Samenstelling

Samenstelling

Advies

In het algemeen: Er is geen reden voor brede blinde toepassing van de relatief kostbare breed-spectrum penicillinen. Als behandeling met een breed-spectrum penicilline wél is gewenst, heeft voor orale toediening amoxicilline de voorkeur vanwege de betere absorptie en lagere frequentie van bijwerkingen zoals diarree en exantheem. De Commissie adviseert de toepassing van amoxicilline/clavulaanzuur te reserveren voor infecties door micro-organismen die resistent zijn tegen amoxicilline, door vorming van clavulaanzuur-gevoelige β-lactamasen.

Een acute rinosinusitis geneest vrijwel altijd vanzelf. Pijnstillers (paracetamol), stomen en de nasale toediening van een zoutoplossing of een decongestivum kunnen verlichting geven van de klachten. Antibiotica zijn doorgaans niet nodig. Geef antibiotica bij vermoeden van een bacteriële ontsteking en ernstig ziek zijn en overweeg antibiotica bij een verminderde weerstand en bij koorts die langer dan 5 dagen aanhoudt of opnieuw optreedt.

Bij acute faryngotonsillitis is bestrijding van de pijn met paracetamol, eerste keus. Antibiotica zijn zelden geïndiceerd. Bij ernstige faryngotonsillitis, bij immuundeficiëntie of op advies van de GGD kan gekozen worden voor een smalspectrum penicilline zoals feneticilline of fenoxymethylpenicilline. Bij een penicilline-overgevoeligheid is azitromycine gedurende 3 dagen eerste keus. Bij een peritonsillair infiltraat of bij onvoldoende effect van een behandeling met smalspectrum penicillinen wordt gekozen voor amoxicilline/clavulaanzuur.

Bij de behandeling van otitis media acuta gaat de voorkeur uit naar een afwachtend beleid met adequate pijnbestrijding. Is na 3 dagen het effect op pijn en/of koorts onvoldoende dan wordt begonnen met een antimicrobiële behandeling met amoxicilline. Bij risicogroepen (zie link) en bij forse algemene ziekteverschijnselen wordt direct begonnen met een antimicrobiële behandeling. Als na 48 uur een effect uitblijft wordt amoxicilline vervangen door amoxicilline/clavulaanzuur.

Bij een bacteriële community-acquired pneumonie (CAP) is behandeling met antibiotica doorgaans aangewezen. De verwekker ervan bepaalt de keuze voor een antibioticum, zie tabel 9 van de SWAB-richtlijn CAP. Bij een onbekende verwekker bepaalt de ernst van de CAP, de initiële keuze van het antibioticum:

• bij een milde pneumonie bij volwassenen en kinderen is oraal amoxicilline eerste keus;

• behandel een matig-ernstige pneumonie bij voorkeur met intraveneus benzylpenicilline of amoxicilline;

• behandel een ernstige pneumonie op een verpleegafdeling met intraveneus cefotaxim, ceftriaxon of cefuroxim;

• geef bij een ernstige pneumonie op de IC intraveneus ciprofloxacine gecombineerd met cefotaxim, ceftriaxon of cefuroxim, óf monotherapie met intraveneus moxifloxacine.

Amoxicilline/clavulaanzuur is eerste keus in de behandeling van een aspiratiepneumonie en van een CAP veroorzaakt door anaerobe bacteriën.

Een cystitis bij gezonde niet-zwangere vrouwen kan vanzelf overgaan; overweeg in de eerstelijnszorg daarom in overleg met de patiënte een afwachtend beleid (met zo nodig pijnstilling). Als toch voor behandeling met antibiotica wordt gekozen, dan zijn de voorkeursmiddelen hetzelfde als voor personen behorend tot een risicogroep (zie hieronder). Pas het beleid zo nodig aan op basis van de kweekuitslag en/of resistentiebepaling.

Ga bij een cystitis bij personen behorend tot een risicogroep, waaronder zwangeren en mannen, direct over tot behandeling met antibiotica om complicaties te voorkomen. Start de behandeling ‘blind’, en pas het beleid zo nodig aan op basis van de kweekuitslag en/of resistentiebepaling. De belangrijkste middelen zijn: nitrofurantoïne (bijna altijd eerste keus), fosfomycine (oraal), trimethoprim en bij zwangeren ook amoxicilline/clavulaanzuur.

Start bij een urineweginfectie met tekenen van weefselinvasie bij volwassenen met antibiotica met voldoende weefselpenetratie, zoals in de eerstelijnszorg met ciprofloxacine, cotrimoxazol of amoxicilline/clavulaanzuur. Start in de tweedelijnszorg met intraveneuze toediening van amoxicilline óf een tweedegeneratiecefalosporine mét een aminoglycoside óf een intraveneusderdegeneratiecefalosporine als monotherapie. Neem altijd een kweek af, start daarna de behandeling ‘blind’ en pas deze zo nodig aan op basis van de kweekuitslag en/of resistentiebepaling.

Ga bij een cystitis bij personen behorende tot een risicogroep, waaronder kinderen < 12 jaar, direct over tot medicamenteuze behandeling met antibiotica om complicaties te voorkomen. Start de behandeling ‘blind’, en pas het beleid zo nodig aan op basis van de kweekuitslag en/of resistentiebepaling. Bij kinderen met cystitis is nitrofurantoïne eerste keus, en is amoxicilline/clavulaanzuur het alternatief. Bij kinderen met een urineweginfectie met tekenen van weefselinvasie is amoxicilline/clavulaanzuur eerste keus, tweede keus is cotrimoxazol, of toegepast in de tweedelijnszorg, ceftibuten.

Uitbreiding van bacteriële huidinfecties of besmetting van anderen met hygiënische maatregelen proberen tegen te gaan. Behandel oppervlakkige bacteriële huidinfecties met een lokaal antimicrobieel middel. Bij impetigo en impetiginisatie heeft lokaal fusidinezuur de voorkeur. Bij diepe huidinfecties zijn meestal orale antibiotica geïndiceerd of is operatief ingrijpen noodzakelijk. Bij orale antimicrobiële behandeling heeft een smalspectrum-penicilline de voorkeur. Macroliden zijn een alternatief wanneer bijvoorbeeld penicillinen niet worden verdragen. Bij bijtwonden heeft een breedspectrum-penicilline de voorkeur (zoals amoxicilline/clavulaanzuur, het is hierbij 1^e keus). Bij paronychia, bij uitbreiding van de infectie na niet-medicamenteuze maatregelen en als er geen sprake is van abcesvorming, heeft amoxicilline/clavulaanzuur de voorkeur.

Na een tekenbeet kan worden afgewacht of preventief worden behandeld met een eenmalige dosering doxycycline of azitromycine. Erythema migrans behandelen met doxycycline. Amoxicilline (monotherapie) of azitromycine zijn een alternatief als doxycycline gecontra-indiceerd is.

Advies

Benzathinebenzylpenicilline kan voor de vermelde indicaties worden voorgeschreven.

Probeer met hygiënische maatregelen uitbreiding van bacteriële huidinfecties of besmetting van anderen tegen te gaan. Behandel oppervlakkige bacteriële huidinfecties met een lokaal antimicrobieel middel. Bij impetigo en impetiginisatie heeft lokaal fusidinezuur de voorkeur. Bij diepe huidinfecties zijn meestal orale antibiotica geïndiceerd of is operatief ingrijpen noodzakelijk. Bij orale antimicrobiële behandeling heeft een smalspectrum-penicilline de voorkeur. Macroliden zijn een alternatief wanneer bijvoorbeeld penicillinen niet worden verdragen. Bij recidiverende cellulitis en erysipelas (> 1 infectie/jaar) een preventieve behandeling met een smalspectrum-penicilline overwegen; behandel gedurende 1–2 jaar met benzathinebenzylpenicilline (i.m.) of met feneticilline of fenoxymethylpenicilline (beide oraal). Bij bijtwonden heeft een breedspectrum-penicilline de voorkeur. Voor meer informatie zie bacteriële huidinfecties.

Seksueel overdraagbare aandoeningen: Behandel syfilis met i.m.-benzathinebenzylpenicilline of i.v.-benzylpenicilline, afhankelijk van het stadium. Bij een penicilline-allergie is doxycycline een alternatief. Overweeg bij neurosyfilis of oculaire syfilis bij een patiënt met een (mogelijk) IgE-gemedieerde penicilline-allergie, penicilline-desensibilisatie gevolgd door behandeling met benzylpenicilline i.v. Geef ceftriaxon als alternatief bij een niet-IgE-gemedieerde allergie.

Indicaties

Infecties door micro-organismen die gevoelig zijn voor de combinatie van amoxicilline en clavulaanzuur, zoals:

• acute bacteriële sinusitis;
• tonsillitis, faryngitis, peritonsillair abces;
• acute otitis media;
• acute exacerbaties van chronische bronchitis;
• 'community-acquired' pneumonie (CAP);
• cystitis, pyelonefritis, prostatitis;
• infecties van huid en weke-delen (bv. cellulitis, paronychia);
• een zich uitbreidende (faciale) cellulitis bij een ernstig dentaal abces;
• (profylaxe van) infectie door een dierenbeet;
• infecties van botten en gewrichten, in het bijzonder osteomyelitis.

De intraveneuze toediening is vooral voor de hierboven genoemde infecties, in ernstige vormen, en ook bij:

• andere ernstige oor-, neus- en keelinfecties (bv. mastoïditis, epiglottitis);
• intra-abdominale infecties;
• infecties van de vrouwelijke geslachtsorganen.
• Profylactisch tegen infecties die samenhangen met ingrijpende operaties zoals van de galwegen, het maag-darmkanaal, bekken, hoofd en nek.

Gerelateerde informatie

• acute faryngotonsillitis
• acute rinosinusitis
• bacteriële huidinfecties
• community-acquired pneumonie (CAP)
• cystitis bij gezonde, niet-zwangere vrouw
• cystitis bij risicogroepen ouder dan 12 jaar
• otitis media acuta
• urineweginfectie bij kinderen jonger dan 12 jaar
• urineweginfectie met weefselinvasie (pyelonefritis, acute prostatitis)

Indicaties

Behandeling

• Erysipelas;
• Infecties met Treponema spp., zoals:
  • vroege syfilis (primair en secundair);
  • latente syfilis (zonder pathologische veranderingen in de liquor cerebrospinalis of neurosyfilis);
  • framboesia en pinta.
• Offlabel: recidiverende cellulitis.

Profylaxe

• Erysipelas;
• Reumatische koorts (chorea, reumatische carditis);
• Post-streptokokken-glomerulonefritis.

Gerelateerde informatie

• bacteriële huidinfecties
• seksueel overdraagbare aandoeningen

Doseringen

Let op! De preparaten verschillen onderling in de verhouding amoxicilline/clavulaanzuur en in de geschiktheid voor toediening bij kinderen of bij verminderde nierfunctie. Houd hier rekening mee wanneer hoge doses amoxicilline nodig zijn, zodat onnodig hoge doses clavulaanzuur worden voorkomen. Zo nodig kan amoxicilline/clavulaanzuur alternerend met amoxicilline als monotherapie worden gegeven.

Gedurende een hooggedoseerde therapie zorgen voor adequate urineproductie om kristalurie te voorkómen.

Behandelduur: Deze is in het algemeen afhankelijk van de respons van de patiënt. Zonder controle (zie rubriek Waarschuwingen en voorzorgen) mag de behandelduur nooit langer zijn dan 14 dagen. Sommige infecties (zoals osteomyelitis) vereisen echter wel een langere behandelduur.

Verminderde leverfunctie: Voorzichtig doseren, controleer regelmatig de leverfunctie.

Verminderde nierfunctie

• Volwassenen

  Volgens KNMP-Werkgroep 'Geneesmiddelen bij verminderde nierfunctie'

  • Oraal: Geen dosisaanpassing nodig;

  • Intraveneus

    • creatinineklaring > 30 ml/min: geen dosisaanpassing nodig.
    • creatinineklaring 10–30 ml/min: geef amoxicilline/clavulaanzuur elke 12 uur en vul aan met amoxicilline totdat de standaard(dag)dosering amoxicilline passend bij de indicatie bereikt is.
    • creatinineklaring < 10 ml/min: normale begindosis voor de indicatie, gevolgd door amoxicilline 1000 mg 2×/dag en clavulaanzuur 100 mg per dag. Omdat clavulaanzuur in Nederland niet los beschikbaar is, wordt 1×/dag i.v. amoxicilline/clavulaanzuur 1000/100 mg gegeven en separaat nog i.v. amoxicilline 1000 mg 1×/dag (bv. 12 uur later). (zie ook SWAB-pagina amoxicilline + clavulaanzuur).
• Kinderen

  Volgens het Kinderformularium van het NKFK

  • bij kinderen > 3 maanden:
    • creatinineklaring 10-30 ml/min/1,73 m²: 100% van de normale keerdosis en toedieningsinterval van 12 uur;
    • creatinineklaring < 10 ml/min/1,73 m²: 100% van de normale keerdosis en toedieningsinterval van 24 uur.

Nierfunctie-vervangende therapie

• Volwassenen

  Volgens de KNMP-Werkgroep 'Geneesmiddelen bij verminderde nierfunctie en dialyse' en SWAB

  • Oraal: Intermitterende hemodialyse, peritoneale dialyse: geen dosisaanpassing nodig.

  • Intraveneus

    • Hemodialyse, peritoneale dialyse (CAPD): geef amoxicilline/clavulaanzuur 1000/100 mg 2×/dag (elke 12 uur) en vul zo nodig (afhankelijk van de indicatie) aan met amoxicilline tot de standaard(dag)dosering amoxicilline passend bij de indicatie bereikt is.
    • Continue veno-veneuze hemodialyse en -hemo(dia)filtratie (CVVH en CVVH(D)F): geef amoxicilline in de standaarddosering passend bij de indicatie + clavulaanzuur standaarddosis 2×/dag (elke 12 uur). Bij kritisch zieke patiënten wordt gedurende de eerste behandeldagen in het algemeen hoog gedoseerd om de kans op onderbehandeling te voorkomen. Na de acute fase kan op geleide van de respons de dosering worden aangepast aan de nierfunctie om toxiciteit door cumulatie (van clavulaanzuur) te voorkomen. (zie ook de SWAB-pagina amoxicilline + clavulaanzuur)
• Kinderen

  Volgens de KNMP-Werkgroep 'Geneesmiddelen bij verminderde nierfunctie en dialyse'

  • Oraal, gewicht ≥ 40 kg: Hemodialyse: 500/125 mg elke 24 uur én 500/125 mg tijdens de dialyse én dit (500/125 mg) herhalen aan het einde van de dialysesessie.
  • Intraveneus, gewicht ≥ 40 kg: Hemodialyse: begindosering (1×) 1000/200 mg gevolgd door 500/100 mg iedere 24 uur én een dosering van 500/100 mg aan het einde van de dialysesessie.
  • Oraal, gewicht < 40 kg: Hemodialyse: 15/3,75 mg per kg lichaamsgewicht elke 24 uur èn 15/3,75 mg per kg lichaamsgewicht vlak voor de dialyse en dit (15/3,75 mg/kg) herhalen aan het einde van de dialysesessie.
  • Intraveneus, gewicht < 40 kg: Hemodialyse: 25/5 mg per kg lichaamsgewicht elke 24 uur èn daarnaast 12,5/2,5 mg per kg lichaamsgewicht toedienen aan het einde van de dialysesessie.

Toediening

• Oraal: De tabletten héél innemen. De suspensie en tabletten bij voorkeur innemen bij de maaltijd, vanwege een betere gastro-intestinale tolerantie. Voor kinderen van 2–12 jaar (13–37 kg) is de suspensie beschikbaar; deze schudden voor gebruik.
• Intraveneus: Alle sterkten, behalve 2000/200 mg, toedienen als langzame i.v.-injectie gedurende 3–4 minuten óf als een i.v.-infusie gedurende 30–40 minuten. De sterkte 2000/200 mg en bij i.v.-toediening bij kinderen < 3 maanden alleen via i.v.-infusie toedienen.

Doseringen

Observeer de patiënt na de toediening gedurende ten minste 30 minuten, vanwege de kans op ernstige acute allergische reacties, ook bij de eerste toediening.

Antipyretica kunnen gebruikt worden als premedicatie bij syfilis met een hoge 'bacterial load' om de Jarisch-Herxheimer reactie te voorkómen (voor symptomen hiervan zie de rubriek Bijwerkingen).

Verminderde nierfunctie

• Volgens de fabrikant:
  • creatinineklaring ≥ 60 ml/min: de normale dosering;
  • creatinineklaring 10–50 ml/min: 75% van de normale dagdosis;
  • creatinineklaring < 10 ml/min: 20–50% van de normale dagdosis (max. 1–3 mln. IE/dag) als 2–3 enkelvoudige giften.
• Volgens het Kinderformularium van het NKFK: bij een leeftijd > 3 maanden:
  • bij een creatinineklaring ≥ 30 ml/min: geen dosisaanpassing nodig;
  • bij een creatinineklaring < 30 ml/min kan een algemeen advies niet gegeven worden; weeg het beoogde effect, risico's van bijwerkingen bij overdosering en therapiefalen bij onderdosering af.
• Hemodialyse: Benzathinebenzylpenicilline is hemodialyseerbaar. Weeg het gebruik per geval af, omdat gegevens over de invloed van de dialyse op de plasmaconcentratie van benzylpenicilline ontbreken.

Toediening

• De suspensie gedurende ten minste 20 seconden goed schudden voor gebruik en direct gebruiken.
• Uitsluitend diep i.m. toedienen en langzaam inspuiten, bij voorkeur in het bovenste buitenkwadrant van de m. gluteus of het ventrogluteale gebied van von Hochstetter, waarbij de naald naar de bekkenkam wijst of de von Hochstetter-methode wordt toegepast; bij kinderen bij voorkeur midlateraal in de dij. De m. deltoideus is alleen geschikt als deze goed is gevormd (cave n. radialis). Bij baby's en jonge kinderen (≤ 2 jaar) het bovenste buitenkwadrant van het gluteale gebied alleen gebruiken in uitzonderlijke gevallen (bv. wijdverbreide brandwonden) om beschadiging van de heupzenuw te voorkomen.
• Dien maximaal 5 ml per injectieplaats toe. Gebruik weinig druk. Vermijd wrijving na de injectie.
• Zorg bij een langdurige behandeling voor ruime afstand tussen 2 opeenvolgende injecties, zie de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen.

Bijwerkingen

Zeer vaak (> 10%): diarree.

Vaak (1-10%): misselijkheid, braken. Candidiasis van huid en slijmvliezen.

Soms (0,1-1%): dyspepsie. Huiduitslag, jeuk, urticaria. Hoofdpijn, duizeligheid. Lichte stijging van leverenzymwaarden (ASAT/ALAT).

Zelden (0,01-0,1%): erythema multiforme. Reversibele leukopenie (incl. neutropenie), trombocytopenie. Bij gebruik van de i.v.-toedieningsvorm: (trombo)flebitis.

Verder zijn gemeld: overgroei van niet-gevoelige micro-organismen (bij langdurig gebruik). Met antibiotica-geassocieerde colitis (incl. pseudomembraneuze colitis en hemorragische colitis), geneesmiddelgeïnduceerde enterocolitissyndroom (DIES), acute pancreatitis. Vasculitis, angio-oedeem, anafylaxie, serumziekte-achtig syndroom. Kounissyndroom (acuut allergisch coronair syndroom). Reversibele hyperreactiviteit, convulsies (bij verminderde nierfunctie of bij hoge doses), aseptische meningitis. Hepatitis, cholestatische geelzucht (soms fataal verlopend). Acute gegeneraliseerde met exantheem gepaard gaande pustulosus (AGEP), toxische epidermale necrolyse (TEN), Stevens-Johnsonsyndroom (SJS), dermatitis exfoliativa bullosa, geneesmiddelreactie met eosinofilie en systemische symptomen (DRESS-syndroom), symmetrisch geneesmiddelgerelateerd intertrigineus en flexuraal exantheem (SDRIFE), lineaire IgA ziekte. Interstitiële nefritis, kristalurie (vnl. bij intraveneuze toediening, hoge doses en verminderde urineproductie; kan overgaan in nierfalen). Hemolytische anemie, verlenging van de bloedingstijd en protrombinetijd, reversibele agranulocytose. Trombocytose.

Bij orale toediening: zwarte haartong, tandverkleuring.

• Informatie van Lareb over dit middel
• Meldformulier bijwerkingen

Bijwerkingen

Vaak (1-10%): candidiasis. Misselijkheid, diarree. Positieve directe antiglobulinetest (Coombs-test; na het staken van een penicilline kan deze nog 6–8 weken positief blijven), fout-positieve resultaten bij: testen voor de bepaling van eiwit in de urine, niet-enzymatische testen voor het aantonen van glucose in de urine, urobilinogeen; zie ook de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen.

Soms (0,1-1%): braken, glossitis, stomatitis.

Zelden (0,01-0,1%): allergische reacties zoals: urticaria, angio-oedeem, anafylactische reactie (incl. shock) en anafylactoïde reacties (astma, purpura, maag-darmklachten), erythema multiforme, exfoliatieve dermatitis, koorts, gewrichtspijn. Nefropathie, interstitiële nefritis.

Zeer zelden (< 0,01%): hemolytische anemie, leukopenie, agranulocytose, trombocytopenie.

Verder zijn gemeld: serumziekte. Cholestase, hepatitis. Pseudomembraneuze colitis. Jarisch-Herxheimer-reactie (met hypotensie, tachycardie, vasodilatatie, koorts, koude rillingen, hoofd- en spierpijn, rigor en zere keel; zie ook de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen). Geneesmiddelenreactie met eosinofilie en systemische symptomen (DRESS-syndroom), 'fixed drug eruption'. Bij patiënten met dermatomycose kunnen para-allergische reacties optreden, aangezien er sprake kan zijn van gemeenschappelijke antigeniciteit tussen penicillinen en dermatofyte metabolieten. Infiltraten en/of pijn op de plaats van injectie. Nicolau-syndroom. Hoigné-syndroom bij onbedoelde intravasculaire injectie. Bij onbedoelde intra-arteriële injectie kunnen ernstigere complicaties optreden, zoals vasculaire occlusie, trombose en gangreen, en door een hoge injectiedruk kan de geïnjecteerde vloeistof teruglopen in de arteria iliaca communis, aorta of vaten in het ruggenmerg. Herhaalde injectie (bv. voor de behandeling van syfilis) in een beperkt gebied van het spierweefsel kan weefselbeschadiging en toegenomen plaatselijke vascularisatie teweegbrengen; zie de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen. Plaatselijke afzetting en granuloomvorming (die kan worden aangezien voor tumoren) in het reticulo-endotheliale systeem (mede door de hulpstof povidon).

• Informatie van Lareb over dit middel
• Meldformulier bijwerkingen

Interacties

Bij met antibiotica geassocieerde colitis is het gebruik van geneesmiddelen die de darmperistaltiek vertragen gecontra-indiceerd.

Bacteriostatische antibiotica (bv. macroliden, tetracyclinen) antagoneren de bactericide werking van penicillinen in vitro. Klinisch is dit alleen van belang gebleken bij levensbedreigende infecties zoals meningitis, endocarditis, sepsis en daarnaast bij patiënten met ernstige neutropenie.

Van methotrexaat wordt de renale klaring verminderd door amoxicilline; dit kan leiden tot het eerder bereiken van toxische waarden van methotrexaat.

De werking van vitamine K-antagonisten kan worden versterkt; een aanpassing van de dosering van de vitamine K-antagonist kan nodig zijn.

Bij gebruik van mycofenolaatmofetil verlaagt amoxicilline/clavulaanzuur de dalspiegel van de actieve metaboliet mycofenolzuur (MPA) met ca. 50%; de patiënt nauwkeurig vervolgen tijdens en vlak na de antibioticumkuur. Een dosisaanpassing is pas noodzakelijk bij het ontstaan van transplantaatdisfunctie; de veranderde dalspiegel hoeft geen accurate weergave van de totale blootstelling aan MPA te zijn.

Bij comedicatie die hepatotoxisch is, is de kans op ernstige, fataal verlopende hepatische bijwerkingen groter.

Gelijktijdige toediening met allopurinol kan allergische huidreacties opwekken.

Fenylbutazon en probenecide verlengen de plasmahalfwaardetijd van amoxicilline door vermindering van de tubulaire secretie. Gelijktijdig gebruik met probenecide wordt door de fabrikant van amoxicilline/clavulaanzuur niet aanbevolen; dit kan resulteren in langdurig verhoogde bloedspiegels van amoxicilline, maar niet van clavulaanzuur.

Interacties

De bloedspiegel van methotrexaat kan worden verhoogd door verminderde excretie. Dit kan resulteren in toegenomen methotrexaattoxiciteit. Vermijd de combinatie bij voorkeur ; als dit niet mogelijk is overweeg dan dosisverlaging van methotrexaat en controleer de spiegel ervan.

Gelijktijdig gebruik van vitamine K-antagonisten (VKA's) kan het bloedingsrisico versterken. Controleer de INR regelmatig(er), zowel tijdens als na de behandeling.

Fenylbutazon, probenecide, acetylsalicylzuur en indometacine verhogen de bloedspiegel van benzylpenicilline door remming van de tubulaire secretie.

Bacteriostatische antibiotica zoals tetracyclinen, macroliden en chlooramfenicol antagoneren de bactericide werking van penicillinen in vitro. Klinisch is dit alleen van belang gebleken bij levensbedreigende infecties zoals meningitis, endocarditis, sepsis en daarnaast bij patiënten met ernstige neutropenie.

Bij gelijktijdig gebruik van aminoglycosiden kan een synergistisch effect optreden.

Zwangerschap

Amoxicilline en clavulaanzuur passeren de placenta.

Teratogenese: Er is ruime ervaring bij de mens; er geen aanwijzingen voor een verhoogd risico op aangeboren afwijkingen.

Farmacologisch effect: Profylactische behandeling met amoxicilline/clavulaanzuur bij vrouwen met voortijdige scheuring van het amnion laat in een enkele studie zien dat amoxicilline/clavulaanzuur samenhangt met meer kans op necrotische enterocolitis bij pasgeborenen.

Advies: Kan worden gebruikt. Zie voor het doseeradvies de informatie van Lareb en de rubriek Doseringen.

Overig: Het gebruik van aspartaambevattende geneesmiddelen wordt ontraden bij zwangere vrouwen met fenylketonurie (PKU). Benzylalcohol (in sommige suspensies) kan zich ophopen en leiden tot metabole acidose.

• Informatie van Lareb over dit middel bij zwangerschap

Zwangerschap

Benzylpenicilline passeert de placenta. De concentratie van benzylpenicilline in de foetale circulatie is 10–30% ten opzichte van de maternale plasmaconcentratie. Ook in het vruchtwater worden hoge concentraties bereikt.

Teratogenese: Bij de mens geen aanwijzingen voor schadelijkheid.

Advies: Kan worden gebruikt.

Overig: Bij syfilis met een hoge 'bacterial load' is er meer kans op een Jarisch-Herxheimer-reactie met mogelijk een vroegtijdige partus en foetale nood, zie ook de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen.

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Ja, zowel amoxicilline als clavulaanzuur in geringe hoeveelheden.

Farmacologisch effect: De kans op een allergische reactie bij het kind is minimaal. In theorie is het mogelijk dat de darmflora van de zuigeling wordt beïnvloed; wees alert op het ontstaan van een schimmelinfectie van de slijmvliezen van en diarree bij de zuigeling.

Advies: Kan worden gebruikt.

Overig: Benzylalcohol (in sommige suspensies) kan zich ophopen en leiden tot metabole acidose.

• Informatie van Lareb over dit middel bij lactatie

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Ja, in kleine hoeveelheden. Benzathinebenzylpenicilline bereikt in de moedermelk een concentratie van 2–15% van de maternale serumconcentratie. Ook benzylpenicilline gaat over in de moedermelk. De concentratie benzylpenicilline in de melk is 5–10% ten opzichte van de bloedconcentratie van de moeder.

Farmacologisch effect: De kans op het ontstaan van een allergische reactie bij de zuigeling is minimaal. Diarree en kolonisatie van de slijmvliezen door schimmels of gisten bij de zuigeling zijn niet waarschijnlijk.

Advies: Kan volgens Lareb waarschijnlijk veilig worden gebruikt (benzylpenicilline). Volgens de fabrikant de moedermelk tijdens de behandeling met benzathinebenzylpenicilline afkolven en weggooien, 24 uur na beëindiging van de behandeling kan het geven van borstvoeding worden hervat.

Contra-indicaties

• Ernstige overgevoeligheid voor penicillinen en cefalosporinen (m.n. eerste en tweede generatie cefalosporinen);
• In de voorgeschiedenis door deze combinatie geïnduceerde:
  • geelzucht;
  • leverfunctiestoornis;
  • acute gegeneraliseerde met exantheem gepaard gaande pustulosus (AGEP).

Contra-indicaties

• Overgevoeligheid voor penicillinen of voor soja of pinda's;
• Ernstige overgevoeligheid (bv. anafylaxie) voor andere β-lactamantibiotica (bv. een cefalosporine, carbapenem of monobactam).

Waarschuwingen en voorzorgen

Vermijd gebruik als mononucleose (infectie met EBV) wordt vermoed of is bevestigd in verband met veel kans op morbilliforme huiduitslag.

Overweeg acute gegeneraliseerde met exantheem gepaard gaande pustulosus (AGEP) bij het optreden van een koortsig gegeneraliseerd erythema met pustula. De behandeling dan direct staken. AGEP is een contra-indicatie voor toekomstige behandeling met amoxicilline/clavulaanzuur.

Vóór toediening zorgvuldig nagaan of de patiënt overgevoelig is voor penicillinen of cefalosporinen, omdat kruisovergevoeligheid kan bestaan met andere penicillinen en cefalosporinen, met name eerste en sommige van de tweede generatie, maar bv. niet met cefuroxim. Anafylactische reacties komen vaker voor bij overgevoeligheid voor penicillinen in de voorgeschiedenis en bij atopische personen. In zeldzame gevallen is het allergisch acuut coronair syndroom (Kounis-syndroom) gemeld. Het geneesmiddelgeïnduceerde enterocolitis syndroom (DIES) is vooral bij kinderen gemeld. Het belangrijkste symptoom van deze allergische reactie is langdurig braken (1–4 uur na toediening), in afwezigheid van allergische huid- of ademhalingssymptomen. Andere symptomen zijn hypotensie, buikpijn, diarree en leukocytose met neutrofilie. Ernstige gevallen met progressie tot shock komen voor.

Wees voorzichtig bij:

• de atopische patiënt;
• een verminderde leverfunctie;
• toediening aan een zuigeling wiens moeder allergisch is voor penicillinen;
• een patiënt met een natriumbeperkt dieet, als hoge intraveneuze doses worden gegeven.

Bij langdurige toepassing: controleer de nier- en leverfunctie, en het bloedbeeld regelmatig. Hepatische bijwerkingen komen vooral voor bij mannen en ouderen – en zeer zelden bij kinderen – en kunnen verband houden met langdurige (> 2 weken) of herhaalde behandeling. De symptomen ontstaan meestal gedurende of kort na de behandeling, maar soms pas na enkele weken tot 3 maanden.

Gevallen van kristalurie (waaronder acuut nierletsel) zijn gemeld bij patiënten met een verminderde urineproductie, vooral bij parenterale behandeling. Om het risico op kristalurie te verminderen tijdens het toedienen van amoxicilline in hoge doses, zorgen voor voldoende vloeistofinname en urineproductie. Controleer de openingen van verblijfskatheters regelmatig, omdat hoge doses amoxicilline bij kamertemperatuur kunnen neerslaan in de urine.

Overgroei door niet-gevoelige micro-organismen komt voor; controleer bij langdurige toepassing regelmatig op superinfecties. Overweeg bij optreden van ernstige diarree, de diagnose pseudomembraneuze colitis; in dit geval, evenals bij optreden van hemorragische colitis, het gebruik staken.

Hoge doseringen kunnen de kans op convulsies vergroten bij verminderde nierfunctie, bij een aandoening van de hersenvliezen, toevallen in de anamnese of behandelde epilepsie.

De oppervlakkige verkleuring van tanden, met name bij de suspensies, kan gewoonlijk worden verwijderd door tandenpoetsen.

Diagnostische test-beïnvloeding: Voor het bepalen van glucose in de urine alleen enzymatische testmethoden toepassen. Clavulaanzuur kan een fout-positieve uitslag van de Coombs-test geven (door non-specifieke binding van IgG en albumine aan de membranen van rode bloedcellen). Ook de Platelia^® Aspergillus EIA-test kan fout-positief zijn.

Hulpstoffen

• Aspartaam, in sommige suspensies, kan schadelijk zijn voor mensen met homozygote fenylketonurie. Houd rekening met de hoeveelheid fenylalanine die door aspartaam wordt geleverd. Er zijn geen klinische of non-klinische gegevens beschikbaar over gebruik van aspartaam bij zuigelingen < 12 weken oud.
• Benzylalcohol, in sommige suspensies, bij voorkeur niet gebruiken bij pasgeborenen < 4 weken oud vanwege ernstige bijwerkingen (zoals het ‘gasping’-syndroom) én niet langer dan 1 week gebruiken bij kinderen < 3 jaar, vanwege stapeling. Gebruik van benzylalcohol bij een nier- of leverfunctiestoornis kan door ophoping leiden tot metabole acidose.
• Let op het natrium, in sommige injectievloeistoffen, bij een natriumarm dieet.
• Natriumbenzoaat, in sommige suspensies, kan geelzucht bij pasgeborenen < 4 weken oud verergeren. Dit kan overgaan in kernicterus.

Waarschuwingen en voorzorgen

(Kruis)overgevoeligheid/kruisresistentie: Tussen penicillinen onderling en, in mindere mate, penicillinen en cefalosporinen kan kruisovergevoeligheid én kruisresistentie voorkomen. Wees voorzichtig bij overgevoeligheid voor penicillinen en andere β–lactam antibiotica zoals cefalosporinen en carbapenems. Wees ook voorzichtig bij atopische personen (met bronchiaal astma, hooikoorts), urticaria of een ernstige allergische reactie in de voorgeschiedenis. Reacties van huid en/of slijmvliezen kunnen soms pas na 48 uur optreden; in deze gevallen de therapie staken en een behandeling met antihistaminica instellen.

Vanwege de kans op ernstige huidreacties (SJS, DRESS, TEN) de patiënt onmiddellijk contact laten opnemen bij eerste tekenen van ernstige overgevoeligheidsreacties zoals blaas-, blaar- en schilfervorming. Het vroeg staken van de behandeling bij beginnende symptomen heeft een betere prognose. Bij optreden van exantheem en bij vermoeden van een ernstige huidreactie daarom de behandeling direct staken en doorverwijzen naar een gespecialiseerde arts. Benzathinebenzylpenicilline voorzichtig toedienen bij een allergische diathese, bronchiaal astma of een verminderde nier- en/of leverfunctie. Als een patiënt SJS, DRESS of TEN heeft ontwikkeld bij gebruik van benzathinebenzylpenicilline, mag het gebruik nooit herstart worden.

Wees voorzichtig bij lever- of nierinsufficiëntie, en pas zo nodig de dosering aan bij een verminderde nierfunctie.

Bij langdurige behandeling (> 5 dagen) bloedbeeld en nierfunctie controleren.

Bij aanhoudende ernstige diarree de diagnose pseudomembraneuze colitis overwegen. Bij bevestiging hiervan onmiddellijk de behandeling staken. Antiperistaltische middelen zijn in deze situatie gecontra-indiceerd.

Bij syfilis

• Periodieke controle en serologische follow-up is aangewezen. Als neurologische betrokkenheid niet uitgesloten is bij patiënten met congenitale syfilis, is een ander penicilline geïndiceerd (benzylpenicilline); hiermee kan een hogere concentratie in de cerebrospinale vloeistof worden bereikt.
• De Jarisch-Herxheimer-reactie (met hypotensie, tachycardie, vasodilatatie, koorts, koude rillingen, hoofd- en spierpijn, rigor en zere keel) kan bij de behandeling optreden, meestal binnen 2–12 uur na toediening van de eerste dosis. De reactie wordt vooral gezien bij syfilis met een hoge 'bacterial load', zoals bij een hoge RPR-titer en in het tweede stadium. Bij zwangeren kán dit een vroegtijdige partus en foetale nood veroorzaken; echter dit is geen reden om hen de syfilisbehandeling te onthouden. De symptomen kunnen worden onderdrukt met antipyretica, maar ze verdwijnen ook doorgaans vanzelf na 10–12 uur.

Herhaalde injectie (bv. voor de behandeling van syfilis) in een beperkt gebied van het spierweefsel kan weefselbeschadiging en toegenomen plaatselijke vascularisatie teweegbrengen. Daaropvolgende injecties vergroten de kans op penetratie van injectievloeistof in het bloed, ofwel door directe injectie in een bloedvat of als gevolg van de injectiedruk zelf (ofwel door 'wrijving' van het depot). Zorg daarom voor ruime afstand tussen twee opeenvolgende injecties.

Bij (onbedoelde) intravasculaire injectie kan het Hoigné-syndroom optreden. Dit gaat gepaard met symptomen van shock, tachycardie, doodsangst, verwardheid, hallucinaties, motorische stoornissen, cyanose is mogelijk, collaps van de circulatie wordt doorgaans niet gezien. De oorzaak zijn micro-embolieën ten gevolge van de suspensie, de symptomen nemen binnen een uur af; bij ernstige progressie kunnen parenterale sedativa worden toegediend.

Hoge doses penicillinen kunnen fout-positieve reacties veroorzaken bij:

• het aantonen van urobilinogeen;
• de bepaling van 17-ketosteroïden d.m.v. de Zimmerman-reactie;
• enkele (niet-enzymatische) testen op glucose in de urine (Benedict®, Clinitest®);
• de bepaling van eiwit in de urine bij gebruikmaking van precipitatietechnieken (sulfanilzuur, trichloorazijnzuur), de Folin-Ciocalteu-Lowry methode of de biureetreactie;
• de bepaling van aminozuren in de urine door middel van de ninhydrine-proef.

Overdosering

Symptomen

Vooral bij een nierfunctiestoornis kunnen convulsies optreden. Maag-darmklachten. Verstoring van de water- en elektrolytenbalans. Kristalurie met nierfalen.

Neem voor meer informatie over een vergiftiging met amoxicilline/clavulaanzuur contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Overdosering

Symptomen

Bij zeer hoge doses kunnen penicillinen neuromusculaire excitatie of epileptiforme aanvallen veroorzaken.

Neem voor meer informatie over een overdosering van benzathinebenzylpenicilline contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Eigenschappen

β-Lactam-antibioticum. Amoxicilline is een bactericide antibioticum uit de groep aminopenicillinen. Remming van één of meerdere enzymen (penicillinebindende eiwitten (PBE's)) in de biosynthese van bacterioglycanen door amoxicilline leidt tot verzwakking van de celwand van de bacterie, vaak gevolgd door cellysis en celdood. De tijd boven de minimaal remmende concentratie (MIC), op de plek van de infectie, wordt gezien als de grootste determinant voor de activiteit van amoxicilline. Het werkingsspectrum is breed en omvat Gram-positieve en Gram-negatieve micro-organismen. Amoxicilline is gevoelig voor β-lactamasen (penicillinasen). De meeste stafylokokken produceren penicillinase, waardoor ze resistent worden voor amoxicilline; wanneer ze als gevoelig gerapporteerd worden voor benzylpenicilline, kunnen ze beschouwd worden als gevoelig voor amoxicilline.

Clavulaanzuur is een β-lactamaseremmer. Door de combinatie met clavulaanzuur wordt amoxicilline beschermd tegen afbraak door de meeste algemeen voorkomende β-lactamasen; het geeft géén bescherming tegen β-lactamasen uit de moleculaire klassen B (metallo-β-lactamasen), C en D.

Over het algemeen gevoelig zijn:

• Aeroob Gram-positief: Enterococcus faecalis, Gardnerella vaginalis, Staphylococcus aureus (meticilline-gevoelig; 'MSSA'), coagulase negatieve-stafylokokken (meticilline-gevoelig) incl. Staphylococcus saprophyticus (ampicilline gevoelig), Streptococcus agalactiae (groep B streptokok), Streptococcus pneumoniae (penicilline-gevoelig), Streptococcus pyogenes (groep A streptokok), andere β-hemolytische streptokokken en de Streptococcus viridans-groep.
• Aeroob Gram-negatief: Actinobacillus actinomycetemcomitans, Capnocytophaga spp., Eikenella corrodens, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Pasteurella multocida en Raoultella spp.
• Anaeroob: Bacteroides fragilis, Fusobacterium nucleatum en Prevotella spp.

Verworven resistentie kan een probleem zijn bij:

• Aeroob Gram-positief: Enterococcus faecium.
• Aeroob Gram-negatief: Escherichia coli (resistentie bij kweek uit luchtwegen ca. 45%, bij een gecompliceerde urineweginfectie ca. 25-29%), Haemophilus influenzae (resistentie ca. 15%), Klebsiella oxytoca , Klebsiella pneumoniae (resistentie ca. 22%), Proteus mirabilis en Proteus vulgaris.

Inherent resistent zijn:

• Aeroob Gram-positief: alle meticilline-resistente stafylokokken (bv. MRSA).
• Aeroob Gram-negatief: Acinetobacter spp., Citrobacter freundii, Enterobacter spp., Legionella pneumophila, Morganella morganii, Providencia spp., Pseudomonas spp., Serratia spp. en Stenotrophomonas maltophilia.
• Anaeroob: Chlamydia trachomatis, Chlamydia pneumoniae (voorheen Chlamydophila pneumonia), Chlamydia psittaci (voorheen Chlamydophila psitacci), Coxiella burnetii en Mycoplasma pneumoniae.

Kinetische gegevens

Eigenschappen

Bactericide β–lactamantibioticum. Benzathinebenzylpenicilline is een zout van benzylpenicilline. Het remt de crosslinking van peptidoglycanen in de celwand van de bacterie (tijdens de groeifase), wat uiteindelijk leidt tot lysis en celdood. Het werkingsspectrum is smal. Benzathinebenzylpenicilline is gevoelig voor penicillinase. Door de langzame absorptie van (i.m.) benzathinebenzylpenicilline is het een depot-penicilline met een lange werkingsduur. De werkzaamheid hangt vooral af van de duur van de periode dat de concentratie van de werkzame stof hoger is dan de minimale inhibitieconcentratie (MIC) van de verwekker.

Doorgaans gevoelig zijn o.a.:

• Aeroob Gram-positief: Staphylococcus aureus (uitgezonderd de penicillinasevormende stammen), Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus dysgalactiae subsp. equisimilis (groep C en G streptokokken), streptokokken uit de viridans-groep.
• Aeroob Gram-negatief: Neisseria gonorrhoeae (uitgezonderd de penicillinasevormende stammen).
• Overig: Treponema pallidum.

Minder gevoelig zijn: Enterococcus faecalis, Haemophilus influenzae en Neisseria meningitidis.

Ongevoelig zijn: penicillinasevormende bacteriën zoals enkele stammen van Staphylococcus aureus, Haemophilus influenzae en Neisseria gonorrhoeae en verder Chlamydia spp., Mycoplasma spp. (PPLO), Mycobacterium spp. en Rickettsia spp.

Kinetische gegevens

Groepsinformatie

amoxicilline/clavulaanzuur hoort bij de groep penicillinen.

• amoxicilline (J01CA04) Vergelijk
• benzathinebenzylpenicilline (J01CE08) Vergelijk
• benzylpenicilline (J01CE01) Vergelijk
• feneticilline (J01CE05) Vergelijk
• fenoxymethylpenicilline (J01CE02) Vergelijk
• flucloxacilline (J01CF05) Vergelijk
• piperacilline/tazobactam (J01CR05) Vergelijk
• pivmecillinam (J01CA08) Vergelijk

Groepsinformatie

benzathinebenzylpenicilline hoort bij de groep penicillinen.

• amoxicilline (J01CA04) Vergelijk
• amoxicilline/clavulaanzuur (J01CR02) Vergelijk
• benzylpenicilline (J01CE01) Vergelijk
• feneticilline (J01CE05) Vergelijk
• fenoxymethylpenicilline (J01CE02) Vergelijk
• flucloxacilline (J01CF05) Vergelijk
• piperacilline/tazobactam (J01CR05) Vergelijk
• pivmecillinam (J01CA08) Vergelijk

Kosten

Kosten

Zie ook

Geneesmiddelgroep

• penicillinen

Indicaties

• acute faryngotonsillitis
• acute rinosinusitis
• bacteriële huidinfecties
• community-acquired pneumonie (CAP)
• cystitis bij gezonde, niet-zwangere vrouw
• cystitis bij risicogroepen ouder dan 12 jaar
• otitis media acuta
• urineweginfectie bij kinderen jonger dan 12 jaar
• urineweginfectie met weefselinvasie (pyelonefritis, acute prostatitis)

Externe links

• Officiële productinformatie CBG/EMA
• Medicijnkosten.nl
• GIPdatabank
• Geneesmiddelinformatie voor patiënten
• Kinderformularium (NKFK)

Zie ook

Geneesmiddelgroep

• penicillinen

Indicaties

• bacteriële huidinfecties
• seksueel overdraagbare aandoeningen

Externe links

• Officiële productinformatie CBG/EMA
• Medicijnkosten.nl
• GIPdatabank
• Geneesmiddelinformatie voor patiënten
• Kinderformularium (NKFK)