platinaverbindingen

Meer informatie

Cisplatine, carboplatine en oxaliplatine worden door de cellen opgenomen via een actieve Cu²⁺-transporter (CTR1). In de cel worden respectievelijk de chloride-, cyclohexaan- of oxalaatliganden van de drie analogen vervangen door watermoleculen, wat een positief geladen en zeer reactief molecuul oplevert. Deze platinacomplexen gaan een reactie aan met nucleofiele (dwz. met vrije electronenparen) bindingsplaatsen op DNA en eiwitten (covalente binding). Door remming van de replicatie en transcriptie ontstaan enkelstrengs - en dubbelstrengs breuken wat in sommige omstandigheden kan leiden tot apoptose.

De drie platinaverbindingen verschillen in de soort platinacomplexen die zij vormen en in het effect wat deze platinacomplexen hebben op de structuur en functioneren van het DNA. Zo worden bv. bij carboplatine en oxaliplatine de reactieve complexen langzamer gevormd dan bij cisplatine; dit maakt cisplatine de meest reactieve (en meest toxische) verbinding. Verder is de cytotoxische activiteit van oxaliplatine (in tegenstelling tot de andere twee platinaverbindingen) niet afhankelijk van de activiteit van het 'mismatch-repair' (MMR-)systeem en van de aanwezigheid van 'high mobility group' (HMG-)eiwitten. Al dit soort verschillen bepalen welke platinaverbinding het beste kan worden gebruikt bij welk (type) tumoren, en of resistentie gaat optreden voor een bepaalde platinaverbinding; tevens kunnen deze verschillen verklaren waarom er geen kruisresistentie optreedt tussen oxaliplatine en de andere twee platinaverbindingen.

Meer informatie

Cisplatine is ten opzichte van de andere twee platinaverbindingen het meest toxisch voor het maag-darmkanaal (misselijkheid/braken), zenuwstelsel, het gehoor/evenwichtsorgaan en de nieren (zie ook de toelichting hierboven onder Werkingsmechanisme). Misselijkheid en braken kan bij cisplatine excessieve vormen aannemen (hoog-emetogeen); premedicatie met een sterk anti-emetisch regime is dan ook noodzakelijk met een 5HT₃-antagonist, een neurokinine (NK1-receptor-)antagonist en hoge doses corticosteroïd. Vooral bij hogere doses of na meerdere cycli kan bij cisplatine progressieve perifere (motorische en sensorische) neuropathie optreden, die ook nog na staken van de behandeling kan verergeren. De ototoxiciteit uit zich in oorsuizen en gehoorverlies voor hogere frequenties. Er is meer kans op (uni- of bilaterale) ototoxiciteit na meerdere cycli en bij kinderen. Cisplatine kan verder vooral door het veroorzaken van tubulaire schade in de nieren (ernstige) elektrolytafwijkingen teweegbrengen zoals hypocalciëmie, hypomagnesiëmie, hypokaliëmie en hypofosfatemie. De nefrotoxiciteit kan grotendeels worden voorkómen door adequate (i.v.) hydratie en chloride diurese. De beenmergsuppressie is bij cisplatine licht tot matig en bestaat vooral uit leukopenie en trombocytopenie; na meerdere cycli kan ook anemie optreden. De neuro-, oto- en nefrotoxiciteit kan irreversibel zijn.

Carboplatine is vooral toxisch voor het beenmerg en minder toxisch voor de andere orgaansystemen dan cisplatine. De beenmergtoxiciteit uit zich vooral in trombocytopenie, met meer kans op bloedingen. Ook is er bij carboplatine meer kans op overgevoeligheidsreactie (incl. anafylaxie), vooral wanneer eerder is behandeld met een platina-verbinding. Omdat carboplatine relatief goed wordt verdragen, is het een goed alternatief bij een aantal tumoren (bv. ovariumcarcinoom en (N)SCLC), wanneer cisplatine onaanvaardbare toxiciteit geeft of gecontra-indiceerd is. Ook wordt carboplatine wel als eerste keus toegediend.

Oxaliplatine is net als carboplatine matig emetogeen en weinig nefrotoxisch. Bij oxaliplatine is de dosisbeperkende toxiciteit perifere neuropathie die in twee vormen kan vóórkomen. De acute vorm uit zich o.a. in dysesthesie en paresthesie in de extremiteiten en in het faryngolaryngeale en perorale gebied en is reversibel. Het treedt tijdens of binnen een paar uur na infusie op en kan uitgelokt worden (of verergeren) door koude. Vaak wordt hierbij een depletie gezien van calcium en magnesium; een infusie met deze mineralen kan deze bijwerking verminderen. De late vorm van de neuropathie is gerelateerd aan de cumulatieve dosis en lijkt sterk op die veroorzaakt door cisplatine; deze vorm van neuropathie is langzaam reversibel. De beenmergsuppressie is licht tot matig, wel kunnen zelden ernstige immuungemedieerde cytopenieën optreden. Oxaliplatine kan verder zeer vaak allergische reacties geven (incl. anafylactische of anafylactoïde reacties).