Samenstelling

Samenstelling

Advies

De behandeling van familiair chylomicronemiesyndroom (FCS) richt zich op het verlagen van de plasmatriglyceriden in het bloed met als doel acute pancreatitis te voorkomen. Bij zeer hoge plasmaconcentraties is de eerste stap het verlagen van plasmatriglyceriden middels een vetarm dieet (MCT-dieet) en op proef een behandeling met een fibraat. Indien dit leidt tot onvoldoende verlaging van de triglyceridenspiegel dan kan volanesorsen worden ingezet om de triglyceridenwaarden te laten dalen. Vanwege het risico op ernstige trombocytopenie en potentieel ernstige bloedingen dienen de bloedplaatjeswaarden gedurende de behandeling met volanesorsen iedere twee weken, of indien daar aanleiding toe is, vaker te worden gemonitord.

Aan de vergoeding van volanesorsen zijn voorwaarden verbonden, zie Regeling zorgverzekering, bijlage 2.

• ZIN-rapport 2021 volanesorsen Waylivra® als aanvulling op dieet bij volwassen patienten met genetisch bevestigd FCS met een hoog risico van pancreatitis bij wie de respons op dieet en triglyceridenverlagende behandeling onvoldoende was

Advies

Bij hypercholesterolemie is een statine de eerste keus ter verlaging van het LDL-cholesterol; atorvastatine, rosuvastatine of simvastatine heeft de voorkeur. Intensiveer de lipidenverlagende therapie wanneer de streefwaarde niet bereikt wordt door het ophogen van de dosis als de maximumdosering nog niet bereikt is of door te switchen naar een potentere statine. Bij onvoldoende effect van een statine in de maximale (te verdragen) dosering kan bij een patiënt ≤ 70 jaar of bij niet-kwetsbare ouderen met hart- en vaatziekten (HVZ), ezetimib worden toegevoegd.

Bempedoïnezuur heeft alleen een plaats in de behandeling bij (zeer) hoogrisicopatiënten als toevoeging aan de combinatie van een maximaal te verdragen dosis statine+ezetimib, indien hiermee onvoldoende effect wordt bereikt en de patiënt niet in aanmerking komt voor een behandeling met een PCSK9-remmer. Bempedoïnezuur verlaagt het LDL-cholesterol. Over de langetermijnveiligheid van bempedoïnezuur is nog weinig bekend.

Aan de vergoeding van bempedoïnezuur zijn voorwaarden verbonden, zie Regeling zorgverzekering, bijlage 2.

• ZIN-rapport 2022 bempedoinezuur Nilemdo® bij niet familiaire hypercholesterolemie of gemengde dyslipidemie

Indicaties

• Als aanvulling op het dieet bij volwassenen met genetisch bevestigd familiair chylomicronemiesyndroom (FCS) met een hoog risico op pancreatitis, als een dieet en triglyceridenverlagende behandeling onvoldoende effect hebben.

Indicaties

• Als aanvulling op het dieet bij volwassenen met primaire (heterozygote familiaire en niet-familiaire) hypercholesterolemie of gemengde dyslipidemie:
  • in combinatie met een statine in de maximaal te verdragen dosering en eventueel andere lipidenverlagende behandelingen, als de LDL-streefwaarde niet bereikt wordt;
  • als monotherapie of in combinatie met andere lipidenverlagende behandelingen, als statinen gecontra-indiceerd zijn of niet verdragen worden.

• Als aanvulling op de correctie van andere risicofactoren bij vastgestelde atherosclerotische cardiovasculaire aandoeningen, of een hoog risico erop, bij volwassenen:
  • in combinatie met een statine in de maximaal te verdragen dosering, met of zonder ezetimib;
  • als monotherapie of in combinatie met ezetimib, als statinen gecontra-indiceerd zijn of niet verdragen worden.

Gerelateerde informatie

• hypercholesterolemie (niet-familiair)

Doseringen

Controleer vóór aanvang van de behandeling het trombocytenaantal. Bij een trombocytenaantal < 140 × 10⁹/l na ca. een week nogmaals meten. Als het trombocytenaantal < 140 × 10⁹/l blijft, dan de behandeling niet starten, zie ook de rubriek Contra-indicaties. Tijdens de behandeling minimaal elke 2 weken het trombocytenaantal meten, zie voor dosisaanpassing en controle op basis van het trombocytenaantal tabel 1. Het hervatten van de behandeling bij patiënten bij wie de behandeling is onderbroken of stopgezet en bij wie het trombocytenaantal is toegenomen ≥ 100 × 10⁹/l zorgvuldig afwegen in overleg met een hematoloog.

Verminderde nierfunctie: Bij licht tot matig verminderde nierfunctie is geen aanpassing van de startdosering nodig. Bij een ernstig verminderde nierfunctie zijn er geen gegevens; controleer deze patiënten extra.

Verminderde leverfunctie: De verwachting is, ondanks dat er geen gegevens zijn bij deze patiëntengroep, dat een dosisaanpassing niet nodig is omdat volanesorsen niet wordt gemetaboliseerd via CYP-450.

Een vergeten dosis mag binnen 48 uur nog toegediend worden, daarna niet meer.

Toediening

• De injectie subcutaan toedienen in de buik, het bovenste deel van het dijbeen of de buitenkant van de bovenarm; niet toedienen in de taille of andere plaatsen waar druk of wrijving van kleding kan optreden. Tevens niet toedienen in een tatoeage, moedervlek, bloeduitstorting, huiduitslag of op gevoelige, rode, harde, gekneusde, beschadigde, verbrande of ontstoken huid. De injectieplaats afwisselen.
• De injectie op een vaste dag van de week toedienen.
• De injectie minimaal 30 min vóór toediening uit de koelkast halen om deze op kamertemperatuur te laten komen; gebruik geen andere opwarmingsmethode.

Doseringen

Verminderde nierfunctie: Bij een licht tot matig verminderde nierfunctie (creatinineklaring ≥ 30 ml/min/1,73 m²) is geen dosisaanpassing nodig. Bij een ernstig verminderde nierfunctie (creatinineklaring < 30 ml/min/1,73 m²) zijn er beperkt en bij dialyse geen gegevens; controleer extra op bijwerkingen.

Verminderde leverfunctie: Bij een lichte tot matig-ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 5–9) is geen dosisaanpassing nodig. Bij een ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 10–15) zijn er geen gegevens; overweeg periodiek de leverfunctie te testen.

Toediening: De tablet in zijn geheel doorslikken.

Bijwerkingen

Zeer vaak (> 10%): afname van het trombocytenaantal (bij 29% van de patiënten), trombocytopenie (bij 21%). Hoofdpijn. Spierpijn. Koude rillingen. Reacties op de injectieplaats (bij 80%) zoals erytheem, pijn, zwelling, oedeem, jeuk, induratie, kneuzingen, verbleking of verkleuring.

Vaak (1-10%): leukopenie, lymfopenie, eosinofilie, immuuntrombocytopenische purpura, spontaan hematoom. Immunisatiereactie, overgevoeligheid, serumziekte-achtige reactie. Diabetes mellitus. Slapeloosheid. Hypo-esthesie, (pre)syncope, retinale migraine, duizeligheid, tremor. Conjunctivale bloeding, wazig zien. Hematoom, hypertensie, bloeding, opvliegers. Neusbloeding, hoesten, dyspneu, verstopte neus, faryngeaal oedeem, piepende ademhaling. Droge mond, misselijkheid, braken, buikpijn, diarree, opgezette buik, dyspepsie, tandvleesbloeding, mondbloeding, tandvleeszwelling, oorspeekselkliervergroting. Erytheem, huiduitslag, urticaria, petechiën, ecchymose, papula, hypertrofie van de huid, jeuk, hyperhidrose, nachtzweten, opzwellend gezicht. Gewrichtspijn, (perifere) artritis, musculoskeletale pijn, pijn in: extremiteit, rug, kaak, nek; spierspasmen, gewrichtsstijfheid, myositis. Hematurie, proteïnurie. Vermoeidheid, asthenie, koorts, malaise, griepachtige ziekte, oedeem, niet-cardiale pijn op de borst. Andere reacties op de injectieplaats zoals hematoom, urticaria, warmte, droogheid, bloeding, blaasjes, irritatie, ontsteking, paresthesie, massavorming, korstjes en papula. Stijging van de leverenzymwaarden, INR, bloedcreatinine en de bloedureumconcentratie, daling van de creatinineklaring, het hemoglobine en aantal witte bloedcellen.

Verder zijn gemeld: stijging van LDL-cholesterol (meestal binnen het normale bereik). Vorming van antistoffen tegen het geneesmiddel (zie ook de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen).

• Informatie van Lareb over dit middel
• Meldformulier bijwerkingen

Bijwerkingen

Vaak (1-10%): anemie. Jicht, hyperurikemie (vaak in de eerste 4 weken van de behandeling, reversibel na staken). Pijn in de extremiteiten. ASAT-waarde verhoogd. Glomerulaire filtratiesnelheid verlaagd.

Soms (0,1-1%): verlaagd hemoglobine (vaak in de eerste 4 weken van de behandeling, reversibel na staken). Gewichtsverlies (bij BMI op baseline ≥ 30 kg/m²). Stijging van leverenzymwaarden (o.a. ALAT). Verhoogde waarden in het bloed van creatinine, ureum (beide vaak in de eerste 4 weken van de behandeling, reversibel na staken van de behandeling).

Verder is gemeld: myositis met een CK-spiegel van > 10 × de ULN, bij combinatie met simvastatine 40 mg/dag.

• Informatie van Lareb over dit middel
• Meldformulier bijwerkingen

Interacties

Overweeg staken van de behandeling met een trombocytenaggregatieremmer, NSAID of anticoagulans bij een trombocytenaantal < 75 × 10⁹/l. Staak deze middelen bij een trombocytenaantal < 50 × 10⁹/l.

Interacties

Combinatie met simvastatine > 40 mg/dag is gecontra-indiceerd vanwege een tweevoudige verhoging van de AUC van simvastatinezuur. Bij combinatie met simvastatine 40 mg/dag is, zelden, melding gemaakt van myositis met een CK-spiegel > 10× de ULN. Combinatie met atorvastatine, pravastatine en rosuvastatine kan de AUC van het statine en/of de belangrijkste metabolieten daarvan met 1,4–1,5× verhogen, zie ook de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen.

Bempedoïnezuur en het glucuronide ervan zijn zwakke remmers van de transporters OATP1B1 en -1B3. Combinatie met substraten van deze transporters (zoals alle statinen, bosentan, glecaprevir, grazoprevir en voxilaprevir) kan de plasmaconcentratie van deze middelen verhogen.

In vitro remt bempedoïnezuur OAT2, waardoor de plasmaconcentratie van OAT2-substraten mogelijk verhoogd kan zijn. Bempedoïnezuur kan tevens een zwakke remmer van OAT3 zijn.

Zwangerschap

Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Bij dieren geen aanwijzingen voor schadelijkheid.

Advies: Gebruik ontraden.

Zwangerschap

Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Bij dieren schadelijk gebleken (o.a. skeletafwijkingen zoals gebogen scapula en ribben, afname van het aantal levende jongen, de overleving, groei, het leren en geheugen van de jongen).

Farmacologisch effect: Op grond van de farmacologische werkzaamheid is schadelijkheid mogelijk omdat cholesterol belangrijk is voor de embryonale en foetale ontwikkeling.

Advies: Gebruik is gecontra-indiceerd.

Overig: Een vruchtbare vrouw dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen tijdens de therapie.

• Informatie van Lareb over dit middel bij zwangerschap

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Onbekend bij de mens (volanesorsen en metabolieten). Ja, volanesorsen in zeer kleine hoeveelheden, bij dieren.

Farmacologisch effect: Systemische blootstelling van de zuigeling aan volanesorsen is onwaarschijnlijk vanwege de lage orale biologische beschikbaarheid. Een nadelig effect (van bv. de metabolieten) bij de zuigeling kan niet worden uitgesloten.

Advies: Volgens de fabrikant: het gebruik van dit geneesmiddel óf het geven van borstvoeding ontraden.

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Onbekend (voor bempedoïnezuur en metabolieten).

Farmacologisch effect: Ernstige bijwerkingen bij de zuigeling kunnen niet worden uitgesloten.

Advies: Het gebruik van dit geneesmiddel óf het geven van borstvoeding is gecontra-indiceerd.

• Informatie van Lareb over dit middel bij lactatie

Contra-indicaties

• chronische of onverklaarde trombocytopenie. Behandeling niet starten bij een trombocytenaantal < 140 × 10⁹/l.

Contra-indicaties

Zie voor contra-indicaties de rubrieken Interacties, Zwangerschap en Lactatie.

Waarschuwingen en voorzorgen

Trombocytopenie: Gebruik van volanesorsen kan het trombocytenaantal verlagen. Bij een lichaamsgewicht < 70 kg is de kans op trombocytopenie mogelijk groter. Controleer alle patiënten regelmatig op trombocytopenie, zie ook de rubrieken Dosering, Interacties en Contra-indicaties. Instrueer de patiënt om verschijnselen van een bloeding zoals petechiën, spontane bloeduitstorting, subconjuctivale bloeding en andere ongebruikelijke bloedingen (incl. een bloedneus, tandvleesbloeding, bloed in de ontlasting of een ongewoon zware menstruatie), nekstijfheid, ongewone ernstige hoofdpijn of langdurig bloedverlies direct aan de voorschrijver te melden.

Niertoxiciteit: Controleer elke 3 maanden op aanwijzingen van niertoxiciteit met een urineteststrip. Bij een positieve beoordeling een uitgebreidere evaluatie van de nierfunctie uitvoeren, waaronder bepaling van het serumcreatinine en verzameling van 24-uursurine om proteïnurie te kwantificeren en de creatinineklaring te beoordelen. Staak de behandeling bij proteïnurie ≥ 500 mg/24 uur of bij een toename van het serumcreatinine ≥ 26,5 micromol/l (0,3 mg/dl), dus dat is > ULN of bij een geschatte creatinineklaring (met de CKD-EPI-vergelijking) van ≤ 30 ml/min/1,73 m². Staak de behandeling tevens bij klinische verschijnselen van een verminderde nierfunctie in afwachting van eerder genoemde analyses ter bevestiging.

Levertoxiciteit: Controleer elke 3 maanden op levertoxiciteit middels bepaling van serumleverenzymen en bilirubine. Staak de behandeling bij een enkele toename van ALAT of ASAT > 8× ULN of een toename van > 5× ULN die ≥ 2 weken aanhoudt, of een lagere toename van ALAT of ASAT die gepaard gaat met een totaal bilirubine > 2× ULN of INR > 1,5. Staak de behandeling tevens bij klinische verschijnselen van een verminderde leverfunctie of hepatitis.

Immunogeniciteit en ontsteking: Controleer iedere 3 maanden de erytrocytenbezinkingssnelheid voor het monitoren van ontstekingen. In klinische onderzoeken is ontwikkeling van antistoffen tegen het geneesmiddel gemeld, zonder bewijs voor klinische gevolgen voor de werking of bijwerkingen (maar gebaseerd op relatief weinig langetermijngegevens). Neem bij vermoeden van klinisch significante vorming van antistoffen tegen geneesmiddelen contact op met de fabrikant voor het testen op antistoffen.

Onderzoeksgegevens: Er zijn geen gegevens over de werkzaamheid en veiligheid bij een leverfunctiestoornis, ernstige nierfunctiestoornis en bij kinderen (< 18 jaar).

Waarschuwingen en voorzorgen

Controleer de leverfunctie voor aanvang van de behandeling. Bij gebruik van bempedoïnezuur zijn asymptomatische verhogingen (van > 3× ULN) in ALAT en ASAT gemeld, zonder verhoging van het bilirubine van ≥ 2× ULN of cholestase. Deze verhogingen keerden in klinisch onderzoek terug naar baseline onder voortzetting of na het staken van de behandeling. Bij een aanhoudende verhoging van transaminasen > 3× ULN de behandeling staken.

Verhoogde serumurinezuurconcentratie: Bempedoïnezuur kan de serumurinezuurgehalte verhogen door remming van de Organische Anion Transporter (OAT) 2 in de niertubuli. Staak de behandeling bij hyperurikemie met symptomen van jicht.

Verhoogde serumcreatinineconcentratie: Bempedoïnezuur kan het serumcreatinine verhogen door remming van de van OAT 2 afhankelijke creatininesecretie in de niertubuli. Dit effect lijkt niet te wijzen op een afname van de nierfunctie.

Spierklachten: Adviseer bij gebruik in combinatie met een statine om bij onverklaarde spierpijn, -gevoeligheid of -zwakte onmiddellijk een arts te waarschuwen. Overweeg om de dosering van het statine te verlagen, een alternatief statine te geven of het gebruik van bempedoïnezuur te staken. Bij myopathie (CK > 10× ULN) de behandeling met bempedoïnezuur én het statine onmiddellijk staken. Zie ook de rubriek Interacties.

Onderzoeksgegevens: Bij een ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 30 ml/min/1,73 m²) zijn er relatief weinig gegevens betreffende werkzaamheid en veiligheid. Er zijn geen gegevens over de werkzaamheid en veiligheid bij:

• een ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 10–15);
• toepassing van dialyse;
• kinderen (< 18 jaar).

Overdosering

Neem voor informatie over een vergiftiging met volanesorsen contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Overdosering

Neem voor informatie over een vergiftiging met bempedoïnezuur contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Eigenschappen

Volanesorsen is een antisense oligonucleotide dat de vorming van het eiwit apoC-III remt. Het bindt selectief aan het apoC-III messenger RNA (mRNA) waardoor dit mRNA wordt afgebroken, hierdoor wordt de translatie van het apoC-III eiwit voorkomen. ApoC-III is een eiwit dat zowel het triglyceridenmetabolisme reguleert als de klaring van chylomicronen en andere triglyceriderijke lipoproteïnen door de lever. Remming van apoC-III kan leiden tot een verlaging van de triglyceriden, chylomicrontriglyceriden, het totaal cholesterol, non-HDL cholesterol en apoB-48 en een verhoging van het LDL-cholesterol, HDL-cholesterol en apoB.

Werking: maximale triglyceridendaling na 12 weken met een significante vermindering van de triglyceriden gedurende 52 weken.

Kinetische gegevens

Eigenschappen

Bempedoïnezuur is een prodrug. Het wordt intracellulair geactiveerd door 'very long-chain'-acyl-CoA-synthetase 1 (ACSVL1) tot het actieve ETC-1002-CoA. ACSVL1 wordt voornamelijk tot expressie gebracht in de lever en niet in skeletspieren. ETC-1002-CoA remt het enzym adenosinetrifosfaat-citraatlyase (ACL) in de lever. Het enzym ACL bevindt zich vóór HMG-CoA in de route voor de biosynthese van cholesterol. Door dit enzym te blokkeren, daalt de cholesterolsynthese in de lever en verlaagt het LDL-cholesterol (LDL-C) in het bloed door 'upregulatie' van LDL-receptoren. Remming van ACL leidt tevens tot gelijktijdige onderdrukking van de biosynthese van vetzuren in de lever. Hierdoor daalt het LDL-C, non-HDL-C, apolipoproteïne B, totaal cholesterol en C-reactief proteïne (CRP), zowel bij toepassing als monotherapie als in combinatie met andere lipidenverlagende middelen.

Kinetische gegevens

Groepsinformatie

volanesorsen hoort bij de groep lipidenverlagende middelen, overige.

• bempedoïnezuur (C10AX15) Vergelijk
• ezetimib (C10AX09) Vergelijk
• inclisiran (C10AX16) Vergelijk
• lomitapide (C10AX12) Vergelijk
• omega-3-vetzuren (C10AX06) Vergelijk

Groepsinformatie

bempedoïnezuur hoort bij de groep lipidenverlagende middelen, overige.

• ezetimib (C10AX09) Vergelijk
• inclisiran (C10AX16) Vergelijk
• lomitapide (C10AX12) Vergelijk
• omega-3-vetzuren (C10AX06) Vergelijk
• volanesorsen (C10AX18) Vergelijk

Kosten

Kosten

Zie ook

Geneesmiddelgroep

• lipidenverlagende middelen, overige

Externe links

• Officiële productinformatie CBG/EMA
• Geneesmiddelinformatie voor patiënten

Zie ook

Geneesmiddelgroep

• lipidenverlagende middelen, overige

Indicaties

• hypercholesterolemie (niet-familiair)

Externe links

• Officiële productinformatie CBG/EMA
• GIPdatabank
• Geneesmiddelinformatie voor patiënten