingsvorm
- 60 g
Takrozem (als monohydraat) Pierre Fabre Benelux
- Toedieningsvorm
- Zalf (0,1%)
- Sterkte
- 1 mg/g
- Verpakkingsvorm
- 60 g
Uitleg symbolen
| XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
| OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
| Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
| Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Samenstelling
Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.
Adport Sandoz bv
- Toedieningsvorm
- Capsule
- Sterkte
- 0,5 mg, 1 mg, 2 mg, 5 mg
Advagraf Astellas Pharma bv
- Toedieningsvorm
- Capsule met gereguleerde afgifte
- Sterkte
- 0,5 mg, 1 mg, 3 mg, 5 mg
Dailiport Sandoz bv
- Toedieningsvorm
- Capsule met gereguleerde afgifte
- Sterkte
- 0,5 mg, 1 mg, 2 mg, 3 mg, 5 mg
Envarsus Chiesi Pharmaceuticals bv
- Toedieningsvorm
- Tablet met gereguleerde afgifte
- Sterkte
- 0,75 mg, 1 mg, 4 mg
Modigraf Astellas Pharma bv
- Toedieningsvorm
- Granulaat voor suspensie
- Sterkte
- 0,2 mg
- Verpakkingsvorm
- sachet
Prograft capsule Astellas Pharma bv
- Toedieningsvorm
- Capsule
- Sterkte
- 0,5 mg, 1 mg, 5 mg
Prograft infusie XGVS Astellas Pharma bv
- Toedieningsvorm
- Concentraat voor infusievloeistof
- Sterkte
- 5 mg/ml
- Verpakkingsvorm
- 1 ml
Tacrolimus Diverse fabrikanten
- Toedieningsvorm
- Capsule
- Sterkte
- 0,5 mg, 1 mg, 5 mg
- Toedieningsvorm
- Capsule met gereguleerde afgifte
- Sterkte
- 0,5 mg, 1 mg, 3 mg, 5 mg
Uitleg symbolen
| XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
| OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
| Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
| Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Advies
Tacrolimus alleen in de tweedelijnszorg gebruiken bij matig tot ernstig constitutioneel eczeem indien met andere lokaal toe te dienen middelen, zoals corticosteroïden, niet of onvoldoende wordt uitgekomen. Tacrolimus dient niet langdurig en ook niet continu te worden gebruikt, zeker niet bij kinderen.
Offlabel: Bij de behandeling van contacteczeem kan in de tweedelijnszorg tacrolimuszalf 0,1% overwogen worden indien dermatocorticosteroïden bijwerkingen geven, gecontra-indiceerd zijn of bij corticofobie.
Advies
Bij de behandeling van colitis ulcerosa is de keuze van het geneesmiddel afhankelijk van de locatie, uitgebreidheid en ernst van de ontsteking, het verwachte beloop en de respons op eerdere medicatie. Corticosteroïden worden toegepast voor remissie-inductie en immunosuppressiva als onderhoudsbehandeling. Aminosalicylaten en TNF-α-blokkers kunnen in beide fasen van de behandeling worden gebruikt. Ciclosporine en tacrolimus zijn effectief voor remissie-inductie bij patiënten met een ernstige opvlamming, die niet reageren op intraveneus toegediend prednisolon. Tacrolimus is niet geregistreerd voor deze indicatie.
Bij het voorschrijven van dit geneesmiddel dient volgens de Regeling Geneesmiddelenwet de reden van voorschrijven op het recept te worden vermeld.
Indicaties
- Matig tot ernstige constitutioneel eczeem, bij volwassenen en kinderen (> 2 j.) die niet afdoende reageren op conventionele behandelingen, zoals dermatocorticosteroïden, of deze behandelingen niet verdragen (volwassenen).
- Matig tot ernstig constitutioneel eczeem ter preventie van recidivering ('flares') en ter verlenging van flare-vrije perioden bij patiënten met een hoge frequentie van exacerbaties (≥ 4×/j.), die eerder een gunstig effect ondervonden van een tweemaaldaagse behandeling gedurende maximaal 6 weken (laesies (vrijwel) verdwenen).
- Offlabel: Contacteczeem indien met andere lokaal toe te dienen middelen, zoals corticosteroïden, niet of onvoldoende wordt uitgekomen.
Gerelateerde informatie
Indicaties
- Profylaxe van de afstoting van een allogeen lever-, nier- of harttransplantaat;
- Behandeling van afstoting van allogene transplantaten van de lever, nier en het hart na eerdere niet succesvolle behandeling met andere immunosuppressiva;
- Offlabel: colitis ulcerosa.
Gerelateerde informatie
Doseringen
Alleen kortdurend of intermitterend langdurig behandelen; niet continu (behandelen) op lange termijn.
Blootstelling aan zonlicht of andere bronnen van UV-straling tot een minimum beperken; zie ook de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen.
Constitutioneel eczeem
Volwassenen (≥ 16 j.)
Zalf 0,1 %: behandeling (ook van recidieven): starten zodra de eerste klachten of symptomen verschijnen, 2×/dag (maximaal 6 weken). Zodra het mogelijk is, de frequentie van aanbrengen verminderen of de 0,03% zalf gebruiken. Indien na 2 weken geen verbetering optreedt, andere behandelopties overwegen. Indien de laesies (vrijwel) verdwenen zijn, kan een onderhoudsbehandeling (zie hieronder) worden ingesteld ter preventie van progressie tot recidivering.
Onderhoudsbehandeling: Zalf 0,1% 1×/dag tweemaal per week (bv. op maandag en donderdag) op plekken die vaak worden aangetast. Tussen het aanbrengen van de zalf dienen 2–3 behandelvrije dagen te zitten. Na 12 maanden de behandeling evalueren.
Kinderen (2–16 j.)
Zalf 0,03%: behandeling (ook van recidieven): starten zodra de eerste klachten of symptomen verschijnen, 2×/dag, gedurende maximaal 3 weken. Daarna de frequentie van aanbrengen verminderen tot 1×/dag. Indien de laesies (vrijwel) verdwenen zijn, kan een onderhoudsbehandeling (zie hieronder) worden ingesteld ter preventie van progressie tot recidivering.
Onderhoudsbehandeling: 0,03% zalf 1×/dag tweemaal per week (bv. op maandag en donderdag) op plekken die vaak worden aangetast. Tussen het aanbrengen van de zalf dienen 2–3 behandelvrije dagen te zitten. Na 12 maanden de behandeling evalueren.
Offlabel: Contacteczeem
Volwassenen
In de NVDV-richtlijn Contacteczeem wordt aanbevolen het middel niet continue gedurende lange tijd in grote hoeveelheden te gebruiken. De richtlijn geeft geen dosisaanbeveling; in de vermeldde onderzoeken werden volwassenen met tacrolimus 0,1 % zalf 1–2×/dag gedurende 2–12 weken behandeld.
Toediening
- Vermijd contact met de ogen en slijmvliezen; bij accidenteel contact de zalf goed verwijderen en de ogen of slijmvliezen met water reinigen;
- Niet onder occlusie aanbrengen;
- Na het aanbrengen niet gelijk baden, douchen of zwemmen; water kan het geneesmiddel afwassen.
Doseringen
Bij dit geneesmiddel wordt (tevens) gedoseerd op geleide van de bloedspiegel; zie voor meer informatie hiervoor op Tacrolimus van tdm-monografie.org.
De preparaten zijn onderling niet uitwisselbaar. Om medicatiefouten te voorkomen, dienen patiënten hetzelfde preparaat te blijven ontvangen. Verwisseling van preparaten met en zonder gereguleerde afgifte heeft geleid tot transplantaatafstoting of meer bijwerkingen. Wijziging van toedieningsvorm of dosering alléén doorvoeren onder scherp toezicht van een transplantatiespecialist.
Conversie preparaten
- Het granulaat niet omzetten naar capsules/tabletten met gereguleerde afgifte.
- Bij omzetting van Modigraf-granulaat naar Prograft-capsules dezelfde totale dagdosis handhaven. Als gelijke verdeling van de doses niet mogelijk is, de totale dagelijkse dosis van Prograft naar boven afronden en daarbij de hogere dosis in de ochtend en de lagere dosis in de avond geven. De dalspiegel bepalen voorafgaand aan de conversie en binnen 1 week erna.
- Bij overgang van Prograft-capsules naar Modigraf-granulaat het totale aantal mg per dag gelijk houden, of (als gelijke verdeling van de doses niet mogelijk is) de totale dagelijkse dosis van Modigraf naar beneden afronden en daarbij de hogere dosis in de ochtend en de lagere dosis in de avond geven. De dalspiegel bepalen voorafgaand aan de conversie en binnen 1 week erna.
- Bij omzetting van capsule met directe afgifte naar Advagraf of Dailiport dezelfde totale dagdosis handhaven. De dalspiegel bepalen voorafgaand aan de conversie en binnen 2 weken erna.
- Bij omzetting van Prograft-capsules of Advagraf naar Envarsus overschakelen in een verhouding van 1:0,7 van de totale dagelijkse dosis. De dalspiegels meten vóór de overschakeling en binnen twee weken na de overschakeling.
Conversie van ciclosporine naar tacrolimus
- Start tacrolimus 12–24 uur na staken ciclosporine en volg daarbij de bloedspiegel van ciclosporine omdat de klaring van ciclosporine kan zijn beïnvloed.
Na intraveneuze toediening de patiënt gedurende 30 minuten observeren in verband met mogelijke anafylactische reacties. Indien mogelijk van intraveneuze op orale toediening overschakelen.
Tacrolimus is onverenigbaar met PVC, houd hiermee rekening bij intraveneuze toediening.
Algemeen
De behandeling bij voorkeur oraal beginnen en anders zo spoedig mogelijk op orale therapie overgaan na de initiële i.v.-toediening. Behandeling met i.v.-infusie mag de 7 dagen niet overschrijden. De inhoud van de capsules of het granulaat kan in water worden gesuspendeerd en via een intranasale maagsonde worden toegediend. De dosering naast klinische tekenen van afstoting en verdraagzaamheid, aanpassen aan de bloedspiegel van tacrolimus en aan het gekozen immunosuppressief regime.
Kinderen
De dosering bij kinderen is over het algemeen 1½–2× hoger dan bij volwassenen tenzij sprake is van een verminderde lever- of nierfunctie. De veiligheid en werkzaamheid van de capsule met gereguleerde afgifte (Advagraf, Envarsus en Dailiport) is niet vastgesteld bij kinderen (≤ 18 j.).
Profylaxe van transplantaatafstoting bij levertransplantatie
Volwassenen
Begindosis: oraal: capsule/granulaat: 0,10–0,20 mg/kg per dag verdeeld over 2 doses. Capsule mga: 0,10–0,20 mg/kg 1×/dag in de ochtend. Tablet mga: 0,11–0,13 mg/kg 1×/dag 's ochtends. Eventueel initieel intraveneus: 0,01–0,05 mg/kg per 24 uur als continu infuus. Starten binnen ca. 12 uur (capsule/granulaat) of 12–18 uur (capsule mga) of 24 uur (tablet mga) na beëindiging van de operatie. Gedurende de post-transplantatieperiode kan de dosering gewoonlijk worden verlaagd.
Kinderen
Begindosis: oraal: capsule/granulaat: 0,30 mg/kg per dag verdeeld over 2 doses óf initieel i.v.: 0,05 mg/kg per 24 uur als continu infuus. Gedurende de post-transplantatieperiode kan de dosering gewoonlijk worden verlaagd.
Profylaxe van transplantaatafstoting bij niertransplantatie
Volwassenen
Begindosis: oraal: capsule/granulaat: 0,20–0,30 mg/kg per dag verdeeld over 2 doses. Capsule mga: 0,20–0,30 mg/kg 1×/dag in de ochtend. Tablet mga: 0,17 mg/kg 1×/dag 's ochtends. Eventueel initieel intraveneus: 0,05–0,10 mg/kg per 24 uur als continu infuus. Starten binnen 24 uur na de operatie. Gedurende de post-transplantatieperiode kan de dosering gewoonlijk worden verlaagd.
Kinderen
Begindosis: oraal: capsule/granulaat: 0,30 mg/kg per 24 uur verdeeld over 2 doses óf initieel i.v.: 0,075–0,100 mg/kg per 24 uur als continu infuus. Gedurende de post-transplantatieperiode kan de dosering gewoonlijk worden verlaagd.
Profylaxe van transplantaatafstoting bij harttransplantatie
Volwassenen
Behandeling (bij klinisch stabiele patiënten) kan gegeven worden met óf zonder antilichaaminductie. Begindosis na antilichaaminductie: capsule/granulaat 0,075 mg/kg per dag verdeeld over 2 doses. Eventueel initieel intraveneus: 0,01–0,02 mg/kg per 24 uur als continu infuus. Starten binnen 5 dagen na de operatie. Bij patiënten zonder orgaanfalen is wel gestart met oraal 2–4 mg per dag, binnen 12 uur na transplantatie, in combinatie met corticosteroïden en mycofenolzuur of sirolimus. Behandeling zonder antilichaaminductie kan bij klinisch stabiele patiënten. Gedurende de post-transplantatieperiode kan de dosering gewoonlijk worden verlaagd.
Kinderen
Zonder antilichaaminductie: intraveneus 0,03–0,05 mg/kg per 24 uur als continu infuus, tot een volbloedconcentratie van 15–25 nanog/ml. Zo snel mogelijk over op orale dosering: starten met 0,30 mg/kg per dag, 8–12 uur na staken van de i.v.–behandeling. Na antilichaaminductie: oraal capsule/granulaat 0,10–0,30 mg/kg per dag verdeeld over 2 doses. Gedurende de post-transplantatieperiode kan de dosering gewoonlijk worden verlaagd.
Afstoting van lever- of niertransplantaat
Volwassenen en kinderen
Bij afstoting tijdens de behandeling worden verhoging van de dosering, aanvullende corticosteroïdbehandeling en korte kuren met mono-/polyklonale antilichamen toegepast. Bij conversie van een ander immunosuppressivum naar tacrolimus beginnen met de aanbevolen dosering voor primaire immunosuppressie. Wees voorzichtig met de conversie van ciclosporine naar tacrolimus (zie Interacties).
Afstoting van harttransplantaat
Volwassenen
Bij afstoting tijdens de behandeling worden verhoging van de dosering, aanvullende corticosteroïdbehandeling en korte kuren met mono-/polyklonale antilichamen toegepast. Bij conversie van een ander immunosuppressivum naar tacrolimus begindosering oraal 0,15 mg/kg/dag verdeeld over twee giften of in één gift bij gebruik van de capsule met gereguleerde afgifte. Wees voorzichtig met de conversie van ciclosporine naar tacrolimus (zie Interacties).
Kinderen
Bij afstoting tijdens de behandeling worden verhoging van de dosering, aanvullende corticosteroïdbehandeling en korte kuren met mono-/polyklonale antilichamen toegepast. Bij conversie van een ander immunosuppressivum naar tacrolimus begindosering kinderen oraal 0,20–0,30 mg/kg/dag verdeeld over twee giften. Wees voorzichtig met de conversie van ciclosporine naar tacrolimus (zie Interacties).
Offlabel: Colitis ulcerosa
Volwassenen
Bij ernstige pancolitis ulcerosa, Montreal-classificatie E3-S3, zijn orale en intraveneuze therapie even effectief. Streef naar dalspiegels van 10–15 ng/ml.
CYP3A5-polymorfisme: pas zo nodig de dosering of het middel aan in overleg met de apotheker.
Vergeten dosis: preparaat met gereguleerde afgifte: deze zo snel mogelijk dezelfde dag innemen; de volgende ochtend geen dubbele dosis innemen.
Verminderde nierfunctie: Er is geen doseringsaanpassing nodig; controleer echter de nierfunctie zorgvuldig gezien de potentiële nefrotoxische werking van tacrolimus.
Verminderde leverfunctie: Bij ernstig verminderde leverfunctie de dosis verlagen, vooral bij een vroege verminderde functie van het levertransplantaat. Gedurende onderhoudstherapie kan de dosering tacrolimus gewoonlijk worden verlaagd. Soms kan immunosuppressieve comedicatie worden afgebouwd. Verandering van de farmacokinetiek is waarschijnlijk gedurende de posttransplantatieperiode van de patiënt; dosisaanpassing kan nodig zijn.
- Innemen op een lege maag óf minstens 1 uur vóór of 2–3 uur ná de maaltijd;
- Capsules en tabletten heel innemen met vloeistof, bij voorkeur water;
- Granulaat aanmaken met 2 ml water/mg tacrolimus tot max. 50 ml, hierbij geen PVC-bevattende materialen gebruiken: het granulaat aan het water toevoegen, roeren tot suspensie en direct opdrinken of optrekken in een spuit voor toediening via een nasogastrische sonde; kopje spoelen met dezelfde hoeveelheid water en nadrinken;
- Het infusieconcentraat niet onverdund injecteren;
- Grapefruit-/pompelmoessap vermijden.
Bijwerkingen
Zeer vaak (> 10%): vooral in de eerste week van de behandeling jeuk en branderig gevoel (beide mild tot matig in ernst) op plaats van aanbrengen.
Vaak (1-10%): warmtegevoel, erytheem, pijn, irritatie, uitslag, impetigo op de plaats van aanbrengen. Paresthesie, hyperesthesie, dysesthesie. Jeuk. Lokale huidinfectie zoals herpes simplex virus, folliculitis, varicelliforme eruptie van Kaposi. Alcoholintolerantie (voorbijgaande roodheid in het gelaat, huidirritatie).
Soms (0,1-1%): acne.
Verder zijn gemeld: lokaal oedeem, oftalmische herpesinfectie, rosacea, lentigo.
Bijwerkingen
Zeer vaak (> 10%): hypertensie. Tremor, hoofdpijn, slapeloosheid. Misselijkheid, diarree. Gestoorde nierfunctie. Hyperglykemie, diabetes mellitus. Hyperkaliëmie. Leverenzym en -functieafwijkingen.
Vaak (1-10%): tachycardie, ischemische coronaire hartziekte. Bloedingen, trombo-embolische en ischemische gebeurtenissen, perifere vasculaire aandoeningen, vasculair hypotensieve aandoeningen. Dyspneu, parenchymale longafwijkingen, pleurale effusie, faryngitis, hoesten, verstopte neus. Koorts. Angst, verwardheid, desoriëntatie, depressie, stemmingswisselingen, nachtmerries, hallucinaties, psychische stoornissen. Convulsies, verminderd bewustzijn, sensibiliteit- en gevoelsstoornissen, perifere neuropathie, duizeligheid. Wazig zien, fotofobie. Oorsuizen. Stomatitis, braken, buikpijn, ontstekingen in het maag-darmstelsel, ulcus en perforatie, gastro-intestinale bloeding, ascites, obstipatie, flatulentie, opgeblazen gevoel, zachte ontlasting. Oligurie, (acuut) nierfalen, tubulaire necrose, toxische nefropathie. Jeuk, huiduitslag, alopecia, acne, zweten. Gewrichtspijn, spierkrampen, pijn in de ledematen, rugpijn. Galstuwing en geelzucht, hepatocellulaire schade en hepatitis, galgangontsteking, verhoogde alkalische fosfatase. Anemie, leukopenie, trombocytopenie, leukocytose, afwijkende rode bloedcelanalyse. Hyponatriëmie, hypokaliëmie, hypocalciëmie, hypofosfatemie, hypomagnesiëmie, hypervolemie, hyperurikemie. Metabole acidose. Verminderde eetlust. Asthenie. Oedeem. Hyperlipidemie, hypercholesterolemie, hypertriglyceridemie. Gewichtsverandering.
Soms (0,1-1%): (supra)ventriculaire aritmie en hartstilstand, andere ECG-afwijkingen, hartfalen, cardiomyopathie, ventriculaire hypertrofie, abnormaal echocardiogram, hartkloppingen, abnormale pols en hartslag. Drukkend gevoel op de borst. Diepveneuze trombose in de ledematen, shock, infarct, multi-orgaanfalen. Griepachtige verschijnselen. Coagulatiestoornissen, neutropenie, pancytopenie, afwijkende coagulatie en bloedingsanalyse, trombotische microangiopathie. Hersenbloeding, parese, encefalopathie, spraak- en taalstoornissen, amnesie, coma. Cataract. Gehoorverlies. Astma, ademhalingsstoornissen. Verstoorde maagontlediging, reflux, (adynamische) ileus. Peritonitis. Pancreatitis. Anurie, hemolytisch uremisch syndroom. Pijnlijke menstruatie en uteriene bloedingen. Psychotische aandoening. Dermatitis, fotosensibilisatie, dehydratie. Hypoproteïnemie, hyperfosfatemie, hypoglykemie. Verhoogde waarde lactaatdehydrogenase, verhoogd amylase.
Zelden (0,01-0,1%): pericardiale effusie. Trombotische trombocytopenische purpura (TTP), hypoprotrombinemie. Hypertonie. Strakke borstkas. Blindheid, neurosensorisch gehoorverlies. Acuut 'respiratory distress'-syndroom (ARDS). Toxische epidermale necrolyse (TEN, syndroom van Lyell), zweren. Hirsutisme. Dorst. Verminderde mobiliteit, vallen. Onvolledige ileus, pseudocysten in pancreas. Trombose van de leverarterie, veno-occlusieve leverziekte.
Zeer zelden (< 0,01%): verlengd QT-interval, 'torsade de pointes'. Myasthenie. Doofheid. Hemorragische cystitis, nefropathie. Stevens-Johnsonsyndroom. Leverfalen, galgang stenose. Toename vetweefsel.
Verder zijn gemeld: allergische en anafylactische reacties (bevat sporen van soja-lecithine). Posterieure-reversibele-encefalopathiesyndroom (PRES=RPLS). Zuivere erytrocytaire aplasie ('pure red cell aplasia'), agranulocytose, hemolytische anemie, febriele neutropenie. Opticus neuropathie. Toegenomen vatbaarheid voor opportunistische infecties, zoals BK-virus-geassocieerde nefropathie en JC-virus-geassocieerde multifocale leuko-encefalopathie. Benigne en maligne neoplasmata, inclusief EB virus-geassocieerde lymfoproliferatieve afwijkingen en huidmaligniteiten. Pijn aan de onderste ledematen (ook als onderdeel van het pijnsyndroom geïnduceerd door calcineurine-inhibitoren (CIPS)).
Interacties
Gebruik met systemische immunosuppressiva wordt afgeraden in verband met de kans op cutane maligniteiten.
Wees voorzichtig met de combinatie met matige tot sterke CYP3A4-remmers (bv. erytromycine, itraconazol, ketoconazol en diltiazem) bij patiënten met uitgebreide atopische dermatitis en/of erytrodermie.
Geen emollientia toepassen binnen 2 uur vóór of na aanbrengen van tacrolimus zalf.
Interacties
Combinatie met ciclosporine vermijden vanwege verlenging van de halfwaardetijd van ciclosporine én een additief nefrotoxisch effect; bij overschakeling van ciclosporine naar tacrolimus 12–24 uur na staken van ciclosporine wachten alvorens met tacrolimus te starten, daarbij de bloedspiegel van ciclosporine volgen.
Vaccinatie met een levend verzwakt virus vermijden. Immunosuppressiva kunnen effect hebben op de reactie op vaccinatie en vaccinatie gedurende het gebruik van tacrolimus kan minder effectief zijn.
Gelijktijdig gebruik van andere nefrotoxische- en neurotoxische middelen (zoals aminoglycosiden, NSAID's, aciclovir) vermijden. Indien onvermijdelijk, nierfunctie en andere bijwerkingen controleren en indien nodig de tacrolimusdosis aanpassen.
Grapefruit-/pompelmoessap vermijden.
Tacrolimus wordt gemetaboliseerd via CYP3A4 in de lever, en waarschijnlijk in de darmwand. Gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen of fytotherapeutica waarvan bekend is dat zij CYP3A4 remmen of induceren, kunnen het metabolisme van tacrolimus beïnvloeden en daardoor bloedconcentraties van tacrolimus verhogen of verlagen. Het staken van dergelijke middelen of fytotherapeutica kan ook de snelheid van metabolisme van tacrolimus en dus de bloedconcentraties van tacrolimus beïnvloeden.
Stoffen die de plasmaspiegels van tacrolimus verhogen (enzymremmers):
- CYP3A4-remmers kunnen de tacrolimusspiegel verhogen. Combinatie met sterke CYP3A4-remmers (zoals ketoconazol, itraconazol, posaconazol, voriconazol, claritromycine, erytromycine, HIV-proteaseremmers (zoals ritonavir, cobicistat, idelalisib en ceritinib) vermijden. Indien combinatie onvermijdelijk is, overweeg bij start sterke CYP3A4-remmer de tacrolimusdosis over te slaan en de volgende dag in een verlaagde dosis o.b.v. de spiegel opnieuw te starten. Controleer nauwgezet onder toezicht van een transplantatiespecialist de transplantaatfunctie, de nierfunctie, ECG op QT-verlenging en andere bijwerkingen. Wees voorzichtig bij combinatie met matige of zwakke CYP3A4-remmers zoals fluconazol, clotrimazol, nifedipine, nicardipine, diltiazem, verapamil, amiodaron, danazol, ethinylestradiol, omeprazol, lansoprazol, glecaprevir/pibrentasvir, crizotinib, letermovir, nilotinib en imatinib en (Chinese) kruidenmiddelen die extracten van Schisandra sphenanthera bevatten. Indien combinatie onvermijdelijk is controleer tacrolimusdalspiegel, nierfunctie, ECG op QT-verlenging en andere bijwerkingen en overweeg dosisverlaging.
- Op grond van in vitro-studies kunnen de volgende middelen mogelijk het metabolisme van tacrolimus remmen: bromocriptine, cortison, dapson, ergotamine, gestodeen, lidocaïne, midazolam, miconazol, norethisteron, kinidine en tamoxifen.
- Wees voorzichtig bij combinatie met geneesmiddelen die P-glycoproteïne (Pg-p) remmen, zoals cannabidiol. De tacrolimusspiegel kan stijgen. Controleer nauwgezet op bijwerkingen en de volbloedspiegel van tacrolimus en pas zonodig de dosis van tacrolimus aan.
Stoffen die de plasmaspiegels van tacrolimus verlagen (enzyminductoren): CYP3A4-inductoren kunnen de tacrolimusspiegel verlagen. Combinatie met sterke CYP3A4-inductoren zoals rifampicine, rifabutine, carbamazepine, fenytoïne, apalutamide, enzalutamide, mitotaan en sint-janskruid vermijden. Wees voorzichtig bij combinatie met matige CYP3A4-inductoren zoals fenobarbital, onderhoudsdosering van corticosteroïden, metamizol, isoniazide. efavirenz, etravirine, nevirapine en de zwakke inductor flucloxacilline. Indien combinatie onvermijdelijk is, controleer tacrolimusdalbloedspiegel, transplantaatfunctie en overweeg dosisverhoging.
Stoffen met een variabel effect op de plasmaspiegels van tacrolimus: Hoge doses (methyl)prednisolon kunnen de tacrolimusspiegel zowel verhogen als verlagen.
Tacrolimus is zelf een CYP3A4–remmer. Tacrolimus kan de plasmaspiegel van fenytoïne verhogen. Verder vermindert het de klaring van steroïd-anticonceptiva en kan daardoor tot een verhoogde hormoonblootstelling leiden. Houd hiermee rekening bij de keuze van anticonceptie.
De kans op hyperkaliëmie neemt toe door combinatie met kaliumsupplementen of kaliumsparende diuretica; combinatie vermijden. Wees voorzichtig met trimethoprim en cotrimoxazol; trimethoprim kan als een kaliumsparend diureticum werken. Controleer bij gelijktijdig gebruik het serumkalium.
Controleer therapeutisch effect mycofenolzuur bij overschakeling van ciclosporine op tacrolimus of vice versa; ciclosporine heeft in tegenstelling tot tacrolimus effect op enterohepatische kringloop van mycofenolzuur en daarmee de blootstelling.
Bij combinatie met metoclopramide, cimetidine en magnesium-aluminiumhydroxide kan de tacrolimusspiegel en het risico op ernstige bijwerkingen (bv. neurotoxiciteit en QT-verlenging) verhogen. Controleer tacrolimusdalbloedspiegel, nierfunctie en ECG op QT-verlenging en op andere bijwerkingen. Verlaag indien nodig de dosering van tacrolimus.
Door verdringing uit de eiwitbinding kan een interactie optreden met bijvoorbeeld anticoagulantia, orale bloedglucoseverlagende middelen en NSAID's. Controleer de volbloeddalconcentratie en pas indien nodig de tacrolimusdosis aan.
Caspofungine kan de plasmaspiegel van tacrolimus verlagen. Controleer de volbloeddalconcentratie en pas indien nodig de tacrolimusdosis aan.
De farmacokinetiek van tacrolimus kan worden beïnvloed door wijzigingen in de leverfunctie bij een direct werkende antivirale therapie, die verband houden met de klaring van hepatitis C-virus (HCV). Monitor nauwlettend en pas zo nodig de dosis van tacrolimus aan.
Bij gelijktijdige toediening met een 'mammalian target of rapamycin' (mTOR)-remmer (zoals sirolimus, everolimus) kan het risico op trombotische microangiopathie (waaronder hemolytisch uremisch syndroom en trombotische trombocytopenische purpura) verhogen.
Zwangerschap
Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken (verminderde spermafunctie) na subcutane toediening van hoge doses. De absorptie via de intacte huid is gering.
Advies: Kan waarschijnlijk veilig, beperkt, worden gebruikt.
Zwangerschap
Tacrolimus passeert de placenta.
Teratogenese: Bij de mens: de relatief beperkte hoeveelheid gegevens laten geen groter risico zien ten opzichte van andere immunosuppressiva.
Farmacologisch effect: Spontane abortus, pre-eclampsie en vroeggeboorte zijn gemeld. Bij dieren aanwijzingen voor schadelijkheid bij hoge doses: verlaagd geboortegewicht, verminderde levensvatbaarheid en vertraagde groei.
Advies: Alleen op strikte indicatie gebruiken. In geval van in utero blootstelling de pasgeborene monitoren op schadelijke effecten (nieren); er is tevens kans op (reversibele) hyperkaliëmie.
Vruchtbaarheid: Bij mannelijke ratten is een nadelig effect op de fertiliteit waargenomen (afname van de concentratie en beweeglijkheid van zaadcellen).
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Ja, in geringe mate.
Farmacologisch effect: De doorgaans geringe absorptie bij lokaal gebruik, de geringe hoeveelheid die in de moedermelk terechtkomt en de relatief geringe orale biologische beschikbaarheid maakt het onwaarschijnlijk dat nadelige effecten bij de zuigeling zullen optreden.
Advies: Kan waarschijnlijk veilig worden gebruikt.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Ja. Nadelige effecten op de zuigeling zijn niet gemeld.
Advies: Kan waarschijnlijk veilig worden gebruikt.
Overig: Bij volledige borstvoeding het bloedbeeld en de leverfunctie van het kind controleren.
Contra-indicaties
- overgevoeligheid voor macroliden.
Contra-indicaties
- overgevoeligheid voor gepolyoxyethyleerde ricinusolie (infusievloeistof);
- overgevoeligheid voor macroliden;
- voor Dailiport: allergie voor pinda of soja.
Waarschuwingen en voorzorgen
Vermijd gebruik bij patiënten met aangeboren of verworven immuundeficiënties of bij patiënten die worden behandeld met immunosuppressiva. Het gebruik van tacrolimus zalf wordt afgeraden bij een huidbarrièredefect zoals bij gegeneraliseerde erytrodermie, pyoderma gangrenosum, lamellaire ichtyose, cutane graft-versus-host-ziekte en het Netherton-syndroom, omdat de systemische absorptie van tacrolimus kan toenemen.
Lymfomen en huidmaligniteiten: langdurige systemische blootstelling aan intensieve immunosuppressie na systemische toediening van calcineurine-remmers is in verband gebracht met een verhoogd risico op het ontwikkelen van lymfomen en huidmaligniteiten. Bij de behandeling van constitutioneel eczeem zijn bij patiënten geen significante systemische tacrolimus spiegels waargenomen en de rol van immunosuppressie is onbekend. Een verband tussen behandeling met tacrolimus zalf en het ontstaan van maligniteiten is niet bevestigd maar definitieve conclusies kunnen niet worden getrokken; gebruik de laagste sterkte en de laagste frequentie gedurende de kortste tijd. Beoordeel elke nieuwe huidverandering in een behandeld gebied.
Wees alert op lymfadenopathie; bij afwezigheid van een duidelijke oorzaak of bij acute infectieuze mononucleose staken van de behandeling overwegen.
Infecties: de behandeling met tacrolimus zalf kan samengaan met een vergroot risico van infecties; bij geïnfecteerd atopisch eczeem de behandeling pas beginnen na herstel van de infectie.
Blootstelling aan zonlicht of andere bronnen van UV-straling tot een minimum beperken; de patiënt dient een zonnebrandmiddel te gebruiken en de huid te bedekken met beschermende kleding.
Voorzichtig zijn bij patiënten met leverfalen, omdat tacrolimus extensief wordt gemetaboliseerd in de lever, hoewel doorgaans de systemische absorptie gering is .
Onderzoekgegevens: de werkzaamheid en veiligheid zijn bij kinderen jonger dan 2 jaar niet onderzocht.
Waarschuwingen en voorzorgen
Controleer regelmatig de volgende klinische en laboratoriumparameters: bloeddruk, ECG, neurologische en visuele status, bloedglucosespiegels, kalium- en andere elektrolytwaarden in het bloed, creatinine- en ureumwaarden, hematologische parameters, bloedstollingswaarden en plasma-eiwitwaarden en leverfunctie. Nauwlettende monitoring is met name nodig bij gelijktijdig gebruik van middelen die het CYP3A4-metabolisme kunnen beïnvloeden (zie Interacties). Bij klinisch relevante afwijkingen van genoemde parameters de dosering verlagen of de toediening staken.
Controleer de bloed-dalspiegel periodiek tijdens onderhoudsbehandeling: kort na de transplantatie ca. 2×/week, en na aanpassing van de dosering, na overschakeling op een ander immunosuppressivum, bij diarree en bij gelijktijdige toediening van middelen die de tacrolimusconcentratie kunnen beïnvloeden. Gedurende onderhoudsbehandeling zijn de volbloed dalspiegels doorgaans tussen de 5–15 nanog/ml. Bepaal de dalspiegel ongeveer 12 uur na de laatste dosis, net voor de volgende dosis. Na dosisaanpassing zijn veranderingen in bloedspiegels pas na enige dagen meetbaar.
Nefrotoxiciteit kan optreden na transplantatie. Controleer nierfunctie bij patiënten met een verminderde nierfunctie en verlaag zonodig de dosering. Vermijd combinatie met nefrotoxische geneesmiddelen. Indien onvermijdelijk, tacrolimusdalspiegel en nierfunctie controleren en dosisverlaging overwegen bij nefrotoxiciteit.
Patiënten met een vóór de behandeling bestaande hartaandoening, oedeem, diabetes mellitus, hypertensie of volume-overbelasting of corticosteroïdgebruik regelmatig monitoren (echocardiografie, ECG); vooral jonge kinderen en patiënten die substantieel hogere doseringen van het immunosuppressivum krijgen. Tacrolimus kan het QT-interval verlengen en 'torsade de pointes' veroorzaken. Wees voorzichtig bij congenitaal verlengd QT–syndroom, gelijktijdig gebruik van QT–verlengende geneesmiddelen (zie ook rubriek Interacties) en bij risicofactoren voor QT–verlenging waaronder een persoonlijke of familiaire voorgeschiedenis van QT–verlenging, hartfalen, bradyaritmieën, elektrolytafwijkingen.
Epstein-Barrvirus: bij jonge kinderen (< 2 jaar) die Epstein-Barrvirus-seronegatief zijn, bestaat meer kans op het ontstaan van lymfadenopathie of lymfomen. EBV eerst uitsluiten voordat met tacrolimus wordt gestart en zorgvuldig monitoren met behulp van EBV–PCR gedurende de therapie.
Tijdens de behandeling is er meer kans op infecties, waaronder virale hepatitis en opportunistische infecties zoals CMV-infectie, BK-virus geassocieerde nefropathie en JC-virus geassocieerde progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML).
In verband met de kans op maligne huidveranderingen tijdens gebruik de blootstelling aan zonlicht of UV-stralen beperken.
Bij optreden van ernstige stoornissen van het centrale zenuwstelsel (zoals ernstige tremoren, motorische afasie) onmiddellijk de dosering aanpassen.
Melding is gemaakt van de ontwikkeling van posterieure reversibele encefalopathiesyndroom (PRES). Wanneer symptomen optreden zoals hoofdpijn, veranderde geestelijke toestand, visusproblemen en epilepsieaanvallen, radiologisch onderzoek uitvoeren; bij bevestiging van de aandoening tacrolimus onmiddellijk stoppen en de bloeddruk en de epileptische aanvallen behandelen.
Oogaandoeningen zijn gemeld, soms voortschrijdend tot verlies van gezichtsvermogen. Patiënten moeten veranderingen in gezichtsscherpte of kleurwaarneming, wazig zien of gezichtsvelduitval melden. Evalueer in dergelijke situaties en verwijs indien nodig naar een oogarts. Soms treedt herstel op na overschakeling op alternatieve immunosuppressiva.
Overweeg trombotische microangiopathie (TMA) als diagnose, waaronder trombotische trombocytopenische purpura (TTP) en hemolytisch uremisch syndroom (HUS), die soms leiden tot nierfalen of een fatale afloop, bij patiënten die zich melden met hemolytische anemie, trombocytopenie, vermoeidheid, wisselende neurologische verschijnselen, nierfunctiestoornissen en koorts. Bij TMA behandeling starten en overweeg staken van tacrolimus. Zie ook rubriek interacties.
Wees bedacht op maag-darmperforatie.
Wees bij pijn in extremiteit bedacht op het pijnsyndroom geïnduceerd door calcineurine-inhibitoren (CIPS). Het kan gerelateerd zijn aan supratherapeutische spiegels. Het syndroom kan reageren op dosisreductie, in sommige gevallen is het nodig te wisselen naar alternatieve immunosuppressie.
Er is meer kans op bijwerkingen bij i.v.-gebruik.
De veiligheid en werkzaamheid van de capsules en tabletten mga zijn niet vastgesteld bij kinderen (< 18 j.).
Overdosering
Symptomen
tremor, hoofdpijn, misselijkheid, braken, infecties, urticaria, lethargie, verhoogde serumconcentraties van ureum en creatinine en ASAT/ALAT concentraties.
Voor meer informatie over een vergiftiging met tacrolimus neem contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Eigenschappen
Tacrolimus remt de calciumafhankelijke signaaltransductie in T-cellen, waardoor de transcriptie en synthese van diverse cytokinen wordt verhinderd. Het is niet bekend of dit de werkzaamheid van tacrolimus bij constitutioneel eczeem verklaart. Werking: binnen 1–2 weken.
Kinetische gegevens
| Resorptie | door de intacte huid gering. Bij eczeem is de absorptie het grootst in het begin van de behandeling. Afhankelijk van het behandelde huidoppervlak kunnen in sommige gevallen plasmaconcentraties van > 1 ng/ml optreden. |
| Metabolisering | in de lever door vnl. CYP3A4. |
| T 1/2el | bij volwassenen ca. 75 uur, bij kinderen ca. 65 uur (zalf). |
Uitleg afkortingen
| F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
| T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
| V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
| T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
| T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Eigenschappen
Calcineurine-remmer. Tacrolimus remt de vorming van cytotoxische lymfocyten, die verantwoordelijk zijn voor de afstoting van transplantaat. De T-celactivering, de T-helpercel afhankelijke B-celproliferatie, de vorming van lymfokinen en de expressie van de interleukine-2-receptor worden onderdrukt. Er bestaat een goede samenhang tussen de volbloedconcentratie en de systemische blootstelling aan tacrolimus.
Kinetische gegevens
| Resorptie | snel, in het gehele maag-darmkanaal. (Vet) voedsel vertraagt en vermindert de opname van tacrolimus. |
| Overig | bij de novo nier- en levertransplantaties is de AUC op dag 1 van de capsule mga 30% en 50% lager dan die van de capsule met directe afgifte bij equivalente dosis; op dag 4 is de systemische blootstelling gelijk. Bij het omzetten van het regime bij stabiele patiënten van 2×/dag naar 1×/dag, nam bij equivalente dosering de blootstelling aan tacrolimus af met ca. 10%. Verbetering van de conditie van de patiënt na de transplantatie kan de farmacokinetiek veranderen. |
| F | capsules/tabletten 20–25%, granulaat iets hoger. Na vethoudend voedsel minder. |
| T max | capsules na 1–3 uur, granulaat na 2–2,5 uur, tabletten na 6 uur. |
| V d | 0,68 l/kg (volbloed). |
| Eiwitbinding | > 99%, tevens sterke binding aan erytrocyten. |
| Metabolisering | in de lever, primair door CYP3A4 en CYP3A5, en in de darmwand. |
| Eliminatie | vnl. met de feces, waarvan < 1% onveranderd. |
| T 1/2el | bij transplantatiepatiënten 12–15 uur en variabel. |
Uitleg afkortingen
| F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
| T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
| V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
| T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
| T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Groepsinformatie
tacrolimus (cutaan) hoort bij de groep calcineurineremmers.
Groepsinformatie
tacrolimus (systemisch) hoort bij de groep calcineurineremmers.