antihistaminica, systemisch

Werking

Werkingsmechanisme

De systemische antihistaminica binden competitief aan H₁-receptoren waardoor histamine-geactiveerde processen geremd worden. Antihistaminica hebben géén invloed op het vrijkomen van histamine. Afhankelijk van de locatie van de H₁-receptor en het geneesmiddel hebben ze een verschillende werking.

Perifeer anti-histaminerge ('niet-sederende') antihistaminica:

• remmen de constrictieve effecten van histamine op gladde spiercellen van de vaatwand, bronchi en blaas;
• remmen de verhoging van de capillaire permeabiliteit en daarmee oedeemvorming;
• remmen de werking van histamine op zenuweinden inclusief opzwelling ('flare') en jeuk.

Tot deze groep, ook wel de tweede generatie antihistaminica, behoren acrivastine, cetirizine, desloratadine, ebastine, fexofenadine, levocetirizine, loratadine, mizolastine, en rupatadine. In hoge dosering kan bij deze middelen ook enige mate van sedering optreden.

Centraal anti-histaminerge ('sederende') antihistaminica:

• hebben in therapeutische dosering naast een perifeer antihistaminerg effect een sederende, dempende werking op het centrale zenuwstelsel. Deze centraal sederende werking wordt mogelijk veroorzaakt door een anticholinerg effect (affiniteit voor muscarine-receptoren) en actie op andere receptoren, met name 5HT (serotonine)-receptoren 1. De sederende werking kan bij sommige aandoeningen een gewenst effect zijn.
• bevorderen de AV-nodale geleiding;
• remmen de activatie van afferente zenuwtakken van de nervus vagus die de luchtwegen aansturen, wat leidt tot een mild bronchodilatatoir effect 1;
• reduceren de cyclische GMP-concentratie.

Tot deze groep behoren de eerste generatie antihistaminica: chloorcyclizine/cinnarizine, cinnarizine, clemastine, cyclizine, doxylamine, dimetindeen, hydroxyzine, ketotifen, meclozine, meclozine/pyridoxine en promethazine.

Anti-emetische antihistaminica:

• blokkeren mogelijk de histaminereceptoren in de 'chemoreceptor trigger zone';
• remmen de parasympathische stimulering van het braakcentrum vanuit de vestibulaire kernen.

Tot deze groep behoren chloorcyclizine/​cinnarizine, cinnarizine, cyclizine, doxylamine, meclozine en meclozine/​pyridoxine.

Effect

• afname van de symptomen van allergische aandoeningen, die berusten op het vrijkomen van histamine;
• afname draaiduizeligheid, misselijkheid en braken bij bewegingsziekte.

Typerende bijwerkingen

Antihistaminica hebben in de regel weinig ernstige bijwerkingen. Het al dan niet optreden van bijwerkingen, en de mate waarin, is afhankelijk van de farmacologische eigenschappen en de toegepaste dosis. Bij de eerste generatie is de incidentie van bijwerkingen, met name sedering en anti-muscarinerge effecten, relatief hoog (tot wel 50%), wat aanleiding kan geven tot het staken van de behandeling. De tweede generatie antihistaminica zijn relatief vrij van anticholinerge, antiserotonerge en α-adrenerge activiteit.

'Niet-sederende' antihistaminica:

• sedatie treedt in het algemeen niet op (beperkte passage bloed-hersenbarrière), wel een enkele maal slaperigheid;
• bij (relatieve) overdosering: hartritmestoornissen door verlenging van het QT-interval, dit kan leiden tot ventriculaire ritmestoornissen zoals 'torsade de pointes'.

Klassieke 'sederende' antihistaminica:

• frequente centrale bijwerkingen (goede passage bloed-hersenbarrière):
  • sedatie (vermoeidheid, sufheid, slaperigheid), de mate van optreden is sterk individueel bepaald en per stof wisselend;
  • soms stimulatie (opwinding, nervositeit);
  • duizeligheid;
  • tremor en coördinatiestoornissen;
  • verder: tinnitus, wazig zien, diplopie, slapeloosheid;

• Bij kinderen:

  • soms centrale stimulatie (opwinding, nervositeit, rusteloosheid, slapeloosheid, tremoren, euforie, verhoogde neiging tot convulsies);
  • agressief en overactief gedrag (ketotifen, vooral bij kinderen van 2–3 jaar);
  • ataxie, onrust, hallucinaties, stijging van lichaamstemperatuur, krampen gevolgd door coma, soms fataal, zijn (parasympatische) verschijnselen van een (relatieve) intoxicatie/overdosering.

Antihistaminica met een anticholinerge werking:

• Frequent:

  • droge mond en keel.

• Minder frequent:

  • nasale congestie;
  • hoesten
  • accommodatieverlies;
  • urineretentie, dysurie;
  • obstipatie;
  • bij pupilverwijding kunnen ze aanleiding geven tot oogboldrukverhoging resp. een acute glaucoomaanval.

Deze bijwerkingen treden het sterkst op bij promethazine, in mindere mate bij cyclizine, gering bij cinnarizine, clemastine, desloratadine en niet/nauwelijks bij de meeste antihistaminica van de tweede generatie 1.

Daarnaast kunnen bij alle antihistaminica nog optreden:

• allergische dermatitis, andere overgevoeligheidsreacties als geneesmiddelenkoorts en fotosensibilisatie 1;
• hematologische afwijkingen (zoals leukopenie, agranulocytose, hemolytische anemie 1).

Toepasbaarheid

Ouderen

Ephor 3 adviseert voor de behandeling van allergische rinitis en urticaria bij ouderen desloratadine als mogelijk middel. Over andere antihistaminica doet Ephor geen uitspraak. De toepassing van antihistaminica bij ouderen is echter nauwelijks bestudeerd.

De keuze voor een bepaald antihistaminicum zal vooral worden bepaald door de eigenschappen c.q. bijwerkingen van de middelen, zie Typerende bijwerkingen. Voorzichtigheid is geboden bij gebruik van centraal werkende antihistaminica (eerste generatie) en/of antihistaminica met een anticholinerge werking.

Nierfunctiestoornis

Volgens de productinformatie van de fabrikanten:

• is bij ebastine, fexofenadine en loratadine geen dosisaanpassing nodig.
• is verlaging van de dosering aangewezen voor (levo)cetirizine en voor hydroxyzine – dat wordt omgezet in cetirizine – bij een creatinineklaring van 30–50 ml/min: geef 50% van de dosering per keer en/of verleng het toedieningsinterval. Verlaag bij een klaring van 10–30 ml/min de dosering per keer naar 25% of verleng het toedieningsinterval.
• is bij acrivastine het gebruik gecontra-indiceerd bij een nierfunctie van < 50 ml/min.
• is voorzichtigheid geboden bij de andere antihistaminica, vanwege onvoldoende gegevens.

Leverfunctiestoornis

Volgens Health Base 4 zijn van ebastine en fexofenadine geen nadelige effecten bekend en is dus geen dosisaanpassing nodig bij een leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 5–15). Volgens de productinformatie van ebastine dient men echter bij een ernstige leverfunctiestoornis maximaal 10 mg per dag te gebruiken.

Volgens Health Base zijn ook van (levo)cetirizine en (des)loratadine geen nadelige effecten bekend, maar het advies is om toch de dosering te halveren of de dagdosering te verdelen over 2 dagen. Volgens de productinformatie van (levo)cetirizine is een dosisaanpassing niet nodig.

Voor hydroxyzine en mizolastine zijn volgens Health Base bij een Child-Pughscore 5–6 geen nadelige effecten bekend zodat een dosisaanpassing niet nodig is; bij een Child-Pughscore 7–15 is er geen advies wegens onvoldoende gegevens. In de productinformatie van hydroxyzine staat, in afwijking van Health Base: verlaag bij een niet nader gedefinieerde leverfunctiestoornis, de dosering met 33%. Volgens de productinformatie van mizolastine dient men het middel niet te gebruiken bij een gestoorde leverfunctie.

Voor de overige middelen zijn volgens Health Base onvoldoende gegevens bekend over de veiligheid bij patiënten met levercirrose. Een doseeradvies kan niet worden gegeven.

Zwangerschap

Lareb adviseert:

• bij allergische aandoeningen cetirizine of loratadine als tijdens de zwangerschap een oraal antihistaminicum nodig is. Ook desloratadine en levocetirizine zijn waarschijnlijk veilig.
• bij een gewenst sederend effect, clemastine, hydroxyzine of promethazine (lage dosering). Deze niet vlak voor de bevalling gebruiken, omdat ze mogelijke sufheid en ademhalingsdepressie bij het pasgeboren kind kunnen geven 5.
• bij misselijkheid meclozine eventueel in combinatie met pyridoxine, en doxylamine met pyridoxine. Bij onvoldoende effect of ernstige klachten kunnen promethazine en cyclizine gebruikt worden. Deze middelen zijn het best onderzocht 6.
• de overige middelen niet te gebruiken; het risico is onbekend 5 6.

Lactatie

Lareb adviseert:

• bij een allergie, loratidine. Cetirizine is tweede keus. Beide zijn waarschijnlijk veilig, al zijn er relatief weinig beschikbare gegevens 7.
• bij misselijkheid, cinnarizine of meclozine 8.

In de productinformatie van ketotifen staat het geven van borstvoeding als contra-indicatie. Ketotifen wordt waarschijnlijk in de moedermelk uitgescheiden en het risico voor de zuigeling is moeilijk te beoordelen wegens onvoldoende gegevens.

Kinderen

Er zijn doseringen voor de volgende indicaties en middelen:

Kinderformularium 9

• Acute voedselallergie: cetirizine;
• Allergische aandoeningen: dimetindeen;
• Allergische huidaandoeningen: ketotifen;
• Allergische rinitis: acrivastine, cetirizine, desloratadine, fexofenadine, ketotifen (oraal), levocetirizine, loratadine, rupatadine;
• Allergische rinoconjunctivitis: mizolastine;
• Als adjuvans bij andere sedativa: promethazine;
• Anafylaxie en angio-oedeem: clemastine;
• Chronische idiopathische urticaria: cetirizine, levocetirizine;
• Chronische urticaria: desloratadine, fexofenadine, loratadine, rupatadine;
• Ernstige jeuk: hydroxyzine;
• Ingrijpmedicatie bij acute psychiatrische crises/opwindingstoestanden: promethazine (tezamen met haloperidol);
• Misselijkheid en braken: cyclizine;
• Misselijkheid en braken (in de palliatieve fase): promethazine;
• Preventie en symptomatische behandeling van allergische aandoeningen en anafylactische shock: clemastine;
• Preventie en symptomatische behandeling van allergische aandoeningen waarbij niet-sederende antihistaminica niet of onvoldoende effectief zijn gebleken: promethazine;
• Profylaxe van allergisch astma: ketotifen (oraal);
• Reisziekte: cinnarizine, chloorcyclizine/cinnarizine, cyclizine, meclozine, promethazine;
• Slaapproblemen (toepassing tweedelijnszorg): promethazine;
• Urticaria: mizolastine.

Productinformatie:

• Allergische rinoconjunctivitis: mizolastine;
• Allergische rinitis, hooikoorts: acrivastine, cetirizine, desloratadine, ebastine, fexofenadine, levocetirizine, loratadine, rupatadine;
• Allergische aandoeningen: clemastine, dimetindeen, promethazine;
• Anafylaxie en angio-oedeem: clemastine;
• Jeuk: hydroxyzine;
• Misselijkheid en braken: cyclizine;
• Preventie en behandeling van allergische aandoeningen: ketotifen;
• Profylaxe allergische bijwerkingen van hyposensibilisatiekuren: clemastine;
• Reisziekte: chloorcyclizine/cinnarizine, cinnarizine, cyclizine, meclozine, promethazine.

En verder:

• Volgens de productinformatie is het fenothiazinederivaat promethazine gecontra-indiceerd bij kinderen jonger dan 2 jaar: gebruik kan bij kinderen < 2 jaar risico’s geven op sedatie, ademhalingsdepressie en mogelijk leiden tot perioden met ademstilstand tijdens de slaap (Sudden Infant Death Syndrome).
• (Levo)cetirizine, (des)loratadine, ketotifen en rupatadine hebben naast tabletten ook een drank als toedieningsvorm.

Kosten

Zie ook

Indicaties

• allergische rinitis
• angststoornissen
• conjunctivitis
• duizeligheid
• jeuk
• misselijkheid en braken bij chemo- en radiotherapie
• misselijkheid en/of braken
• reisziekte
• urticaria
• zwangerschapsbraken