tobramycine (systemisch)

aminoglycosiden J01GB01

Sluiten

Samenstelling

Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.

Obracin (sulfaat) EuroCept bv

Toedieningsvorm
Injectievloeistof
Sterkte
40 mg/ml
Verpakkingsvorm
flacon 2 ml

Tobramycine injectie (sulfaat) Diverse fabrikanten

Toedieningsvorm
Injectievloeistof
Sterkte
40 mg/ml
Verpakkingsvorm
ampul 2 ml, 3 ml

Uitleg symbolen

XGVS Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS).
OTC 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel.
Bijlage 2 Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering.
Aanvullende monitoring Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb.

Advies

De toepassing van tobramycine dient te worden beperkt tot de kliniek.

Ga bij een cystitis bij personen behorend tot een risicogroep, waaronder zwangeren en mannen, direct over tot behandeling met antibiotica om complicaties te voorkomen. Start de behandeling ‘blind’, en pas het beleid zo nodig aan op basis van de kweekuitslag en/of resistentiebepaling. De belangrijkste middelen zijn: nitrofurantoïne (bijna altijd eerste keus), fosfomycine (oraal), trimethoprim en bij zwangeren ook amoxicilline/clavulaanzuur.

Ga bij een cystitis bij personen behorende tot een risicogroep, waaronder kinderen < 12 jaar, direct over tot medicamenteuze behandeling met antibiotica om complicaties te voorkomen. Start de behandeling ‘blind’, en pas het beleid zo nodig aan op basis van de kweekuitslag en/of resistentiebepaling. Bij kinderen met cystitis is nitrofurantoïne eerste keus, en is amoxicilline/clavulaanzuur het alternatief. Bij kinderen met een urineweginfectie met tekenen van weefselinvasie is amoxicilline/clavulaanzuur eerste keus, tweede keus is cotrimoxazol.

Start bij een urineweginfectie met tekenen van weefselinvasie bij volwassenen met antibiotica met voldoende weefselpenetratie, zoals in de eerstelijnszorg met ciprofloxacine, cotrimoxazol of amoxicilline/clavulaanzuur. Start in de tweedelijnszorg met intraveneuze toediening van amoxicilline óf een tweede generatie cefalosporine mét een aminoglycoside óf een i.v. derde generatie cefalosporine als monotherapie. Neem altijd een kweek af, start daarna de behandeling ‘blind’ en pas deze zo nodig aan op basis van de kweekuitslag en/of resistentiebepaling.

Tobramycine komt niet voor in de Nederlandse richtlijnen voor de behandeling van CAP. Voor de keuze van de juiste standaardbehandeling zie community acquired pneumonie (CAP).

Bij bacteriële huidinfecties komt tobramycine pas voor behandeling in aanmerking op basis van onderzoek naar de aard en de gevoeligheid van de verwekker; dit onderzoek is noodzakelijk bij onvoldoende effect van de middelen die geadviseerd worden voor de initiële empirische behandeling (zie hiervoor de verwijzing).

Indicaties

Kortdurende behandeling van ernstige infecties veroorzaakt door voor tobramycine gevoelige, m.n. Gram-negatieve micro-organismen en stafylokokken, wanneer andere minder toxische geneesmiddelen gecontra-indiceerd zijn.

In combinatie met andere geschikte antimicrobiële middelen kan tobramycine overwogen worden bij:

  • gecompliceerde urineweginfectie;
  • peritonitis;
  • bacteriële pneumonie;
  • ernstige infecties van huid en subcutis (incl. infecties bij brandwonden).

Gerelateerde informatie

Doseringen

De opgegeven parenterale doseringen zijn afkomstig van de werkgroep TDM-monografieën (tobramycine) van de Commissie Analyse en Toxicologie van de Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapothekers (NVZA, 2016). Let op! Na de eerste dosering (aanvangsdosis) verder doseren op geleide van spiegels. Let hierbij ook op een eventuele vermindering van de nierfunctie tijdens de therapie. ’s Avonds doseren vergroot de kans op nefrotoxiciteit, daarom bij voorkeur 's morgens doseren.

Klap alles open Klap alles dicht

Ernstige (gecompliceerde) infecties

Volwassenen en kinderen > 16 jaar

I.v. per infuus of i.m.: Als algemene richtlijn: 5 mg/kg lichaamsgewicht eenmaal per 24 uur.

Verminderde nierfunctie: dezelfde aanvangsdosis geven met een verlengd toedieningsinterval op geleide van het serumcreatininegehalte en de leeftijd; zie de TDM-monografie tobramycine op tdm-monografie.org.

Nierfunctievervangende therapieën:

Conventionele hemodialyse: 2–3 mg/kg lichaamsgewicht eenmalig na de dialyse; vervolg op geleide van spiegels, richtlijn: 1,5–2 mg/kg na elke dialyse.

CAVH(D) en CVVH(D): 4–6 mg/kg eenmalig; vervolg op geleide van spiegels.

CAPD (intraperitoneale toediening): Eerste dag 1,7 mg/kg daarna 1×/dag 40 mg in zak (0,6 mg/kg) bij anurische patiënten (= urineproductie < 100 ml/dag).

Kinderen van 1 maand tot 1 jaar

I.v. per infuus of i.m.: 4 mg/kg lichaamsgewicht eenmaal per 24 uur.

Kinderen van 1 jaar tot 10 jaar

I.v. per infuus of i.m.: 3 mg/kg lichaamsgewicht eenmaal per 12 uur.

Kinderen van 10 jaar tot en met 16 jaar

I.v. per infuus of i.m.: 2,5 mg/kg lichaamsgewicht eenmaal per 12 uur.

Neonaten t/m 1 maand

I.v. per infuus: 4 mg/kg lichaamsgewicht per 24 uur óf 5 mg/kg per 36 uur. Bij neonaten vervolgdoses altijd op geleide van spiegels.

Endocarditis

I.v. per infuus (of i.m.): 1 mg/kg lichaamsgewicht eenmaal per 12 uur. Bij minder gevoelige micro-organismen overwegen hoger te doseren.

Cystische fibrose

I.v. per infuus of i.m.: 10 mg/kg lichaamsgewicht eenmaal per 24 uur.

Sepsis/IC-patiënten

I.v. per infuus (of i.m.): 6 mg/kg lichaamsgewicht eenmaal per 24 uur.

Neutropene patiënten

I.v. per infuus of i.m.: 3 mg/kg lichaamsgewicht eenmaal per 12 uur óf 5 mg/kg lichaamsgewicht eenmaal per 24 uur.

Behandelduur: Zo kort mogelijk; bij voorkeur 7 dagen, tot maximaal 10 dagen.

Toediening

  • Intramusculair: Kan direct na opzuigen uit de flacon intramusculair worden toegediend;
  • Intraveneus: Vóór intraveneuze toediening de oplossing eerst verdunnen; de inlooptijd van het infuus is 20–60 min;
  • Aminoglycosiden mogen in een oplossing, bijvoorbeeld in een infuus, niet met β-lactamantibiotica worden vermengd, omdat dan wederzijdse inactivering optreedt.

Bijwerkingen

Vaak (> 10%): stoornis van de achtste hersenzenuw en veranderingen in de nierfunctie (vooral bij langdurige behandeling of bij hoge doseringen). Oligurie, verhoogd serumureum en -creatinine. Eosinofilie. Verhoogde transaminasen.

Soms (0,1-1%): gehoorbeschadiging, tinnitus, duizeligheid, hoofdpijn. Proteïnurie. Urticaria, huiduitslag, jeuk. Pijn op de injectieplaats.

Zelden (0,01-0,1%): anafylactische reactie, exfoliatieve dermatitis. Misselijkheid, braken, diarree. Lethargie, koorts. Paresthesie, desoriëntatie, verwardheid. Hartkloppingen. Duizeligheid. Visusstoornissen. Anemie, leukopenie, granulocytopenie, leukocytose, trombocytopenie. Verhoogd serumbilirubine en serum LDH. Verlaagd serumnatrium, -kalium, -calcium en -magnesium.

Zeer zelden (< 0,01%): acuut nierfalen.

Verder is gemeld: spierzwakte of onderdrukking van de ademhaling door neuromusculaire blokkade.

De preparaten bevatten sulfiet waardoor reacties van allergische aard kunnen worden veroorzaakt (vooral bij astmapatiënten) zoals bronchospasmen en soms anafylactische shock.

Interacties

Vermijd comedicatie die ototoxisch of nefrotoxisch is zoals: parenteraal amfotericine B, cefalosporinen, colistine, vancomycine, platinaverbindingen, NSAID's, ciclosporine, tacrolimus en sterk werkende lisdiuretica, zoals furosemide, een dergelijke combinatie vergroot de kans op nefro- en/of ototoxiciteit.

Miconazol (en waarschijnlijk ook andere antimycotica) verlagen de tobramycine-spiegel.

Als ook anesthetica en/of curare-achtige stoffen worden toegediend, vindt verlenging van neuromusculaire blokkade plaats (bv. verlengde of secundaire apneu).

Bij gebruik van vitamine K-antagonisten kan een versterking van het bloedverdunnend effect optreden.

Bij combinatie met cefalosporinen is een fout-positief verhoogde uitslag van creatininebepaling mogelijk.

Bij prematuren die indometacine gebruiken is er sprake van een verlaagde renale klaring van tobramycine.

Zwangerschap

Tobramycine passeert de placenta. De piekconcentratie in foetaal bloed is < 15% van die in moederlijk bloed.

Teratogenese: Bij de mens onvoldoende gegevens. Bij dieren geen aanwijzingen voor misvormingen.

Farmacologisch effect: Bij andere aminoglycosiden zijn er verschillende meldingen van gehoorschade, in ernst oplopend tot volledige irreversibele, bilaterale congenitale doofheid bij kinderen, gerapporteerd. Gezien accumulatie van tobramycine in de foetale nier, is ook nefrotoxiciteit niet uitgesloten. In dierproeven is oto- en/of nefrotoxiciteit bij de foetus aangetoond na prenatale blootstelling aan tobramycine.

Advies: Alleen op zeer strikte (vitale) indicatie gebruiken.

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Ja, in geringe mate.

Farmacologisch effect: De ervaring met tobramycine tijdens de borstvoeding is beperkt. Aminoglycosiden worden waarschijnlijk nauwelijks uit het maag-darmkanaal van de zuigeling opgenomen. Bij jonge zuigelingen en prematuren is er mogelijk wel opname in het lichaam, doordat de darmwand minder goed ontwikkeld is. Bij prematuren en jonge zuigelingen kan daarnaast mogelijk stapeling optreden doordat het middel langzamer wordt verwijderd uit het lichaam, hierdoor kan nefro- of ototoxiciteit niet worden uitgesloten. Ook kan in theorie de darmflora worden verstoord, dit leidt hooguit tot diarree.

Advies: Tijdens de borstvoeding van neonaten aminoglycosiden alleen op strikte indicatie toepassen. Bij de wat oudere zuigeling (≥ ~2 maanden) is de verwachting dat de opname uit het maag-darmkanaal gering is; in dat geval kan de borstvoeding daarom waarschijnlijk veilig worden voortgezet.

Contra-indicaties

  • Bekende overgevoeligheid voor aminoglycosiden of voor sulfiet.

Waarschuwingen en voorzorgen

Werkzaamheid: ongecompliceerde infecties door voor tobramycine gevoelige micro-organismen behoren binnen 24–48 uur te reageren. Mocht dit niet het geval zijn, overweeg dan een ander antibioticum. Resistentieontwikkeling is mogelijk. Kruisresistentie en kruisovergevoeligheid met andere aminoglycosiden kunnen optreden; bij amikacine is dit in veel mindere mate het geval. Wees erop bedacht dat bij nierinsufficiëntie de concentratie van tobramycine in de urine te laag kan zijn om effectief te zijn bij urineweginfecties.

Om oto- en nefrotoxische bijwerkingen zoveel mogelijk te voorkómen, de behandelduur zo kort mogelijk houden, waarbij een maximum wordt gesteld aan de dagdoses en aan de totaal toegediende hoeveelheid. Controleer vóór aanvang van en tijdens de therapie de nierfunctie (serumcreatininebepaling) en tijdens toepassing de piek- en/of dalspiegels van tobramycine. Een bruikbare gedragslijn voor het bepalen van de serumspiegels kan zijn na 2 of 3 doses om de individuele aanpassing mogelijk te maken en daarna om de 3 tot 4 dagen van voortgezette therapie. Bij een verminderde nierfunctie, vestibulaire en/of gehoorfunctie, óf de dosering óf het toedieningsinterval aanpassen aan de hand van nierfunctie en/of aan de tobramycine-serumspiegel.

  • De nefrotoxiciteit uit zich in schade aan de proximale tubuli; bij symptomen of andere tekenen, zoals oligurie, proteïnurie, cilinders in de urine, stijgend serumcreatinine en -ureum, de dosering aanpassen óf de toediening staken. De nierfunctie herstelt zich meestal geleidelijk na staken van de therapie (evt. ondersteunen met hemodialyse). Risicofactoren voor ernstige, (eventueel acute) nierinsufficiëntie zijn:
    • dehydratie, hypovolemie, hoge leeftijd, pre-existente nierinsufficiëntie;
    • overschrijden van maximale (dag)doses en van de streefwaarden voor de dal- en topspiegels en/of behandelduur;
    • gelijktijdig of eerder (recent) gebruik van andere nefrotoxische middelen.
  • Tobramycine uitsluitend toepassen als het therapeutisch voordeel opweegt tegen de potentiële risico's bij patiënten met een latente nier- of achtste-hersenzenuwbeschadiging, veroorzaakt door eerdere behandeling met potentieel nefro- of ototoxische geneesmiddelen.
  • Het verdient aanbeveling vóór, tijdens en 4–6 weken ná de behandeling audiometrische controle te verrichten; indien gehoorafname van hoge frequenties wordt vastgesteld of tinnitus of subjectief gehoorverlies optreedt; staak de toediening. De ototoxiciteit kan nog dagen tot weken ná het staken manifest worden; vestibulaire stoornissen zijn minder ernstig en worden grotendeels gecompenseerd. Het risico op gehoorschade neemt toe bij:
    • het overschrijden van maximumdoses en van aanbevolen piek- en dalspiegels (herhaaldelijk > 2 microg/ml kan wijzen op weefselaccumulatie);
    • eerder of gelijktijdig gebruik van ototoxische middelen;
    • een verminderde nierfunctie.
  • De ototoxiciteit is meestal niet reversibel.
  • Patiënten met mitochondriale DNA-mutaties, in het bijzonder de nucleotide 1555 A>G substitutie in het 12S rRNA-gen, lopen mogelijk een groter risico op ototoxiciteit, zelfs als de serumspiegels binnen het aanbevolen bereik vallen. In geval van een familiaire voorgeschiedenis van aminoglycoside-geïnduceerde doofheid of bekende mitochondriale DNA-mutaties in het 12S rRNA-gen een andere behandeling als alternatief voor aminoglycosiden overwegen.

Tijdens de behandeling ook het calcium-, magnesium- en natriumgehalte in het bloed controleren.

Spierfunctie: wees, naast het eerder genoemde, ook uiterst voorzichtig bij myasthenia gravis en parkinsonisme, aangezien aminoglycosiden de spierzwakte kunnen verergeren, vanwege een curare-achtig effect op de neuromusculaire functie.

Aminoglycosiden kunnen in aanzienlijke hoeveelheden worden opgenomen van lichaamsoppervlakken na plaatselijke irrigatie of plaatselijk aanbrengen (offlabel-gebruik).

Hulpstoffen: Natriummetabisulfiet, in sommige injectievloeistoffen, kan in zeldzame gevallen bronchospasmen geven. Vooral astmapatiënten zijn hiervoor gevoelig.

Overdosering

Symptomen

Irreversibele auditieve en vestibulaire toxiciteit kunnen (ook lang na het staken) optreden, alsmede neuromusculaire blokkade en respiratoire paralyse.

Therapie

Voorkom volumedepletie; zorg voor adequate hydratie. Eventueel maatregelen met oog op mogelijke respiratoire paralyse. Hemodialyse kan nuttig zijn.

Zie voor verdere symptomen en behandeling de monografie aminoglycosiden op vergiftigingen.info (zoek op tobramycine).

Eigenschappen

Tobramycine is een semisynthetisch aminoglycoside geproduceerd door Streptomyces tenebrarius. Het heeft heeft een sterk bactericide werking tegen een breed spectrum van (bijna alle) aerobe Gram-negatieve micro-organismen en ook enkele Gram-positieve micro-organismen. Het remt de bacteriële eiwitsynthese door binding aan de 30S-subunit van het ribosoom.

Doorgaans gevoelig zijn (resistentiepercentage, uit officiële productinformatie CBG/EMA):

  • Aeroob Gram-negatief: Citrobacter spp. (10%), Enterobacter spp. (3–13%), Escherichia coli (3%), Klebsiella spp. (1–12%) (waaronder Klebsiella pneumoniae (3%)), Morganella morganii (2–4%), Proteus mirabilis (2–4%), Proteus vulgaris (2%), Providencia spp. (7–18%), Pseudomonas aeruginosa (2–18%), Raoultella spp., Salmonella, Serratia spp. (15%), en Shigella spp.
  • Aeroob Gram-positief: isolaten van Staphylococcus aureus (1% resistent) en Staphylococcus epidermidis.

Bij combinatie met penicillinen of cefalosporinen kan een synergistisch effect worden bereikt bij een aantal bacteriestammen (o.a. Providencia spp., Pseudomonas aeruginosa en Enterococcus faecalis, maar niet de verwante E. faecium).

Resistent zijn:

  • Aeroob Gram-positief: Enterococcus spp. en Streptococcus spp.
  • Aeroob Gram-negatief: Alcaligenes xylosoxidans (voorheen Achromobacter xylosoxidans), Burkholderia cepacia complex en Stenotrophomonas maltophilia.
  • Anaeroben zijn in het algemeen niet gevoelig.

Kruisresistentie voor andere aminoglycosiden kan voorkomen.

Aminoglycosiden zijn minder werkzaam in een zuur milieu (bv. aangezuurde urine, wondinfecties met veel pusvorming, intra-abdominale abcessen).

Kinetische gegevens

T max i.m. 0,5–1,5 uur.
V d ca. 0,33 l/kg.
Overig Streefwaarden serumconcentratie bij dosering eenmaal per dag: volwassenen (incl. kinderen vanaf 16 jaar): sepsis/IC-patiënten: topspiegel 15–20 mg/l; bij endocarditis topspiegel 3–4 mg/ml; bij neutropene patiënten en een twee keer daags doseerregime topspiegel 10–12 mg/ml; bij CF-patiënten topspiegel 25–30 mg/ml; dalspiegel < 0,5–1 mg/l bij alle indicaties. Bij kinderen (t/m 16 jaar) en neonaten: topspiegel 8–10 mg/l, dalspiegel < 1 mg/l. Bij patiënten met een groot extracellulair volume kunnen lagere serumspiegels worden aangetroffen dan verwacht.
Overig Er is snelle verdeling over de weefsels, o.a. in pleura- en amnionvocht, in de peritoneaalholte, interstitiële vloeistof, sputum, synoviaal vocht en in de perilymfe en tobramycine kan zich aan verschillende weefsels binden, met name aan het nierparenchym. De penetratie in de liquor, ook bij meningitis, en gal is gering.
Eliminatie door de nieren, 80–90% onveranderd binnen 24 uur. Bij patiënten die hemodialyse ondergaan wordt 25–70% van de toegediende dosis verwijderd, afhankelijk van de duur en het type van dialyse. Ook peritoneale dialyse verwijderd tobramycine in enige mate uit de circulatie.
T 1/2el bij volwassenen 2½–4 uur, bij kinderen vanaf zes weken 1,2–3,4 uur en bij neonaten tot zes weken 8–12 uur. Bij verminderde nierfunctie 50–70 uur; bij terminaal nierfalen 70–100 uur. Bij ernstige brandwonden kan de halfwaardetijd verkort zijn, met als gevolg lagere serumspiegels.

Uitleg afkortingen

F biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt)
T max tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening
V d verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam)
T 1/2 plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren)
T 1/2el plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd

Groepsinformatie

tobramycine (systemisch) hoort bij de groep aminoglycosiden.

Kosten

Kosten laden…

Zie ook

Geneesmiddelgroep

Indicaties

Externe links