Samenstelling
Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.
Lanvis Aspen Netherlands bv
- Toedieningsvorm
- Tablet
- Sterkte
- 40 mg
Uitleg symbolen
| XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
| OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
| Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
| Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Samenstelling
Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.
Thiosix
Bijlage 2
Aanvullende monitoring
Teva Nederland bv
- Toedieningsvorm
- Tablet
- Sterkte
- 10 mg, 20 mg
Uitleg symbolen
| XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
| OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
| Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
| Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Advies
Voor de behandeling van acute myeloïde leukemie staat op hovon.nl de geldende behandelrichtlijn.
Voor de behandeling van acute lymfatische leukemie staat op hovon.nl de geldende behandelrichtlijn (2020).
Advies
Bij de behandeling van de ziekte van Crohn is de keuze van het geneesmiddel afhankelijk van de locatie, uitgebreidheid en ernst van de ontsteking, het verwachte beloop en de respons op eerdere medicatie. Corticosteroïden worden toegepast voor remissie-inductie en immunosuppressiva als onderhoudsbehandeling. TNF-α-blokkers kunnen in beide fasen van de behandeling worden gebruikt.
Bij de behandeling van colitis ulcerosa is de keuze van het geneesmiddel afhankelijk van de locatie, uitgebreidheid en ernst van de ontsteking, het verwachte beloop en de respons op eerdere medicatie. Corticosteroïden worden toegepast voor remissie-inductie en immunosuppressiva als onderhoudsbehandeling. Aminosalicylaten en TNF-α-blokkers kunnen in beide fasen van de behandeling worden gebruikt.
Als immunosuppressivum gaat de voorkeur uit naar azathioprine of mercaptopurine boven tioguanine.
Aan de vergoeding van tioguanine zijn voorwaarden verbonden, zie Regeling zorgverzekering, bijlage 2.
Indicaties
- Acute myeloïde leukemie (AML);
- Acute lymfatische leukemie (ALL).
Indicaties
- Onderhoudsbehandeling van inflammatoire darmziekten (de ziekte van Crohn en colitis ulcerosa) bij volwassenen die onvoldoende reageren op, of intolerant zijn voor standaard thiopurine-behandeling (met azathioprine of mercaptopurine).
Gerelateerde informatie
Doseringen
Bij dit geneesmiddel wordt (tevens) gedoseerd op geleide van de bloedspiegel; zie voor meer informatie hierover op Thiopurines van tdm-monografie.org.
Leukemie (AML of ALL):
Volwassenen (incl. ouderen) en kinderen:
Bij inductie, consolidatie en/of intensivering: gebruikelijk is oraal 60–200 mg/m² lichaamsoppervlak/dag in kortdurende cycli. De precieze dosering en behandelduur hangen af van de aard en dosering van andere cytotoxische middelen die samen met tioguanine gebruikt worden.
Farmacogenetica: Pas bij TPMT-deficiëntie of bij een mutatie in het NUDT15-gen zonodig de dosering of het middel aan in overleg met de apotheker.
Bij gestoorde lever- of nierfunctie de dosering zo nodig verlagen.
De dosering hoeft niet te worden verlaagd bij gelijktijdig gebruik van de xanthine-oxidaseremmer allopurinol (wat wel het geval is bij azathioprine en mercaptopurine).
Doseringen
Bij dit geneesmiddel wordt (tevens) gedoseerd op geleide van de bloedspiegel; zie voor meer informatie hierover op Thiopurines van tdm-monografie.org.
Inflammatoire darmziekte
Volwassenen
0,3 mg/kg lichaamsgewicht/dag tot max. 25 mg/dag. Een therapeutisch effect kan mogelijk pas na weken of maanden aantoonbaar zijn. Heroverweeg of staak de behandeling indien de klachten binnen 6 maanden niet verbeterd zijn.
Bij ouderen: gebruik een zo laag mogelijke dosering.
Bij lever- en nierfunctiestoornis: overweeg een dosisverlaging.
Farmacogenetica: pas bij TPMT-deficiëntie of bij een mutatie in het NUDT15-gen zonodig de dosering of het middel aan in overleg met de apotheker.
Toediening: de tabletten vóór de maaltijd innemen. Omdat tioguanine een actief cytotoxisch middel is, bij breken van de tablet aanraking en inademing vermijden.
Bijwerkingen
Zeer vaak (> 10%): beenmergdepressie leidend tot leukopenie en trombocytopenie. Veno-occlusieve leverziekte, portale hypertensie, geelzucht, portale fibrose, nodulaire regeneratieve hyperplasie, peliosis hepatitis (bloedgevulde holten in de lever), stijging van leverenzymwaarden (o.a. AF, γGT).
Vaak (1-10%): stomatitis, gastro-intestinale intolerantie. Hyperurikemie, hyperuricosurie, uraatnefropathie.
Zelden (0,01-0,1%): necrotiserende colitis. Centrilobulaire hepatische necrose is gemeld bij patiënten met combinatietherapie, orale anticonceptiva, hoge dosering van tioguanine en alcohol.
Verder zijn gemeld: fotosensibilisatie, anemie.
Bijwerkingen
Zeer vaak (≥ 10%): beenmergdepressie leidend tot leukopenie en trombocytopenie. (Reversibele) levertoxiciteit met vasculaire endotheelbeschadiging (o.a. stijging van leverenzymwaarden, peliosis hepatis (bloedgevulde holten in de lever), veno-occlusieve ziekte, portale hypertensie, periportale fibrose).
Vaak (1-10%): stomatitis, gastro-intestinale intolerantie.
Zelden (0,1-1%): intestinale necrose en perforatie. Centrilobulaire hepatische necrose is gemeld bij patiënten met combinatietherapie, of die orale anticonceptiva, een hoge dosering van tioguanine of alcohol gebruiken.
Verder zijn gemeld: fotosensitiviteit. Algehele malaise. Haaruitval (zie ook de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen). Anemie.
Interacties
Vanwege de toegenomen kans op infectie tijdens behandeling, geen levende vaccins toedienen. Bij voorkeur minimaal 3 maanden na de afronding van de chemotherapie wachten met vaccineren met levende vaccins.
Bij gelijktijdige toediening van middelen met een thiopurinemethyltransferase (TPMT)-remmende werking zoals olsalazine, mesalazine of sulfasalazine is er meer kans op beenmergdepressie. Ook bij toediening van andere myelotoxische stoffen of bestraling is er meer kans op beenmergdepressie.
Interacties
Vanwege de toegenomen kans op infectie tijdens behandeling, geen levende vaccins toedienen.
Bij gelijktijdige toediening van middelen met een thiopurinemethyltransferase (TPMT)-remmende werking zoals olsalazine, mesalazine of sulfasalazine is er meer kans op beenmergdepressie.
Zwangerschap
Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Er zijn enkele gevallen gemeld van congenitale afwijkingen bij kinderen, waarbij door de vader een combinatie van cytotoxische stoffen, waaronder tioguanine, werd gebruikt. Bij dieren schadelijk gebleken.
Advies: Gebruik ontraden (1e trimester), op strikte indicatie gebruiken (2e en 3e trimester).
Overige: Een vruchtbare vrouw of man dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende én ten minste drie maanden na de therapie.
Vruchtbaarheid: Er zijn geen klinische gegevens over een effect op de vruchtbaarheid, op basis van het werkingsmechanisme zou tioguanine de vruchtbaarheid echter kunnen verminderen.
Zwangerschap
Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Bij dieren schadelijk gebleken. Congenitale afwijkingen zijn gemeld bij kinderen van wie de vader tioguanine gebruikte. Gezien de werking op cellulair DNA potentieel mutageen.
Advies: Gebruik tijdens het 1e trimester ontraden, alleen op strikte indicatie gebruiken in het 2e en 3e trimester.
Overige: Een vruchtbare vrouw of man dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende én ten minste zeven maanden (vrouw) of vier maanden (man) na de therapie.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Onbekend.
Advies: Het geven van borstvoeding is gecontra–indiceerd.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Onbekend (tioguanine, metabolieten). Een nadelig effect bij de zuigeling kan niet worden uitgesloten.
Advies: Het geven van borstvoeding is gecontra–indiceerd.
Contra-indicaties
Zie de rubriek Lactatie.
Contra-indicaties
Zie voor contra-indicatie de rubriek Lactatie.
Waarschuwingen en voorzorgen
Levertoxiciteit: Controleer bij alle patiënten wekelijks de leverfunctie. Vroege tekenen van levertoxiciteit zijn symptomen van portale hypertensie zoals ernstige trombocytopenie met neutropenie en splenomegalie; bij bewezen levertoxiciteit de behandeling staken. Vanwege vrij veel kans op levertoxiciteit (o.a. veno-occlusieve ziekte, portale hypertensie) tioguanine niet toepassen als een onderhoudsbehandeling of een vergelijkbare langdurige behandeling. Voorzichtig toepassen bij een pre-existent gestoorde lever- of nierfunctie.
Beenmergdepressie: Regelmatig volledige bloedtellingen uitvoeren in verband met beenmergdepressie, die ook na staken van de therapie nog kan optreden (reversibel). Op grond hiervan kan onderbreking van de behandeling, dosisaanpassing of verlenging van het therapie-vrije interval nodig zijn. Tijdens de fase van remissie-inductie kan elke patiënt verschillende malen een periode van relatieve beenmergaplasie doormaken. Patiënten met erfelijke deficiëntie van het enzym thiopurine-S-methyltransferase (TPMT) zijn gevoeliger voor het myelosuppressieve effect van tioguanine. Patiënten met een mutatie in het NUDT15-gen (m.n. voorkomend bij Oost-Aziaten (10%), Latino's (4%), minder bij Europeanen (0,2%) en niet bij Afrikanen (0%)) hebben eveneens meer kans op toxische effecten zoals leukopenie en alopecia. Voor patiënten met een dergelijke mutatie is doorgaans een dosisvermindering nodig, met name voor patiënten die homozygoot voor de NUDT15-variant zijn. Genotypisch testen op NUDT15-varianten kan overwogen worden alvorens de therapie te starten.
Resistentie is mogelijk bij totale deficiëntie van het enzym hypoxanthine-guanine-fosforbosyl-transferase (HGPRT), dat tioguanine omzet in de actieve metaboliet, zoals bij het Lesch-Nyhansyndroom.
Fotosensibilisatie: Beperk blootstelling aan zonlicht en UV-straling vanwege een verhoogde gevoeligheid; adviseer beschermende kleding en een zonnebrandcrème met een hoge beschermingsfactor.
Bij snelle cellysis is er een risico van hyperurikemie, hyperuricosurie en/of urinezuur-nefropathie; neem maatregelen vanaf 3 dagen vóór en tijdens de behandeling ter preventie van stijging van de urinezuurspiegel.
Voor de behandeling van vruchtbare mannen en vrouwen zie ook de rubriek Zwangerschap.
Waarschuwingen en voorzorgen
Er is een toegenomen kans op levertoxiciteit met vasculaire endotheelbeschadiging. Bepaal daarom tijdens de behandeling regelmatig (na 1, 2, 4, 8, 12 weken, daarna elke 3 maanden) de volgende routinematige controles: volledig bloedbeeld, ALAT, ASAT, alkalisch fosfatase, γ-GT, bilirubine, CRP. Daarnaast kunnen 6-tioguaninenucleotiden bepaald worden ter controle van de naleving van de behandeling. Staak de behandeling bij 1) bewezen levertoxiciteit (zoals veno-occlusieve ziekte of portale hypertensie) of 2) tweevoudige toename van ten minste één leverenzym; bij tijdig staken is levertoxiciteit meestal reversibel. Verlaag de dosis wanneer het trombocytenaantal gedaald is tot 100–150 × 109/l; staak de behandeling wanneer het aantal gedaald is tot < 100 × 109/l; een leverbiopsie is in dit geval verplicht vanwege de kans op nodulaire regeneratieve hyperplasie. In andere gevallen kan leverbiopsie geïndiceerd zijn om levertoxiciteit met vasculaire endotheelbeschadiging vast te stellen.
Er is een toegenomen kans op beenmergdepressie. Staak de behandeling bij daling van het aantal leukocyten ≤ 3,5 × 109/l.
Erfelijke afwijkingen: patiënten met erfelijke deficiëntie van het enzym thiopurinemethyltransferase (TPMT) zijn gevoeliger voor het myelosuppressieve effect van tioguanine. Patiënten met een mutatie in het NUDT15-gen (m.n. voorkomend bij Oost-Aziaten (10%), Latino's (4%), minder bij Europeanen (0,2%) en niet bij Afrikanen (0%)) hebben eveneens meer kans op toxische effecten zoals leukopenie en alopecia. Voor patiënten met een dergelijke mutatie is doorgaans een dosisvermindering nodig, met name voor patiënten die homozygoot voor de NUDT15-variant zijn. Genotypisch testen op NUDT15-varianten kan overwogen worden alvorens de therapie te starten. Monitor de bloedtellingen. Resistentie is mogelijk bij totale deficiëntie van het enzym hypoxanthine-guanine-fosforbosyl-transferase (HGPRT) dat tioguanine omzet in een actieve metaboliet, zoals bij het Lesch-Nyhansyndroom; gebruik van tioguanine wordt dan afgeraden.
Fotosensibilisatie: beperk blootstelling aan zonlicht en UV-straling, vanwege fotosensibilisatie. Adviseer beschermende kleding te dragen en zonnebrandcrème met hoge beschermingsfactor te gebruiken.
Haaruitval: het is bekend dat bij gebruik van hogere doses van tioguanine bij oncologische indicaties alopecia optreedt. Nu zijn ook meldingen gedaan van haaruitval bij vrouwen die de lage doses gebruikten bij de indicatie inflammatoire darmziekte. Doorgaans begon de haaruitval binnen een maand na de start van tioguanine; er trad geen kaalheid op. Ook door de inflammatoire darmziekte zelf kan overigens haaruitval optreden, vooral bij een opvlamming van de ziekte; dit type haaruitval treedt vaak pas na 2–3 maanden op.
Onderzoeksgegevens: de veiligheid en werkzaamheid zijn bij kinderen < 18 jaar niet vastgesteld.
Overdosering
Symptomen
Met name hematologische en myelosuppressieve effecten.
Therapie
Neem voor meer informatie over een vergiftiging met tioguanine contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Overdosering
Symptomen
Hematologische toxiciteit, sterker bij chronische overdosering.
Therapie
Neem voor meer informatie over een vergiftiging met tioguanine contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Eigenschappen
Purine-antagonist. Analogon van guanine. De actieve metabolieten van tioguanine remmen de 'de novo'-purinesynthese en purine-nucleotide-omzettingen. Tioguanine zelf is waarschijnlijk cytotoxisch door inbouw in nucleïnezuren van DNA. Er is kruisresistentie met mercaptopurine.
Kinetische gegevens
| Resorptie | variabel en onvolledig (gem. 30%). Voedsel vermindert de absorptie. |
| T max | 8–10 uur; bij kinderen met ALL veel korter; 1,5-2,5 u. |
| Metabolisering | wordt in belangrijke mate gemetaboliseerd, door 4 verschillende enzymen. Tioguanine wordt door het enzym HGPRT omgezet in tioguaninemonofosfaat (6-TGMP) wat door proteïnekinasen wordt omgezet in de actieve metaboliet tioguaninenucleotide (6-TGN). Verder zijn de enzymen TPMT, xanthine-oxidase (XO) en aldehydeoxidase betrokken bij de omzetting tot inactieve metabolieten. |
| Eliminatie | met de urine, vrijwel geheel als metaboliet. |
| T 1/2el | 5–9 uur. |
Uitleg afkortingen
| F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
| T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
| V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
| T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
| T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Eigenschappen
Tioguanine is een sulfhydryl-analoog van guanine en gedraagt zich als een purine antimetaboliet. De actieve metabolieten van tioguanine remmen de novo-purinesynthese en purine-nucleotide-omzettingen. Tioguanine wordt ingebouwd in nucleïnezuren van DNA, wat waarschijnlijk de verklaring is voor de cytotoxiciteit. Er is kruisresistentie met mercaptopurine.
Kinetische gegevens
| Resorptie | variabel en onvolledig, circa 30% (14–46%)). Voedsel vermindert de absorptie. |
| T max | ca. 2 uur, langer bij voedselinname. |
| Metabolisering | wordt in belangrijke mate gemetaboliseerd, door 4 verschillende enzymen. Tioguanine wordt door het enzym HGPRT omgezet in tioguaninemonofosfaat (6-TGMP); proteïnekinasen zetten dat om in de actieve metaboliet tioguaninenucleotide (6-TGN). Verder zijn de enzymen TPMT, xanthine-oxidase (XO) en aldehydeoxidase betrokken bij de omzetting tot inactieve metabolieten. |
| Eliminatie | met de urine, vrijwel geheel als metaboliet. |
| T 1/2el | initieel 3 uur; terminaal 5–9 uur. De actieve nucleotiden in rode bloedcellen hebben een halfwaardetijd van enkele dagen. |
Uitleg afkortingen
| F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
| T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
| V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
| T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
| T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Groepsinformatie
tioguanine (als cytostaticum) hoort bij de groep purinederivaten.
Groepsinformatie
tioguanine (als ontstekingsremmer) hoort bij de groep purinederivaten.