Samenstelling
Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.
Lupkynis
Bijlage 2
Aanvullende monitoring
Otsuka Pharmaceutical Netherlands BV
- Toedieningsvorm
- capsule, zacht
- Sterkte
- 7,9 mg
Uitleg symbolen
| XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
| OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
| Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
| Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Samenstelling
Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.
Adport Sandoz bv
- Toedieningsvorm
- Capsule
- Sterkte
- 0,5 mg, 1 mg, 2 mg, 5 mg
Advagraf Astellas Pharma bv
- Toedieningsvorm
- Capsule met gereguleerde afgifte
- Sterkte
- 0,5 mg, 1 mg, 3 mg, 5 mg
Dailiport Sandoz bv
- Toedieningsvorm
- Capsule met gereguleerde afgifte
- Sterkte
- 0,5 mg, 1 mg, 2 mg, 3 mg, 5 mg
Envarsus Chiesi Pharmaceuticals bv
- Toedieningsvorm
- Tablet met gereguleerde afgifte
- Sterkte
- 0,75 mg, 1 mg, 4 mg
Modigraf Astellas Pharma bv
- Toedieningsvorm
- Granulaat voor suspensie
- Sterkte
- 0,2 mg
- Verpakkingsvorm
- sachet
Prograft capsule Astellas Pharma bv
- Toedieningsvorm
- Capsule
- Sterkte
- 0,5 mg, 1 mg, 5 mg
Prograft infusie XGVS Astellas Pharma bv
- Toedieningsvorm
- Concentraat voor infusievloeistof
- Sterkte
- 5 mg/ml
- Verpakkingsvorm
- 1 ml
Tacrolimus Diverse fabrikanten
- Toedieningsvorm
- Capsule
- Sterkte
- 0,5 mg, 1 mg, 5 mg
- Toedieningsvorm
- Capsule met gereguleerde afgifte
- Sterkte
- 0,5 mg, 1 mg, 3 mg, 5 mg
Uitleg symbolen
| XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
| OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
| Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
| Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Advies
Bij de behandeling van patiënten met actieve lupus nefritis van klasse III, IV of V (met inbegrip van gemengde klasse III/V en IV/V) bij wie de standaard eerstelijns immunosuppressieve behandeling onvoldoende effectief was heeft voclosporine als aanvulling op mycofenolaatmofetiel bevattende achtergrondbehandeling in combinatie met een corticosteroïd een therapeutisch gelijke waarde ten opzichte van tacrolimus en belimumab.
Aan de vergoeding van voclosporine zijn voorwaarden verbonden, zie Regeling zorgverzekering, bijlage 2.
Advies
Bij de behandeling van colitis ulcerosa is de keuze van het geneesmiddel afhankelijk van de locatie, uitgebreidheid en ernst van de ontsteking, het verwachte beloop en de respons op eerdere medicatie. Corticosteroïden worden toegepast voor remissie-inductie en immunosuppressiva als onderhoudsbehandeling. Aminosalicylaten en TNF-α-blokkers kunnen in beide fasen van de behandeling worden gebruikt. Ciclosporine en tacrolimus zijn effectief voor remissie-inductie bij patiënten met een ernstige opvlamming, die niet reageren op intraveneus toegediend prednisolon. Tacrolimus is niet geregistreerd voor deze indicatie.
Bij het voorschrijven van dit geneesmiddel dient volgens de Regeling Geneesmiddelenwet de reden van voorschrijven op het recept te worden vermeld.
Indicaties
- Actieve lupus nefritis (LN) van klasse III, IV of V (incl. gemengde klasse III/V en IV/V) bij volwassenen in combinatie met mycofenolaatmofetil.
Indicaties
- Profylaxe van de afstoting van een allogeen lever-, nier- of harttransplantaat;
- Behandeling van afstoting van allogene transplantaten van de lever, nier en het hart na eerdere niet succesvolle behandeling met andere immunosuppressiva;
- Offlabel: colitis ulcerosa.
Gerelateerde informatie
Doseringen
Bepaal voor start de glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) en vervolgens elke 2 weken in de eerste maand en daarna elke 4 weken.
Lupus nefritis
Volwassenen
23,7 mg (3 capsules) 2×/dag met een tussentijd van 12 uur (ten minste 8 uur), in combinatie met mycofenolaatmofetil. Evalueer respons na minstens 24 weken.
Bij verlaging eGFR tijdens behandeling (2× gemeten eGFR < 60 ml/min/1,73m² binnen 48 uur): bij ≥ 30 % verlaging eGFR behandeling staken. Bij herstel hervatten met 7,9 mg (1 capsule) 2×/dag en bij goed verdragen, verhogen op basis van de nierfunctie. Bij 20–30% verlaging eGFR: 15,8 mg (2 capsules) 2×/dag. Test opnieuw na 2 weken; wanneer de eGFR niet herstelt, de dosering verder verlagen naar 7,9 mg (1 capsule) 2×/dag. Bij ≤ 20% verlaging van de eGFR is geen dosisaanpassing nodig. Overweeg voor patiënten die een dosisverlaging als gevolg van eGFR-afname hadden, de dosis te verhogen met 7,9 mg (1 capsule) 2×/dag voor elke meting van de eGFR die ≥ 80% van de baseline is; de aanvangsdosis niet overschrijden.
Gelijktijdige toediening met matige CYP3A4-remmer: 15,8 mg (2 capsules) in de ochtend en 7,9 mg (1 capsule) in de avond.
Gemiste dosis: deze zo snel mogelijk binnen 4 uur innemen. Bij ≥ 4 uur de vergeten dosis niet meer innemen en de volgende normale dosis op het geplande tijdstip innemen.
Verminderde leverfunctie: bij licht of matig verminderde leverfunctie (Child-Pughscore 5–9), starten met 15,8 mg (2 capsules) 2×/dag. Niet gebruiken bij ernstige verminderde leverfunctie (Child-Pughscore 10–15) vanwege onvoldoende gegevens.
Verminderde nierfunctie: zorgvuldig afwegen en monitoren; bij een baseline eGFR < 30 ml/min/1,73 m² starten met 15,8 mg (2 capsules) 2×/dag. Bij een baseline eGFR van 30–45 ml/min/1,73 m² is geen dosisaanpassing noodzakelijk. Zie voor dosisaanpassing bij een eGFR-verlaging tijdens de behandeling de informatie hierboven.
Toediening
- Heel innemen, met of zonder voedsel.
- Geen grapefruit-/pompelmoessap gebruiken. Zie ook de rubriek Interacties.
Doseringen
Bij dit geneesmiddel wordt (tevens) gedoseerd op geleide van de bloedspiegel; zie voor meer informatie hiervoor op Tacrolimus van tdm-monografie.org.
De preparaten zijn onderling niet uitwisselbaar. Om medicatiefouten te voorkomen, dienen patiënten hetzelfde preparaat te blijven ontvangen. Verwisseling van preparaten met en zonder gereguleerde afgifte heeft geleid tot transplantaatafstoting of meer bijwerkingen. Wijziging van toedieningsvorm of dosering alléén doorvoeren onder scherp toezicht van een transplantatiespecialist.
Conversie preparaten
- Het granulaat niet omzetten naar capsules/tabletten met gereguleerde afgifte.
- Bij omzetting van Modigraf-granulaat naar Prograft-capsules dezelfde totale dagdosis handhaven. Als gelijke verdeling van de doses niet mogelijk is, de totale dagelijkse dosis van Prograft naar boven afronden en daarbij de hogere dosis in de ochtend en de lagere dosis in de avond geven. De dalspiegel bepalen voorafgaand aan de conversie en binnen 1 week erna.
- Bij overgang van Prograft-capsules naar Modigraf-granulaat het totale aantal mg per dag gelijk houden, of (als gelijke verdeling van de doses niet mogelijk is) de totale dagelijkse dosis van Modigraf naar beneden afronden en daarbij de hogere dosis in de ochtend en de lagere dosis in de avond geven. De dalspiegel bepalen voorafgaand aan de conversie en binnen 1 week erna.
- Bij omzetting van capsule met directe afgifte naar Advagraf of Dailiport dezelfde totale dagdosis handhaven. De dalspiegel bepalen voorafgaand aan de conversie en binnen 2 weken erna.
- Bij omzetting van Prograft-capsules of Advagraf naar Envarsus overschakelen in een verhouding van 1:0,7 van de totale dagelijkse dosis. De dalspiegels meten vóór de overschakeling en binnen twee weken na de overschakeling.
Conversie van ciclosporine naar tacrolimus
- Start tacrolimus 12–24 uur na staken ciclosporine en volg daarbij de bloedspiegel van ciclosporine omdat de klaring van ciclosporine kan zijn beïnvloed.
Na intraveneuze toediening de patiënt gedurende 30 minuten observeren in verband met mogelijke anafylactische reacties. Indien mogelijk van intraveneuze op orale toediening overschakelen.
Tacrolimus is onverenigbaar met PVC, houd hiermee rekening bij intraveneuze toediening.
Algemeen
De behandeling bij voorkeur oraal beginnen en anders zo spoedig mogelijk op orale therapie overgaan na de initiële i.v.-toediening. Behandeling met i.v.-infusie mag de 7 dagen niet overschrijden. De inhoud van de capsules of het granulaat kan in water worden gesuspendeerd en via een intranasale maagsonde worden toegediend. De dosering naast klinische tekenen van afstoting en verdraagzaamheid, aanpassen aan de bloedspiegel van tacrolimus en aan het gekozen immunosuppressief regime.
Kinderen
De dosering bij kinderen is over het algemeen 1½–2× hoger dan bij volwassenen tenzij sprake is van een verminderde lever- of nierfunctie. De veiligheid en werkzaamheid van de capsule met gereguleerde afgifte (Advagraf, Envarsus en Dailiport) is niet vastgesteld bij kinderen (≤ 18 j.).
Profylaxe van transplantaatafstoting bij levertransplantatie
Volwassenen
Begindosis: oraal: capsule/granulaat: 0,10–0,20 mg/kg per dag verdeeld over 2 doses. Capsule mga: 0,10–0,20 mg/kg 1×/dag in de ochtend. Tablet mga: 0,11–0,13 mg/kg 1×/dag 's ochtends. Eventueel initieel intraveneus: 0,01–0,05 mg/kg per 24 uur als continu infuus. Starten binnen ca. 12 uur (capsule/granulaat) of 12–18 uur (capsule mga) of 24 uur (tablet mga) na beëindiging van de operatie. Gedurende de post-transplantatieperiode kan de dosering gewoonlijk worden verlaagd.
Kinderen
Begindosis: oraal: capsule/granulaat: 0,30 mg/kg per dag verdeeld over 2 doses óf initieel i.v.: 0,05 mg/kg per 24 uur als continu infuus. Gedurende de post-transplantatieperiode kan de dosering gewoonlijk worden verlaagd.
Profylaxe van transplantaatafstoting bij niertransplantatie
Volwassenen
Begindosis: oraal: capsule/granulaat: 0,20–0,30 mg/kg per dag verdeeld over 2 doses. Capsule mga: 0,20–0,30 mg/kg 1×/dag in de ochtend. Tablet mga: 0,17 mg/kg 1×/dag 's ochtends. Eventueel initieel intraveneus: 0,05–0,10 mg/kg per 24 uur als continu infuus. Starten binnen 24 uur na de operatie. Gedurende de post-transplantatieperiode kan de dosering gewoonlijk worden verlaagd.
Kinderen
Begindosis: oraal: capsule/granulaat: 0,30 mg/kg per 24 uur verdeeld over 2 doses óf initieel i.v.: 0,075–0,100 mg/kg per 24 uur als continu infuus. Gedurende de post-transplantatieperiode kan de dosering gewoonlijk worden verlaagd.
Profylaxe van transplantaatafstoting bij harttransplantatie
Volwassenen
Behandeling (bij klinisch stabiele patiënten) kan gegeven worden met óf zonder antilichaaminductie. Begindosis na antilichaaminductie: capsule/granulaat 0,075 mg/kg per dag verdeeld over 2 doses. Eventueel initieel intraveneus: 0,01–0,02 mg/kg per 24 uur als continu infuus. Starten binnen 5 dagen na de operatie. Bij patiënten zonder orgaanfalen is wel gestart met oraal 2–4 mg per dag, binnen 12 uur na transplantatie, in combinatie met corticosteroïden en mycofenolzuur of sirolimus. Behandeling zonder antilichaaminductie kan bij klinisch stabiele patiënten. Gedurende de post-transplantatieperiode kan de dosering gewoonlijk worden verlaagd.
Kinderen
Zonder antilichaaminductie: intraveneus 0,03–0,05 mg/kg per 24 uur als continu infuus, tot een volbloedconcentratie van 15–25 nanog/ml. Zo snel mogelijk over op orale dosering: starten met 0,30 mg/kg per dag, 8–12 uur na staken van de i.v.–behandeling. Na antilichaaminductie: oraal capsule/granulaat 0,10–0,30 mg/kg per dag verdeeld over 2 doses. Gedurende de post-transplantatieperiode kan de dosering gewoonlijk worden verlaagd.
Afstoting van lever- of niertransplantaat
Volwassenen en kinderen
Bij afstoting tijdens de behandeling worden verhoging van de dosering, aanvullende corticosteroïdbehandeling en korte kuren met mono-/polyklonale antilichamen toegepast. Bij conversie van een ander immunosuppressivum naar tacrolimus beginnen met de aanbevolen dosering voor primaire immunosuppressie. Wees voorzichtig met de conversie van ciclosporine naar tacrolimus (zie Interacties).
Afstoting van harttransplantaat
Volwassenen
Bij afstoting tijdens de behandeling worden verhoging van de dosering, aanvullende corticosteroïdbehandeling en korte kuren met mono-/polyklonale antilichamen toegepast. Bij conversie van een ander immunosuppressivum naar tacrolimus begindosering oraal 0,15 mg/kg/dag verdeeld over twee giften of in één gift bij gebruik van de capsule met gereguleerde afgifte. Wees voorzichtig met de conversie van ciclosporine naar tacrolimus (zie Interacties).
Kinderen
Bij afstoting tijdens de behandeling worden verhoging van de dosering, aanvullende corticosteroïdbehandeling en korte kuren met mono-/polyklonale antilichamen toegepast. Bij conversie van een ander immunosuppressivum naar tacrolimus begindosering kinderen oraal 0,20–0,30 mg/kg/dag verdeeld over twee giften. Wees voorzichtig met de conversie van ciclosporine naar tacrolimus (zie Interacties).
Offlabel: Colitis ulcerosa
Volwassenen
Bij ernstige pancolitis ulcerosa, Montreal-classificatie E3-S3, zijn orale en intraveneuze therapie even effectief. Streef naar dalspiegels van 10–15 ng/ml.
CYP3A5-polymorfisme: pas zo nodig de dosering of het middel aan in overleg met de apotheker.
Vergeten dosis: preparaat met gereguleerde afgifte: deze zo snel mogelijk dezelfde dag innemen; de volgende ochtend geen dubbele dosis innemen.
Verminderde nierfunctie: Er is geen doseringsaanpassing nodig; controleer echter de nierfunctie zorgvuldig gezien de potentiële nefrotoxische werking van tacrolimus.
Verminderde leverfunctie: Bij ernstig verminderde leverfunctie de dosis verlagen, vooral bij een vroege verminderde functie van het levertransplantaat. Gedurende onderhoudstherapie kan de dosering tacrolimus gewoonlijk worden verlaagd. Soms kan immunosuppressieve comedicatie worden afgebouwd. Verandering van de farmacokinetiek is waarschijnlijk gedurende de posttransplantatieperiode van de patiënt; dosisaanpassing kan nodig zijn.
- Innemen op een lege maag óf minstens 1 uur vóór of 2–3 uur ná de maaltijd;
- Capsules en tabletten heel innemen met vloeistof, bij voorkeur water;
- Granulaat aanmaken met 2 ml water/mg tacrolimus tot max. 50 ml, hierbij geen PVC-bevattende materialen gebruiken: het granulaat aan het water toevoegen, roeren tot suspensie en direct opdrinken of optrekken in een spuit voor toediening via een nasogastrische sonde; kopje spoelen met dezelfde hoeveelheid water en nadrinken;
- Het infusieconcentraat niet onverdund injecteren;
- Grapefruit-/pompelmoessap vermijden.
Bijwerkingen
Zeer vaak (> 10%): bovensteluchtweginfectie (bacterieel/viraal). Anemie. Hoofpijn. Hypertensie. Hoest. Diarree, buikpijn. Afname glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR).
Vaak (1-10%): griep, herpes zoster, gastro-enteritis, urineweginfectie. Hyperkaliëmie, verminderde eetlust. Insult, tremor. Misselijkheid, gingiva-hyperplasie, gingivitis, gingiva-bloeding, dyspepsie. Alopecia, hypertrichose, hirsutisme. Nierfunctiestoornis. Verlenging van het QTc-interval.
Bijwerkingen
Zeer vaak (> 10%): hypertensie. Tremor, hoofdpijn, slapeloosheid. Misselijkheid, diarree. Gestoorde nierfunctie. Hyperglykemie, diabetes mellitus. Hyperkaliëmie. Leverenzym en -functieafwijkingen.
Vaak (1-10%): tachycardie, ischemische coronaire hartziekte. Bloedingen, trombo-embolische en ischemische gebeurtenissen, perifere vasculaire aandoeningen, vasculair hypotensieve aandoeningen. Dyspneu, parenchymale longafwijkingen, pleurale effusie, faryngitis, hoesten, verstopte neus. Koorts. Angst, verwardheid, desoriëntatie, depressie, stemmingswisselingen, nachtmerries, hallucinaties, psychische stoornissen. Convulsies, verminderd bewustzijn, sensibiliteit- en gevoelsstoornissen, perifere neuropathie, duizeligheid. Wazig zien, fotofobie. Oorsuizen. Stomatitis, braken, buikpijn, ontstekingen in het maag-darmstelsel, ulcus en perforatie, gastro-intestinale bloeding, ascites, obstipatie, flatulentie, opgeblazen gevoel, zachte ontlasting. Oligurie, (acuut) nierfalen, tubulaire necrose, toxische nefropathie. Jeuk, huiduitslag, alopecia, acne, zweten. Gewrichtspijn, spierkrampen, pijn in de ledematen, rugpijn. Galstuwing en geelzucht, hepatocellulaire schade en hepatitis, galgangontsteking, verhoogde alkalische fosfatase. Anemie, leukopenie, trombocytopenie, leukocytose, afwijkende rode bloedcelanalyse. Hyponatriëmie, hypokaliëmie, hypocalciëmie, hypofosfatemie, hypomagnesiëmie, hypervolemie, hyperurikemie. Metabole acidose. Verminderde eetlust. Asthenie. Oedeem. Hyperlipidemie, hypercholesterolemie, hypertriglyceridemie. Gewichtsverandering.
Soms (0,1-1%): (supra)ventriculaire aritmie en hartstilstand, andere ECG-afwijkingen, hartfalen, cardiomyopathie, ventriculaire hypertrofie, abnormaal echocardiogram, hartkloppingen, abnormale pols en hartslag. Drukkend gevoel op de borst. Diepveneuze trombose in de ledematen, shock, infarct, multi-orgaanfalen. Griepachtige verschijnselen. Coagulatiestoornissen, neutropenie, pancytopenie, afwijkende coagulatie en bloedingsanalyse, trombotische microangiopathie. Hersenbloeding, parese, encefalopathie, spraak- en taalstoornissen, amnesie, coma. Cataract. Gehoorverlies. Astma, ademhalingsstoornissen. Verstoorde maagontlediging, reflux, (adynamische) ileus. Peritonitis. Pancreatitis. Anurie, hemolytisch uremisch syndroom. Pijnlijke menstruatie en uteriene bloedingen. Psychotische aandoening. Dermatitis, fotosensibilisatie, dehydratie. Hypoproteïnemie, hyperfosfatemie, hypoglykemie. Verhoogde waarde lactaatdehydrogenase, verhoogd amylase.
Zelden (0,01-0,1%): pericardiale effusie. Trombotische trombocytopenische purpura (TTP), hypoprotrombinemie. Hypertonie. Strakke borstkas. Blindheid, neurosensorisch gehoorverlies. Acuut 'respiratory distress'-syndroom (ARDS). Toxische epidermale necrolyse (TEN, syndroom van Lyell), zweren. Hirsutisme. Dorst. Verminderde mobiliteit, vallen. Onvolledige ileus, pseudocysten in pancreas. Trombose van de leverarterie, veno-occlusieve leverziekte.
Zeer zelden (< 0,01%): verlengd QT-interval, 'torsade de pointes'. Myasthenie. Doofheid. Hemorragische cystitis, nefropathie. Stevens-Johnsonsyndroom. Leverfalen, galgang stenose. Toename vetweefsel.
Verder zijn gemeld: allergische en anafylactische reacties (bevat sporen van soja-lecithine). Posterieure-reversibele-encefalopathiesyndroom (PRES=RPLS). Zuivere erytrocytaire aplasie ('pure red cell aplasia'), agranulocytose, hemolytische anemie, febriele neutropenie. Opticus neuropathie. Toegenomen vatbaarheid voor opportunistische infecties, zoals BK-virus-geassocieerde nefropathie en JC-virus-geassocieerde multifocale leuko-encefalopathie. Benigne en maligne neoplasmata, inclusief EB virus-geassocieerde lymfoproliferatieve afwijkingen en huidmaligniteiten. Pijn aan de onderste ledematen (ook als onderdeel van het pijnsyndroom geïnduceerd door calcineurine-inhibitoren (CIPS)).
Interacties
Voclosporine is substraat voor CYP3A4, en remt Pgp, OATP1B1 en OATP1B3.
Gelijktijdige toediening met sterke CYP3A4-remmers (bv. claritromycine, itraconazol, ketoconazol) is gecontra-indiceerd vanwege een toename van de bloedspiegel. Bij gelijktijdige toediening met matige CYP3A4-remmers (bv. verapamil, fluconazol, erytromycine, diltiazem, grapefruit/pompelmoessap) de dosering verlagen, zie de rubriek Dosering. Bij combinatie met een zwakke CYP3A4-remmer is geen dosisaanpassing noodzakelijk maar monitor extra de eGFR bij instelling van de zwakke CYP3A4-remmer.
Niet samen gebruiken met sterke en matige CYP3A4-inductoren (bv. carbamazepine, fenobarbital, rifampicine, sint-janskruid, efavirenz) vanwege een afname van de bloedspiegel. Zwakke CYP3A4-inductoren kunnen ook leiden tot een verminderde blootstelling en mogelijk een verminderd effect, maar de klinische relevantie is niet bekend.
Voclosporine verhoogt de spiegel van P-glycoproteïne-substraten. Wees voorzichtig bij gelijktijdige toediening met Pgp-substraten, met name die met een smalle therapeutische index (bv. digoxine, dabigatran, fexofenadine).
Voclosporine is een OATP1B1-/OATP1B3- remmer en kan een toename in de concentratie van OATP1B1-/OATP1B3-substraten (bv. simvastatine, atorvastatine, pravastatine) veroorzaken. Controleer bij gelijktijdig gebruik regelmatig op bijwerkingen als myopathie en rabdomyolyse.
Voclosporine remt in vitro het borstkankerresistentieproteïne (BCRP). Een relevante remming van intestinaal BCRP kan niet uitgesloten worden en voclosporine kan de concentratie van deze substraten verhogen. Monitor het gebruik van BCRP-substraten waarbij kleine concentratieveranderingen kunnen leiden tot ernstige toxiciteit (bv. rosuvastatine) bij gelijktijdig gebruik met voclosporine.
Combinatie met QT-verlengende middelen kan leiden tot klinisch significante QT-verlenging.
Levende verzwakte vaccins vermijden. Immunosuppressiva kunnen de respons op vaccinatie verminderen.
Sorbitol, in de capsules, kan de biologische beschikbaarheid van andere oraal toegediende geneesmiddelen beïnvloeden.
Interacties
Combinatie met ciclosporine vermijden vanwege verlenging van de halfwaardetijd van ciclosporine én een additief nefrotoxisch effect; bij overschakeling van ciclosporine naar tacrolimus 12–24 uur na staken van ciclosporine wachten alvorens met tacrolimus te starten, daarbij de bloedspiegel van ciclosporine volgen.
Vaccinatie met een levend verzwakt virus vermijden. Immunosuppressiva kunnen effect hebben op de reactie op vaccinatie en vaccinatie gedurende het gebruik van tacrolimus kan minder effectief zijn.
Gelijktijdig gebruik van andere nefrotoxische- en neurotoxische middelen (zoals aminoglycosiden, NSAID's, aciclovir) vermijden. Indien onvermijdelijk, nierfunctie en andere bijwerkingen controleren en indien nodig de tacrolimusdosis aanpassen.
Grapefruit-/pompelmoessap vermijden.
Tacrolimus wordt gemetaboliseerd via CYP3A4 in de lever, en waarschijnlijk in de darmwand. Gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen of fytotherapeutica waarvan bekend is dat zij CYP3A4 remmen of induceren, kunnen het metabolisme van tacrolimus beïnvloeden en daardoor bloedconcentraties van tacrolimus verhogen of verlagen. Het staken van dergelijke middelen of fytotherapeutica kan ook de snelheid van metabolisme van tacrolimus en dus de bloedconcentraties van tacrolimus beïnvloeden.
Stoffen die de plasmaspiegels van tacrolimus verhogen (enzymremmers):
- CYP3A4-remmers kunnen de tacrolimusspiegel verhogen. Combinatie met sterke CYP3A4-remmers (zoals ketoconazol, itraconazol, posaconazol, voriconazol, claritromycine, erytromycine, HIV-proteaseremmers (zoals ritonavir, cobicistat, idelalisib en ceritinib) vermijden. Indien combinatie onvermijdelijk is, overweeg bij start sterke CYP3A4-remmer de tacrolimusdosis over te slaan en de volgende dag in een verlaagde dosis o.b.v. de spiegel opnieuw te starten. Controleer nauwgezet onder toezicht van een transplantatiespecialist de transplantaatfunctie, de nierfunctie, ECG op QT-verlenging en andere bijwerkingen. Wees voorzichtig bij combinatie met matige of zwakke CYP3A4-remmers zoals fluconazol, clotrimazol, nifedipine, nicardipine, diltiazem, verapamil, amiodaron, danazol, ethinylestradiol, omeprazol, lansoprazol, glecaprevir/pibrentasvir, crizotinib, letermovir, nilotinib en imatinib en (Chinese) kruidenmiddelen die extracten van Schisandra sphenanthera bevatten. Indien combinatie onvermijdelijk is controleer tacrolimusdalspiegel, nierfunctie, ECG op QT-verlenging en andere bijwerkingen en overweeg dosisverlaging.
- Op grond van in vitro-studies kunnen de volgende middelen mogelijk het metabolisme van tacrolimus remmen: bromocriptine, cortison, dapson, ergotamine, gestodeen, lidocaïne, midazolam, miconazol, norethisteron, kinidine en tamoxifen.
- Wees voorzichtig bij combinatie met geneesmiddelen die P-glycoproteïne (Pg-p) remmen, zoals cannabidiol. De tacrolimusspiegel kan stijgen. Controleer nauwgezet op bijwerkingen en de volbloedspiegel van tacrolimus en pas zonodig de dosis van tacrolimus aan.
Stoffen die de plasmaspiegels van tacrolimus verlagen (enzyminductoren): CYP3A4-inductoren kunnen de tacrolimusspiegel verlagen. Combinatie met sterke CYP3A4-inductoren zoals rifampicine, rifabutine, carbamazepine, fenytoïne, apalutamide, enzalutamide, mitotaan en sint-janskruid vermijden. Wees voorzichtig bij combinatie met matige CYP3A4-inductoren zoals fenobarbital, onderhoudsdosering van corticosteroïden, metamizol, isoniazide. efavirenz, etravirine, nevirapine en de zwakke inductor flucloxacilline. Indien combinatie onvermijdelijk is, controleer tacrolimusdalbloedspiegel, transplantaatfunctie en overweeg dosisverhoging.
Stoffen met een variabel effect op de plasmaspiegels van tacrolimus: Hoge doses (methyl)prednisolon kunnen de tacrolimusspiegel zowel verhogen als verlagen.
Tacrolimus is zelf een CYP3A4–remmer. Tacrolimus kan de plasmaspiegel van fenytoïne verhogen. Verder vermindert het de klaring van steroïd-anticonceptiva en kan daardoor tot een verhoogde hormoonblootstelling leiden. Houd hiermee rekening bij de keuze van anticonceptie.
De kans op hyperkaliëmie neemt toe door combinatie met kaliumsupplementen of kaliumsparende diuretica; combinatie vermijden. Wees voorzichtig met trimethoprim en cotrimoxazol; trimethoprim kan als een kaliumsparend diureticum werken. Controleer bij gelijktijdig gebruik het serumkalium.
Controleer therapeutisch effect mycofenolzuur bij overschakeling van ciclosporine op tacrolimus of vice versa; ciclosporine heeft in tegenstelling tot tacrolimus effect op enterohepatische kringloop van mycofenolzuur en daarmee de blootstelling.
Bij combinatie met metoclopramide, cimetidine en magnesium-aluminiumhydroxide kan de tacrolimusspiegel en het risico op ernstige bijwerkingen (bv. neurotoxiciteit en QT-verlenging) verhogen. Controleer tacrolimusdalbloedspiegel, nierfunctie en ECG op QT-verlenging en op andere bijwerkingen. Verlaag indien nodig de dosering van tacrolimus.
Door verdringing uit de eiwitbinding kan een interactie optreden met bijvoorbeeld anticoagulantia, orale bloedglucoseverlagende middelen en NSAID's. Controleer de volbloeddalconcentratie en pas indien nodig de tacrolimusdosis aan.
Caspofungine kan de plasmaspiegel van tacrolimus verlagen. Controleer de volbloeddalconcentratie en pas indien nodig de tacrolimusdosis aan.
De farmacokinetiek van tacrolimus kan worden beïnvloed door wijzigingen in de leverfunctie bij een direct werkende antivirale therapie, die verband houden met de klaring van hepatitis C-virus (HCV). Monitor nauwlettend en pas zo nodig de dosis van tacrolimus aan.
Bij gelijktijdige toediening met een 'mammalian target of rapamycin' (mTOR)-remmer (zoals sirolimus, everolimus) kan het risico op trombotische microangiopathie (waaronder hemolytisch uremisch syndroom en trombotische trombocytopenische purpura) verhogen.
Zwangerschap
Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken.
Advies: Gebruik ontraden.
Vruchtbaarheid:: Bij dieren werden veranderingen in het mannelijke voortplantingsstelsel in verband met voclosporine waargenomen.
Overige: Een vruchtbare vrouw dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende de therapie.
Zwangerschap
Tacrolimus passeert de placenta.
Teratogenese: Bij de mens: de relatief beperkte hoeveelheid gegevens laten geen groter risico zien ten opzichte van andere immunosuppressiva.
Farmacologisch effect: Spontane abortus, pre-eclampsie en vroeggeboorte zijn gemeld. Bij dieren aanwijzingen voor schadelijkheid bij hoge doses: verlaagd geboortegewicht, verminderde levensvatbaarheid en vertraagde groei.
Advies: Alleen op strikte indicatie gebruiken. In geval van in utero blootstelling de pasgeborene monitoren op schadelijke effecten (nieren); er is tevens kans op (reversibele) hyperkaliëmie.
Vruchtbaarheid: Bij mannelijke ratten is een nadelig effect op de fertiliteit waargenomen (afname van de concentratie en beweeglijkheid van zaadcellen).
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Ja, in geringe mate. In onderzoek bij 12 personen is de hoogste geschatte dosis die een zuigeling binnenkreeg 1,4% van de voor het gewicht van de moeder gecorrigeerde dosis. Een nadelig effect bij de zuigeling kan niet worden uitgesloten.
Advies: Het gebruik van dit geneesmiddel óf het geven van borstvoeding ontraden.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Ja. Nadelige effecten op de zuigeling zijn niet gemeld.
Advies: Kan waarschijnlijk veilig worden gebruikt.
Overig: Bij volledige borstvoeding het bloedbeeld en de leverfunctie van het kind controleren.
Contra-indicaties
- Gelijktijdige toediening met sterke CYP3A4-remmers.
Contra-indicaties
- overgevoeligheid voor gepolyoxyethyleerde ricinusolie (infusievloeistof);
- overgevoeligheid voor macroliden;
- voor Dailiport: allergie voor pinda of soja.
Waarschuwingen en voorzorgen
Het risico op lymfomen en andere maligniteiten, vooral van de huid, is verhoogd bij het gebruik van immunosuppressiva. Adviseer patiënten om onbeschermde blootstelling aan zonlicht en UV-stralen te vermijden of te beperken.
Controleer regelmatig en nauwlettend op infecties. De kans op infecties, waaronder opportunistische infecties die ernstig of fataal kunnen zijn, is verhoogd bij gebruik van immunosuppressiva, zoals voclosporine. Weeg bij een infectie voordelen van voortzetting van de behandeling af tegen het risico.
Monitor regelmatig de eGFR en pas zo nodig de dosis aan, zie ook de rubriek Dosering. Nefrotoxiciteit (acute verslechtering van de nierfunctie, eGFR-afname) kan optreden. In de eerste vier weken van behandeling zijn er eGFR-afnames waargenomen die vervolgens stabiliseren, ook bij voortzetting van de behandeling.
Overweeg bij 'Pure red cell aplasia' (PRCA) de behandeling te staken. PRCA is gemeld bij gebruik van een andere calcineurineremmer, in combinatie met risicofactoren voor PRCA (zoals een parvovirus B19-infectie, een primaire ziekte of gelijktijdige behandelingen geassocieerd met PRCA). Het mechanisme hierachter is niet opgehelderd.
Controleer regelmatig de kaliumspiegel. Hyperkaliëmie, die ernstig kan zijn en behandeling kan vereisen, is gemeld bij calcineurineremmers. Gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen die de kaliumspiegel kunnen verhogen (bv. kaliumsparende diuretica, ACE-remmers, ARB's), kan het risico op hyperkaliëmie verhogen.
Controleer de bloeddruk gedurende de eerste maand van de behandeling elke twee weken en daarna voor zover nodig. Hypertensie kan optreden of verergeren, vooral in de eerste maand van de behandeling. Bij een bloeddruk > 165/105 mmHg met symptomen van hypertensie, voclosporine stoppen en behandeling voor hypertensie instellen of aanpassen. Bij een systolische bloeddruk van 130–165 mmHg en een diastolische bloeddruk van 80–105 mmHg antihypertensieve behandeling instellen/aanpassen.
Combinatie met QT-verlengende middelen kan leiden tot klinisch significante QT-verlenging. Het risico op 'torsade de pointes' en/of plotseling overlijden bij gebruik van QT-verlengende middelen kan verhoogd worden door o.a. bradycardie, hypokaliëmie of hypomagnesiëmie, gelijktijdig gebruik van andere geneesmiddelen die het QTc-interval verlengen en de aanwezigheid van aangeboren verlenging van het QT-interval.
Het risico op neurotoxiciteit is verhoogd bij immunosuppressieve therapieën. Controleer regelmatig op nieuwe of verergerde neurologische symptomen, waaronder insulten, tremor of klachten en verschijnselen die wijzen op posterieur reversibel encefalopathiesyndroom (PRES). Overweeg bij optreden van deze symptomen de dosis te verlagen of de behandeling te stoppen.
De veiligheid en werkzaamheid bij kinderen van 5 tot 18 jaar zijn niet vastgesteld. Het wordt niet gebruikt voor lupus nefritis bij kinderen < 5 jaar.
Ouderen: er zijn beperkte gegevens bij leeftijd > 65 jaar en geen gegevens bij leeftijd > 75 jaar; niet gebruiken bij > 75 jaar.
Waarschuwingen en voorzorgen
Controleer regelmatig de volgende klinische en laboratoriumparameters: bloeddruk, ECG, neurologische en visuele status, bloedglucosespiegels, kalium- en andere elektrolytwaarden in het bloed, creatinine- en ureumwaarden, hematologische parameters, bloedstollingswaarden en plasma-eiwitwaarden en leverfunctie. Nauwlettende monitoring is met name nodig bij gelijktijdig gebruik van middelen die het CYP3A4-metabolisme kunnen beïnvloeden (zie Interacties). Bij klinisch relevante afwijkingen van genoemde parameters de dosering verlagen of de toediening staken.
Controleer de bloed-dalspiegel periodiek tijdens onderhoudsbehandeling: kort na de transplantatie ca. 2×/week, en na aanpassing van de dosering, na overschakeling op een ander immunosuppressivum, bij diarree en bij gelijktijdige toediening van middelen die de tacrolimusconcentratie kunnen beïnvloeden. Gedurende onderhoudsbehandeling zijn de volbloed dalspiegels doorgaans tussen de 5–15 nanog/ml. Bepaal de dalspiegel ongeveer 12 uur na de laatste dosis, net voor de volgende dosis. Na dosisaanpassing zijn veranderingen in bloedspiegels pas na enige dagen meetbaar.
Nefrotoxiciteit kan optreden na transplantatie. Controleer nierfunctie bij patiënten met een verminderde nierfunctie en verlaag zonodig de dosering. Vermijd combinatie met nefrotoxische geneesmiddelen. Indien onvermijdelijk, tacrolimusdalspiegel en nierfunctie controleren en dosisverlaging overwegen bij nefrotoxiciteit.
Patiënten met een vóór de behandeling bestaande hartaandoening, oedeem, diabetes mellitus, hypertensie of volume-overbelasting of corticosteroïdgebruik regelmatig monitoren (echocardiografie, ECG); vooral jonge kinderen en patiënten die substantieel hogere doseringen van het immunosuppressivum krijgen. Tacrolimus kan het QT-interval verlengen en 'torsade de pointes' veroorzaken. Wees voorzichtig bij congenitaal verlengd QT–syndroom, gelijktijdig gebruik van QT–verlengende geneesmiddelen (zie ook rubriek Interacties) en bij risicofactoren voor QT–verlenging waaronder een persoonlijke of familiaire voorgeschiedenis van QT–verlenging, hartfalen, bradyaritmieën, elektrolytafwijkingen.
Epstein-Barrvirus: bij jonge kinderen (< 2 jaar) die Epstein-Barrvirus-seronegatief zijn, bestaat meer kans op het ontstaan van lymfadenopathie of lymfomen. EBV eerst uitsluiten voordat met tacrolimus wordt gestart en zorgvuldig monitoren met behulp van EBV–PCR gedurende de therapie.
Tijdens de behandeling is er meer kans op infecties, waaronder virale hepatitis en opportunistische infecties zoals CMV-infectie, BK-virus geassocieerde nefropathie en JC-virus geassocieerde progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML).
In verband met de kans op maligne huidveranderingen tijdens gebruik de blootstelling aan zonlicht of UV-stralen beperken.
Bij optreden van ernstige stoornissen van het centrale zenuwstelsel (zoals ernstige tremoren, motorische afasie) onmiddellijk de dosering aanpassen.
Melding is gemaakt van de ontwikkeling van posterieure reversibele encefalopathiesyndroom (PRES). Wanneer symptomen optreden zoals hoofdpijn, veranderde geestelijke toestand, visusproblemen en epilepsieaanvallen, radiologisch onderzoek uitvoeren; bij bevestiging van de aandoening tacrolimus onmiddellijk stoppen en de bloeddruk en de epileptische aanvallen behandelen.
Oogaandoeningen zijn gemeld, soms voortschrijdend tot verlies van gezichtsvermogen. Patiënten moeten veranderingen in gezichtsscherpte of kleurwaarneming, wazig zien of gezichtsvelduitval melden. Evalueer in dergelijke situaties en verwijs indien nodig naar een oogarts. Soms treedt herstel op na overschakeling op alternatieve immunosuppressiva.
Overweeg trombotische microangiopathie (TMA) als diagnose, waaronder trombotische trombocytopenische purpura (TTP) en hemolytisch uremisch syndroom (HUS), die soms leiden tot nierfalen of een fatale afloop, bij patiënten die zich melden met hemolytische anemie, trombocytopenie, vermoeidheid, wisselende neurologische verschijnselen, nierfunctiestoornissen en koorts. Bij TMA behandeling starten en overweeg staken van tacrolimus. Zie ook rubriek interacties.
Wees bedacht op maag-darmperforatie.
Wees bij pijn in extremiteit bedacht op het pijnsyndroom geïnduceerd door calcineurine-inhibitoren (CIPS). Het kan gerelateerd zijn aan supratherapeutische spiegels. Het syndroom kan reageren op dosisreductie, in sommige gevallen is het nodig te wisselen naar alternatieve immunosuppressie.
Er is meer kans op bijwerkingen bij i.v.-gebruik.
De veiligheid en werkzaamheid van de capsules en tabletten mga zijn niet vastgesteld bij kinderen (< 18 j.).
Overdosering
Symptomen
O.a. tremor en tachycardie.
Therapie
Neem voor (meer) informatie over een vergiftiging met voclosporine contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Overdosering
Symptomen
tremor, hoofdpijn, misselijkheid, braken, infecties, urticaria, lethargie, verhoogde serumconcentraties van ureum en creatinine en ASAT/ALAT concentraties.
Voor meer informatie over een vergiftiging met tacrolimus neem contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Eigenschappen
Voclosporine is een calcineurineremmer die calcineurine op een dosisafhankelijke manier remt. Calcineurine is nodig voor de inductie van lymfokineproductie door en proliferatie van T-cellen. De immunosuppressieve activiteit leidt tot remming van de lymfocytenproliferatie, cytokinenproductie door T-cellen en expressie van T-cel-activerende oppervlakte-antigenen.
Kinetische gegevens
| T max | ca. 1,5 uur (0,75–2 uur). De 'steady state'- concentratie na ca. 6 dagen. |
| V d | ca. 30,8 l/kg. |
| Overig | verdeelt zich uitgebreid in rode bloedcellen; de distributie tussen volbloed en plasma is concentratie- en temperatuurafhankelijk. |
| Eiwitbinding | 97%. |
| Metabolisering | hoofdzakelijk via CYP3A4 tot inactieve metabolieten. |
| Eliminatie | 92,7 % via feces (waarvan 5% onveranderd) en 2,1% via urine (waarvan 0,25% onveranderd) |
| T 1/2el | ca. 30 uur (24,9–36,5 uur). |
Uitleg afkortingen
| F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
| T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
| V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
| T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
| T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Eigenschappen
Calcineurine-remmer. Tacrolimus remt de vorming van cytotoxische lymfocyten, die verantwoordelijk zijn voor de afstoting van transplantaat. De T-celactivering, de T-helpercel afhankelijke B-celproliferatie, de vorming van lymfokinen en de expressie van de interleukine-2-receptor worden onderdrukt. Er bestaat een goede samenhang tussen de volbloedconcentratie en de systemische blootstelling aan tacrolimus.
Kinetische gegevens
| Resorptie | snel, in het gehele maag-darmkanaal. (Vet) voedsel vertraagt en vermindert de opname van tacrolimus. |
| Overig | bij de novo nier- en levertransplantaties is de AUC op dag 1 van de capsule mga 30% en 50% lager dan die van de capsule met directe afgifte bij equivalente dosis; op dag 4 is de systemische blootstelling gelijk. Bij het omzetten van het regime bij stabiele patiënten van 2×/dag naar 1×/dag, nam bij equivalente dosering de blootstelling aan tacrolimus af met ca. 10%. Verbetering van de conditie van de patiënt na de transplantatie kan de farmacokinetiek veranderen. |
| F | capsules/tabletten 20–25%, granulaat iets hoger. Na vethoudend voedsel minder. |
| T max | capsules na 1–3 uur, granulaat na 2–2,5 uur, tabletten na 6 uur. |
| V d | 0,68 l/kg (volbloed). |
| Eiwitbinding | > 99%, tevens sterke binding aan erytrocyten. |
| Metabolisering | in de lever, primair door CYP3A4 en CYP3A5, en in de darmwand. |
| Eliminatie | vnl. met de feces, waarvan < 1% onveranderd. |
| T 1/2el | bij transplantatiepatiënten 12–15 uur en variabel. |
Uitleg afkortingen
| F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
| T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
| V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
| T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
| T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Groepsinformatie
voclosporine hoort bij de groep calcineurineremmers.
Groepsinformatie
tacrolimus (systemisch) hoort bij de groep calcineurineremmers.