Samenstelling
Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.
Thiosix
Bijlage 2
Aanvullende monitoring
Teva Nederland bv
- Toedieningsvorm
- Tablet
- Sterkte
- 10 mg, 20 mg
Uitleg symbolen
| XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
| OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
| Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
| Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Samenstelling
Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.
Atriance XGVS Aanvullende monitoring Novartis Europharm ltd.
- Toedieningsvorm
- Infusievloeistof
- Sterkte
- 5 mg/ml
- Verpakkingsvorm
- flacon 50 ml
Uitleg symbolen
| XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
| OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
| Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
| Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Advies
Bij de behandeling van de ziekte van Crohn is de keuze van het geneesmiddel afhankelijk van de locatie, uitgebreidheid en ernst van de ontsteking, het verwachte beloop en de respons op eerdere medicatie. Corticosteroïden worden toegepast voor remissie-inductie en immunosuppressiva als onderhoudsbehandeling. TNF-α-blokkers kunnen in beide fasen van de behandeling worden gebruikt.
Bij de behandeling van colitis ulcerosa is de keuze van het geneesmiddel afhankelijk van de locatie, uitgebreidheid en ernst van de ontsteking, het verwachte beloop en de respons op eerdere medicatie. Corticosteroïden worden toegepast voor remissie-inductie en immunosuppressiva als onderhoudsbehandeling. Aminosalicylaten en TNF-α-blokkers kunnen in beide fasen van de behandeling worden gebruikt.
Als immunosuppressivum gaat de voorkeur uit naar azathioprine of mercaptopurine boven tioguanine.
Aan de vergoeding van tioguanine zijn voorwaarden verbonden, zie Regeling zorgverzekering, bijlage 2.
Advies
Voor dit geneesmiddel is nog geen advies vastgesteld.
Indicaties
- Onderhoudsbehandeling van inflammatoire darmziekten (de ziekte van Crohn en colitis ulcerosa) bij volwassenen die onvoldoende reageren op, of intolerant zijn voor standaard thiopurine-behandeling (met azathioprine of mercaptopurine).
Gerelateerde informatie
Indicaties
- T-cel acute lymfoblastische leukemie (T-ALL) en T-cel lymfoblastisch lymfoom (T-LBL), indien gerecidiveerd of refractair na ten minste twee eerdere behandelingen met chemotherapie.
Doseringen
Bij dit geneesmiddel wordt (tevens) gedoseerd op geleide van de bloedspiegel; zie voor meer informatie hierover op Thiopurines van tdm-monografie.org.
Inflammatoire darmziekte
Volwassenen
0,3 mg/kg lichaamsgewicht/dag tot max. 25 mg/dag. Een therapeutisch effect kan mogelijk pas na weken of maanden aantoonbaar zijn. Heroverweeg of staak de behandeling indien de klachten binnen 6 maanden niet verbeterd zijn.
Bij ouderen: gebruik een zo laag mogelijke dosering.
Bij lever- en nierfunctiestoornis: overweeg een dosisverlaging.
Farmacogenetica: pas bij TPMT-deficiëntie of bij een mutatie in het NUDT15-gen zonodig de dosering of het middel aan in overleg met de apotheker.
Toediening: de tabletten vóór de maaltijd innemen. Omdat tioguanine een actief cytotoxisch middel is, bij breken van de tablet aanraking en inademing vermijden.
Doseringen
Bij een hoge tumorlast vóór en tijdens de behandeling maatregelen nemen ter preventie van uraatnefropathie zoals een adequate hydratie, alkaliseren van de urine en zonodig toedienen van allopurinol of rasburicase. Tevens de nierfunctie bewaken. Dit vanwege het mogelijk optreden van het tumorlysissyndroom.
T-cel acute lymfoblastische leukemie en T-cel lymfoblastisch lymfoom
Volwassenen > 21 jaar:
1.500 mg/m² lichaamsoppervlak i.v. gedurende twee uur op dag 1, 3 en 5. Elke 21 dagen herhalen.
Kinderen 4–16 jaar:
650 mg/m² lichaamsoppervlak i.v. gedurende één uur op vijf opeenvolgende dagen. Elke 21 dagen herhalen.
Leeftijd 16–21 jaar:
in klinische studies bij deze leeftijdscategorie zijn zowel het doseerschema bij volwassenen als dat bij kinderen toegepast, met identieke werkzaamheid en veiligheid.
Verminderde nierfunctie: bij een creatinineklaring ≥ 50 ml/min is een aanpassing van de dosis niet nodig. Er kan geen doseringsaanbeveling worden gedaan bij een creatinineklaring < 50 ml/min, zie ook de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen achter Onderzoeksgegevens.
Verminderde leverfunctie: er kan geen doseringsaanbeveling worden gedaan bij een verminderde leverfunctie, zie ook de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen achter Onderzoeksgegevens.
Toedieningsinformatie: de infusievloeistof niet verdunnen. Uitsluitend intraveneus toedienen gedurende 2 uur (volwassenen) of 1 uur (kinderen).
Bijwerkingen
Zeer vaak (≥ 10%): beenmergdepressie leidend tot leukopenie en trombocytopenie. (Reversibele) levertoxiciteit met vasculaire endotheelbeschadiging (o.a. stijging van leverenzymwaarden, peliosis hepatis (bloedgevulde holten in de lever), veno-occlusieve ziekte, portale hypertensie, periportale fibrose).
Vaak (1-10%): stomatitis, gastro-intestinale intolerantie.
Zelden (0,1-1%): intestinale necrose en perforatie. Centrilobulaire hepatische necrose is gemeld bij patiënten met combinatietherapie, of die orale anticonceptiva, een hoge dosering van tioguanine of alcohol gebruiken.
Verder zijn gemeld: fotosensitiviteit. Algehele malaise. Haaruitval (zie ook de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen). Anemie.
Bijwerkingen
Zeer vaak (> 10%): beenmergsuppressie: anemie (volwassenen en kinderen resp. 99% en 95%), neutropenie (81% resp. 94%), febriele neutropenie, trombocytopenie (86% resp. 88%) en leukopenie (3% resp. 38%); infecties (39% resp. 15%; incl. sepsis, soms fataal). Neurotoxiciteit (soms irreversibel) met symptomen als: (ernstige) slaperigheid, perifere sensorische en motorische neuropathie (van doof gevoel tot motorische zwakte en paralyse), hypo–esthesie en paresthesie, hoofdpijn, duizeligheid. Dyspneu, hoesten. Misselijkheid, braken, diarree, obstipatie. Spierpijn. (Perifeer) oedeem, koorts, vermoeidheid, asthenie. Bij kinderen tevens verhoogde transaminasenwaarden.
Vaak (1-10%): verwardheid, insulten, ataxie, tremor. Stomatitis. Artralgie, pijn in de ledematen. Hypocalciëmie, -magnesiëmie, -kaliëmie, verhoogd creatinine en ASAT, hyperbilirubinemie. Bij kinderen tevens hypoglykemie. Bij volwassenen tevens: tumorlysissyndroom. Anorexie. Amnesie, evenwichtsstoornis, smaakstoornis. Wazig zien. Hypotensie. Pleurale effusie, piepende ademhaling. Buikpijn. Spierzwakte. Rugpijn.
Zelden (0,01-0,1%): rabdomyolyse, verhoogd creatinekinase.
Verder zijn gemeld: progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML), symptomen van demyelinisatie en oplopende perifere neuropathie (vergelijkbaar met het Guillain-Barrésyndroom) en fatale neurologische bijwerkingen (bij kinderen).
Interacties
Vanwege de toegenomen kans op infectie tijdens behandeling, geen levende vaccins toedienen.
Bij gelijktijdige toediening van middelen met een thiopurinemethyltransferase (TPMT)-remmende werking zoals olsalazine, mesalazine of sulfasalazine is er meer kans op beenmergdepressie.
Interacties
Niet gelijktijdig gebruiken met levende verzwakte vaccins, vanwege het risico van systemische, mogelijk dodelijke gegeneraliseerde vaccinatieziekte.
Zwangerschap
Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Bij dieren schadelijk gebleken. Congenitale afwijkingen zijn gemeld bij kinderen van wie de vader tioguanine gebruikte. Gezien de werking op cellulair DNA potentieel mutageen.
Advies: Gebruik tijdens het 1e trimester ontraden, alleen op strikte indicatie gebruiken in het 2e en 3e trimester.
Overige: Een vruchtbare vrouw of man dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende én ten minste zeven maanden (vrouw) of vier maanden (man) na de therapie.
Zwangerschap
Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Bij dieren in klinische doseringen schadelijk gebleken (afwezigheid galblaas, extra longkwabben, vertraagde ossificatie, afwijkingen sternum en afwezigheid van de duimen).
Advies: Alleen op strikte indicatie gebruiken.
Overig: Een vruchtbare vrouw of man dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende de therapie en een man tevens tot ten minste drie maanden ná de therapie.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Onbekend (tioguanine, metabolieten). Een nadelig effect bij de zuigeling kan niet worden uitgesloten.
Advies: Het geven van borstvoeding is gecontra–indiceerd.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Onbekend.
Advies: Het gebruik van dit middel of het geven van borstvoeding ontraden.
Contra-indicaties
Zie voor contra-indicatie de rubriek Lactatie.
Contra-indicaties
Er zijn van dit geneesmiddel geen klinisch relevante contra-indicaties bekend.
Waarschuwingen en voorzorgen
Er is een toegenomen kans op levertoxiciteit met vasculaire endotheelbeschadiging. Bepaal daarom tijdens de behandeling regelmatig (na 1, 2, 4, 8, 12 weken, daarna elke 3 maanden) de volgende routinematige controles: volledig bloedbeeld, ALAT, ASAT, alkalisch fosfatase, γ-GT, bilirubine, CRP. Daarnaast kunnen 6-tioguaninenucleotiden bepaald worden ter controle van de naleving van de behandeling. Staak de behandeling bij 1) bewezen levertoxiciteit (zoals veno-occlusieve ziekte of portale hypertensie) of 2) tweevoudige toename van ten minste één leverenzym; bij tijdig staken is levertoxiciteit meestal reversibel. Verlaag de dosis wanneer het trombocytenaantal gedaald is tot 100–150 × 109/l; staak de behandeling wanneer het aantal gedaald is tot < 100 × 109/l; een leverbiopsie is in dit geval verplicht vanwege de kans op nodulaire regeneratieve hyperplasie. In andere gevallen kan leverbiopsie geïndiceerd zijn om levertoxiciteit met vasculaire endotheelbeschadiging vast te stellen.
Er is een toegenomen kans op beenmergdepressie. Staak de behandeling bij daling van het aantal leukocyten ≤ 3,5 × 109/l.
Erfelijke afwijkingen: patiënten met erfelijke deficiëntie van het enzym thiopurinemethyltransferase (TPMT) zijn gevoeliger voor het myelosuppressieve effect van tioguanine. Patiënten met een mutatie in het NUDT15-gen (m.n. voorkomend bij Oost-Aziaten (10%), Latino's (4%), minder bij Europeanen (0,2%) en niet bij Afrikanen (0%)) hebben eveneens meer kans op toxische effecten zoals leukopenie en alopecia. Voor patiënten met een dergelijke mutatie is doorgaans een dosisvermindering nodig, met name voor patiënten die homozygoot voor de NUDT15-variant zijn. Genotypisch testen op NUDT15-varianten kan overwogen worden alvorens de therapie te starten. Monitor de bloedtellingen. Resistentie is mogelijk bij totale deficiëntie van het enzym hypoxanthine-guanine-fosforbosyl-transferase (HGPRT) dat tioguanine omzet in een actieve metaboliet, zoals bij het Lesch-Nyhansyndroom; gebruik van tioguanine wordt dan afgeraden.
Fotosensibilisatie: beperk blootstelling aan zonlicht en UV-straling, vanwege fotosensibilisatie. Adviseer beschermende kleding te dragen en zonnebrandcrème met hoge beschermingsfactor te gebruiken.
Haaruitval: het is bekend dat bij gebruik van hogere doses van tioguanine bij oncologische indicaties alopecia optreedt. Nu zijn ook meldingen gedaan van haaruitval bij vrouwen die de lage doses gebruikten bij de indicatie inflammatoire darmziekte. Doorgaans begon de haaruitval binnen een maand na de start van tioguanine; er trad geen kaalheid op. Ook door de inflammatoire darmziekte zelf kan overigens haaruitval optreden, vooral bij een opvlamming van de ziekte; dit type haaruitval treedt vaak pas na 2–3 maanden op.
Onderzoeksgegevens: de veiligheid en werkzaamheid zijn bij kinderen < 18 jaar niet vastgesteld.
Waarschuwingen en voorzorgen
Neurotoxiciteit is de dosisbeperkende toxiciteit; de patiënt nauwkeurig controleren op tekenen en symptomen van neurologische toxiciteit. Staak de behandeling bij de eerste tekenen van neurologische afwijkingen (NCI CTCAE klasse 2 of hoger). Wees terughoudend bij eerdere of gelijktijdige intrathecale chemotherapie of bij eerdere craniospinale bestraling, vanwege meer kans op neurologische bijwerkingen. Een leeftijd > 65 jaar kan het risico van neurologische bijwerkingen vergroten.
Controleer regelmatig het bloedbeeld door middel van tellingen van bloedcellen inclusief bloedplaatjes.
Voor behandeling van vruchtbare mannen en vrouwen, zie de rubriek Zwangerschap.
Onderzoeksgegevens: wees voorzichtig bij verminderde nier- en/of leverfunctie vanwege het ontbreken van gegevens; controleer nauwkeurig op bijwerkingen. Er zijn weinig gegevens over het gebruik bij kinderen < 4 jaar en bij ouderen > 65 jaar.
Overdosering
Symptomen
Hematologische toxiciteit, sterker bij chronische overdosering.
Therapie
Neem voor meer informatie over een vergiftiging met tioguanine contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Overdosering
Neem voor meer informatie over een vergiftiging met nelarabine contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Eigenschappen
Tioguanine is een sulfhydryl-analoog van guanine en gedraagt zich als een purine antimetaboliet. De actieve metabolieten van tioguanine remmen de novo-purinesynthese en purine-nucleotide-omzettingen. Tioguanine wordt ingebouwd in nucleïnezuren van DNA, wat waarschijnlijk de verklaring is voor de cytotoxiciteit. Er is kruisresistentie met mercaptopurine.
Kinetische gegevens
| Resorptie | variabel en onvolledig, circa 30% (14–46%)). Voedsel vermindert de absorptie. |
| T max | ca. 2 uur, langer bij voedselinname. |
| Metabolisering | wordt in belangrijke mate gemetaboliseerd, door 4 verschillende enzymen. Tioguanine wordt door het enzym HGPRT omgezet in tioguaninemonofosfaat (6-TGMP); proteïnekinasen zetten dat om in de actieve metaboliet tioguaninenucleotide (6-TGN). Verder zijn de enzymen TPMT, xanthine-oxidase (XO) en aldehydeoxidase betrokken bij de omzetting tot inactieve metabolieten. |
| Eliminatie | met de urine, vrijwel geheel als metaboliet. |
| T 1/2el | initieel 3 uur; terminaal 5–9 uur. De actieve nucleotiden in rode bloedcellen hebben een halfwaardetijd van enkele dagen. |
Uitleg afkortingen
| F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
| T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
| V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
| T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
| T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Eigenschappen
Purine-antagonist. Nelarabine is een prodrug van de desoxyguanosine-analoog ara-G. Wordt snel gedemethyleerd tot ara-G en vervolgens intracellulair omgezet tot de actieve 5-trifosfaatvorm, ara-GTP. Accumulatie van ara-GTP in het DNA van de leukemische blasten remt DNA-synthese en veroorzaakt celdood. In vitro zijn T-cellen gevoeliger dan B-cellen voor de cytotoxische effecten van nelarabine.
Kinetische gegevens
| T max | 3–25 uur (ara-GTP). |
| V d | voor nelarabine ca. 115 l/m² (volwassenen), ca. 89 l/m² (kinderen). Ara–G wordt eveneens uitgebreid over het lichaam verdeeld. Accumulatie van intracellulair ara–GTP na herhaalde toediening. |
| Metabolisering | o.a. demethylering tot ara-G, waarna gehydrolyseerd tot guanine. Guanine wordt na omzetting in xanthine geoxideerd tot urinezuur. |
| Eliminatie | deels met de urine. |
| Overig | Plasmahalfwaardetijd: ca. 30 min (nelarabine), ca. 3 uur (ara-G). |
Uitleg afkortingen
| F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
| T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
| V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
| T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
| T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Groepsinformatie
tioguanine (als ontstekingsremmer) hoort bij de groep purinederivaten.
Groepsinformatie
nelarabine hoort bij de groep purinederivaten.