Samenstelling

Samenstelling

Advies

Overweeg cannabidiol als add-on in combinatie met clobazam bij patiënten vanaf twee jaar oud bij een therapieresistent syndroom van Dravet, therapieresistent syndroom van Lennox-Gastaut en bij therapieresistente epilepsie bij tubereuze sclerose complex.

Aan de vergoeding van cannabidiol zijn voorwaarden verbonden, zie Regeling zorgverzekering, bijlage 2.

• ZIN-rapport 2022_cannabidiol_epidyolex__icm_clobazam_als_adjuvante_behandeling_bij_therapieresistent_gastautsyndroom_of_dravetsyndroom

Advies

Bij focale (voorheen partiële) epilepsie heeft als onderhoudsbehandeling lamotrigine de voorkeur. Lacosamide en levetiracetam zijn geschikte alternatieven. Op basis van patiëntkenmerken kunnen carbamazepine, oxcarbazepine, topiramaat, valproïnezuur of zonisamide worden overwogen. Kies als adjuvante behandeling bij voorkeur een van de volgende middelen: brivaracetam, carbamazepine, lacosamide, lamotrigine, levetiracetam, oxcarbazepine, perampanel, topiramaat of valproïnezuur. Geef bij voorkeur middelen met een verschillend werkingsmechanisme.

Geef bij epileptische aanvallen met een gegeneraliseerd begin valproinezuur (voorkeur), lamotrigine, levetiracetam of evt. topiramaat als monotherapie. Bij gegeneraliseerde aanvallen met myoclonieen geen lamotrigine geven. Kies bij falen van monotherapie als adjuvante behandeling een van de volgende middelen: brivaracetam, clobazam, lacosamide, lamotrigine, levetiracetam, perampanel, topiramaat of valproïnezuur. Geef bij voorkeur middelen met een verschillend werkingsmechanisme.

Carbamazepine niet gebruiken bij gegeneraliseerde tonisch-klonische aanvallen met myoklonieën of absences, vanwege het risisco op een averechts effect.

Indien dosisafhankelijke bijwerkingen rond de piekspiegel optreden, kan voorschrijven van een deelbaar preparaat met gereguleerde afgifte worden overwogen.

De respons op farmacotherapie is bij neuropathische pijn vaak matig; niet-medicamenteuze behandeling staat centraal. Bij trigeminusneuralgie is carbamazepine, of eventueel oxcarbazepine (offlabel) de eerste keus. Volgens de richtlijn Pijnlijke diabetische neuropathie bestaat bij deze neuropathie een lichte voorkeur om te beginnen met een niet-selectieve serotonineheropnameremmer (SNRI): duloxetine, of eventueel venlafaxine (offlabel). Kies bij polyneuropathie, uitgezonderd HIV-neuropathie, conform de richtlijn Polyneuropathie uit de hierna beschreven drie farmacologische groepen. Kies het middel dat het beste past bij het profiel van de patiënt, uitgaande van de contra-indicaties en de te verwachten bijwerkingen. Kies een tricyclisch antidepressivum, namelijk amitriptyline en bij ouderen nortriptyline; of een SNRI, namelijk duloxetine of eventueel venlafaxine (offlabel); of een anti-epilepticum, namelijk gabapentine of pregabaline. Overweeg als een van deze middelen wel enig, maar onvoldoende effect heeft, een combinatie met een middel uit een andere farmacologische groep. Overweeg als lokale klachten op de voorgrond staan, de cutane toepassing van capsaïcine of lidocaïne. De NHG-Standaard Pijn maakt geen onderscheid in de behandeling van diabetische neuropathie of polyneuropathie. De Standaard beveelt als eerste keus een TCA aan; als tweede keus gabapentine en als derde keus pregabaline of duloxetine. Bij HIV-neuropathie zijn bovengenoemde middelen, mogelijk de capsaïcine-pleister uitgezonderd, niet effectief.

Geef bij langdurig problematisch alcoholgebruik thiaminesuppletie. Behandel matige tot ernstige alcoholonthoudingsverschijnselen met een benzodiazepine, bij voorkeur met lorazepam (offlabel). Terugvalpreventie bestaat uit psychosociale begeleiding, eventueel medicamenteus ondersteund met acamprosaat, disulfiram (voorkeur), of naltrexon bij het doel alcoholabstinentie, of nalmefeen of naltrexon bij het doel minder drinken. Behandel een acute alcoholintoxicatie volgens het lokale ziekenhuisprotocol. Carbamazepine is geen voorkeursmiddel bij alcoholonthoudingsverschijnselen. Het heeft een gunstig effect, maar de toepassing wordt beperkt door de mogelijke bijwerkingen die kunnen voorkomen bij deze patiënten, omdat carbamazepine grotendeels in de lever wordt gemetaboliseerd.

Bij diabetes insipidus gaat de voorkeur uit naar desmopressine.

Een bipolaire stoornis wordt behandeld door of in overleg met een specialistisch team. Bij een ernstige manische episode zijn haloperidol, olanzapine, quetiapine of risperidon de middelen van eerste keus. Bij een ernstige depressieve episode zijn quetiapine óf de combinatie van olanzapine met fluoxetine (SSRI) de middelen van eerste keus. Overweeg lithium of valproïnezuur als monotherapie bij beide soorten episoden.

Als onderhoudsbehandeling van een bipolaire stoornis is lithium het middel van eerste keus, omdat lithium behalve de kans op recidieven van manie en depressie, ook de kans op suïcide vermindert. Overweeg valproïnezuur, quetiapine of olanzapine als tweede keus voor de onderhoudsbehandeling, bij gebleken effectiviteit tijdens de acute behandelfase, of bij onvoldoende effect en/of onverdraaglijke bijwerkingen van lithium.

De Commissie adviseert bij het voorschrijven van carbamazepine tevens op het kostenaspect te letten.

De Commissie wijst erop dat door mogelijk verschil in biologische beschikbaarheid niet zonder meer kan worden overgeschakeld van het ene preparaat op het andere.

Bij het voorschrijven van dit geneesmiddel dient volgens de Regeling Geneesmiddelenwet de reden van voorschrijven op het recept te worden vermeld.

Indicaties

• Adjuvante therapie bij aanvallen geassocieerd met het Lennox-Gastautsyndroom (LGS) of het syndroom van Dravet (DS) in combinatie met clobazam bij patiënten van 2 jaar en ouder;
• Adjuvante therapie bij aanvallen geassocieerd met tubereuze sclerose complex (TSC) bij patiënten van 2 jaar en ouder.

Gerelateerde informatie

• epilepsie, onderhoudsbehandeling

Indicaties

• Epilepsie, als monotherapie en in combinatie, bij:
  • complexe of eenvoudige focale (voorheen partiële) aanvallen met of zonder secundaire generalisatie;
  • gegeneraliseerde aanvallen met een tonisch-klonische component (grand-mal-aanval);

  Carbamazepine is doorgaans niet werkzaam bij absences (petit-mal-aanval) en bij myoklonische aanvallen.

• Trigeminusneuralgie, idiopathisch of ten gevolge van multipele sclerose; idiopathische glossofaryngeale neuralgie;
• Alcoholabstinentiesyndroom;
• Centrale diabetes insipidus; polyurie en polydipsie van neurohormonale oorsprong;
• Acute manie;
• Onderhoudsbehandeling van bipolaire stoornis.

Gerelateerde informatie

• bipolaire stoornis
• epilepsie, onderhoudsbehandeling
• neuropathische pijn
• problematisch alcoholgebruik

Doseringen

Bij ouderen voorzichtig doseren bij de ondergrens van het doseringsbereik, omdat zowel verminderde lever-, nier- en hartfunctie als comorbiditeit en/of polyfarmacie vaker voorkomen.

Verminderde nierfunctie: een aanpassing van de dosis is niet nodig. Er is geen ervaring bij nierfalen. Het is niet bekend of cannabidiol dialyseerbaar is.

Verminderde leverfunctie: bij een lichte leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 5–6) is een aanpassing van de dosis niet nodig. Bij een matige en ernstige leverfunctiestoornis lager doseren via een aangepast titratie-schema: Matige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 7–9): 1,25 mg/kg 2×/dag gedurende één week. Na één week de dosis verhogen tot 2,5 mg/kg 2×/dag ; bij LGS en DS is de dosering max. 5 mg/kg 2×/dag en bij TSC is de max. dosering 6,25 mg/kg 2×/dag; Ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 10–15): 0,5 mg/kg 2×/dag gedurende één week. Na één week de dosis verhogen tot 1 mg/kg 2×/dag; bij LGS en DS is de dosering max. 2 mg/kg 2×/dag en bij TSC is de max. dosering 2,5 mg/kg 2×/dag.

Bij staken de behandeling geleidelijk afbouwen; in klinische onderzoeken was dit 10 dagen met ca. 10%/dag.

Een of meerdere vergeten doses niet inhalen, maar het doseerschema vervolgen. Als > 7 dagen is vergeten, de titratie-opbouw opnieuw starten.

Toediening

• Gebruik de kleine doseerspuit voor orale toediening van 1 ml als de berekende dosis 100 mg (= 1 ml) of minder is; als de berekende dosis hoger is dan 100 mg (= 1 ml) de grote spuit van 5 ml gebruiken. De meegeleverde doseerspuiten zijn voorzien van een schaalverdeling: met de doseerspuit van 5 ml kan men doseren in stappen van 0,1 ml (= 10 mg) en met de spuit van 1 ml in stappen van 0,05 ml (= 5 mg).
• De drank steeds op dezelfde manier innemen, met of zonder gelijksoortig voedsel (dezelfde hoeveelheden vetten, koolhydraten, eiwitten) met inbegrip van het ketogeen dieet; voedsel verhoogt de cannabidiol-concentratie.
• Orale toediening heeft de voorkeur; indien nodig, is enterale toediening via neus- en maagsonde mogelijk.

Doseringen

Bij dit geneesmiddel wordt (tevens) gedoseerd op geleide van de bloedspiegel; zie voor meer informatie hiervoor op Carbamazepine van tdm-monografie.org.

Patiënten van Han-Chinese of Thaise afkomst vóór behandeling screenen op HLA-B*1502; zie Waarschuwingen/Voorzorgen.

De Carbamazepine 200 mg tablet bevat een breukstreep om de tablet in gelijke doses te verdelen.

HLA-B*1502-, HLA-A*3101- of HLA-B*1511-polymorfisme: pas zonodig de dosering of het middel aan in overleg met de apotheker.

Toediening

• De tabletten of suspensie innemen tijdens of na de maaltijd, de tabletten met wat vloeistof, de tabletten met gereguleerde afgifte zónder kauwen met wat vloeistof.
• Gebruik voor doseren van de suspensie de maatlepel (deze heeft verdeelstrepen op 2½ ml (= 50 mg) en 5 ml (= 100 mg) werkzame stof). gebruik een wegwerpspuit om < 2,5 ml per keer af te meten.
• Start bij gebruik van de suspensie met een lagere dosering dan met de tabletten omdat de max. plasmaspiegels bij de suspensie hoger zijn.
• Bij overschakelen van de gewone tablet op suspensie dezelfde dosering verdelen over meerdere giften. Bij het overschakelen van de gewone tablet naar de retardtablet kan het nodig zijn de dosering iets te verhogen.

Bijwerkingen

Zeer vaak (> 10%): verminderde eetlust (21%), slaperigheid (23%), sedatie, diarree (20%), braken, koorts, vermoeidheid, daling van hemoglobine- en hematocrietwaarden.

Vaak (1-10%): pneumonie, urineweginfectie, prikkelbaarheid, agressie, lethargie, (verergering van) aanval, hoesten, misselijkheid, huiduitslag, gewichtsverlies. Stijging van leverenzymwaarden (ALAT, ASAT en γ-GT) en bloed-creatinine.

• Informatie van Lareb over dit middel
• Meldformulier bijwerkingen

Bijwerkingen

Zeer vaak (> 10%): een persisterende of fluctuerende leukopenie, duizeligheid, ataxie, slaperigheid, moeheid, misselijkheid en braken, allergische huidreacties, urticaria, verhoogd γ-GT.

Vaak (1-10%): droge mond, accommodatiestoornissen, hoofdpijn, verstoorde kleurwaarneming, diplopie, eosinofilie, trombocytopenie, gewichtstoename, verhoogde alkalische fosfatase. Oedeem, vloeistofretentie, hyponatriëmie en verminderde plasma-osmolaliteit door ADH-achtig effect.

Soms (0,1-1%): Abnormale onwillekeurige bewegingen (tremor, dystonie, tics), nystagmus, diarree, obstipatie, dermatitis exfoliativa, verhoogde transaminasewaarden.

Zelden (0,01-0,1%): dyskinesieën, oculomotorische stoornissen, spraakstoornissen, choreoathetose, perifere neuritis, paresthesie, spierzwakte, paretische symptomen, aseptische meningitis, hallucinaties, depressie, agressief gedrag, verminderde eetlust, fosfaatdeficiëntie, vooral bij ouderen verwarring en agitatie, lupus erythematodes-achtig syndroom, jeuk, leukocytose, lymfadenopathie, cardiale prikkelgeleidingsstoornissen, hypertensie of hypotensie, geelzucht, hepatitis. Een zich traag ontwikkelend overgevoeligheidssyndroom, dat vele organen betreft.

Zeer zelden (< 0,01%): agranulocytose, aplastische anemie, 'pure red cell aplasia', megaloblastenanemie, reticulocytose, pseudolymfomen, hypogammaglobulinemie, angio-oedeem, gynaecomastie, galactorroe, hirsutisme. Abnormale schildklierfunctietesten (verminderde T4- en verhoogde TSH-waarden), activering van een latente psychose. Troebelingen van de lens, conjunctivitis, verhoging intraoculaire druk, gehoorstoornissen, bradycardie, aritmieën, AV-blok met syncope, hartfalen, verergering van coronaire ziekte, Stevens-Johnsonsyndroom, toxische epidermale necrolyse (TEN, Lyell-syndroom), fotosensibilisatie, erythema multiforme en nodosum, veranderingen in huidpigmentatie, purpura, acne, zweten, haaruitval, (niet) acute porfyrie. Pancreatitis, anafylactische reactie, aseptische meningitis met myoclonus en perifere eosinofilie, collaps, tromboflebitis, trombo-embolie, stoornissen in de botstofwisseling leidend tot osteomalacie of osteoporose, nierfunctiestoornis, frequente urinelozing, urineretentie, seksuele stoornissen, abnormale spermatogenese, smaakstoornissen, leverfalen, artralgie, spierpijn, pulmonale overgevoeligheidsreacties met onder andere koorts, dyspneu, pneumonitis, pneumonie. Verhoogde cholesterolwaarden en triglyceriden.

Verder zijn gemeld: reactivatie van infectie met humaan herpesvirus, pancytopenie, anemie, beenmergfalen, geneesmiddelhuiduitslag met eosinofilie en systemische symptomen (DRESS-syndroom), hyperammoniëmie, sedatie, geheugenstoornis. colitis, vermindering van het aantal galwegen, acute gegeneraliseerde exanthemateuze pustulosus (AGEP), lichenoïde dermatitis onychomadesis, en na langdurige behandeling: verminderde minerale botdichtheid, osteopenie, osteoporose, botbreuken, vaker vallen.

Huidreacties als SJS, TEN, DRESS, AGEP en maculopapuleuze huiduitslag hangen bij Europese en Japanse populaties samen met aanwezigheid van het HLA-A*3101-allel; aanwezigheid van HLA-B*1502 is bij HAN-Chinezen, Thai en enkele andere Aziatische bevolkingsgroepen gebonden aan de kans op het ontwikkelen van SJS en TEN.

• Informatie van Lareb over dit middel
• Meldformulier bijwerkingen

Interacties

Cannabidiol is een substraat voor CYP3A4, CYP2C19, UGT1A7, UGT1A9 en UGT2B7. Uit in vitro gegevens blijkt dat cannabidiol bij klinisch relevante concentraties een remmer is van CYP1A2-, CYP2B6-, CYP2C8-, CYP2C9-, CYP2C19-, UGT1A9- en UGT2B7-activiteit. De metaboliet 7-carboxy-cannabidiol (7-COOH-CBD) is in-vitro bij klinisch relevante concentraties een remmer van UGT1A1-, UGT1A4- en UGT1A6-gemedieerde activiteit. Cannabidiol induceert CYP1A2- en CYP2B6-mRNA-expressie in-vitro bij klinisch relevante concentraties. De metaboliet 7-COOH-CBD is een Pgp/MDR1-substraat en heeft de potentie om BCRP, OATP1B3 en OAT3 te inhiberen.

Sterke CYP3A4- of CYP2C19-inductoren als rifampicine, carbamazepine, enzalutamide, mitotaan, sint-janskruid kunnen de plasmaconcentratie van cannabidiol en van zijn actieve metaboliet 7-OH-CBD verminderen. Dosisaanpassing kan dan nodig zijn.

Wees voorzichtig bij gelijktijdig gebruik van UGT-remmers.

Bij gelijktijdige behandeling van anti-epileptica kunnen ook door de complexe farmacokinetiek van cannabidiol interacties optreden:

• Bij gelijktijdig gebruik van clobazam kan cannabidiol de actieve metaboliet van clobazam (N-desmethylclobazam) 3- tot 4-voudig verhogen, terwijl ook de verhoogde blootstelling aan een actieve metaboliet van cannabidiol (7-OH-CBD) met 47% toeneemt. Overweeg bij optreden van slaperigheid de dosis clobazam te verlagen.
• Bij gelijktijdig gebruik van cannabidiol en valproïnezuur is er meer diarree, verminderde eetlust en verhoogde transaminase-enzymen. Verminder bij klinisch significant verhoogde transaminasenwaarden de dosering of stop met cannabidiol en/of gelijktijdig valproïnezuur, totdat de transaminasenwaarden zijn hersteld.
• Bij gelijktijdig gebruik kan de stiripentol-concentratie toenemen en is controle op bijwerkingen aangewezen.
• Cannabidiol kan via inhibitie van CYP2C9 de blootstelling aan fenytoïne verhogen; start daarom voorzichtig met deze combinatie en verlaag de dosis fenytoïne als tolerantie optreedt.
• Bij gelijktijdige toediening kunnen de lamotrigine-gehalten verhoogd zijn via inhibitie van UGT2B7.

Cannabidiol kan de blootstelling aan het Pgp- en CYP3A4-substraat everolimus verhogen via inhibitie van intestinale Pgp-efflux. Bewaak daarom bij starten met cannabidiol de everolimusconcentratie en stel indien nodig de dosering bij. Start bij patiënten op een stabiele dosis cannabidiol met een lagere aanvangsdosis van everolimus onder geneesmiddelbewaking. Overweeg bij gelijktijdig gebruik ook controle van de concentraties en dosisverlaging van andere Pgp-substraten (bv. sirolimus, tacrolimus en digoxine).

Vanuit in vitro gegevens worden interacties verwacht bij gelijktijdig gebruik van:

• CYP1A2-substraten (bv. theofylline of tizanidine) en CYP2B6-substraten; zowel inductie als inhibitie van enzymactiviteit is mogelijk; overweeg indien klinisch van toepassing een dosisaanpassing;
• CYP2B6-substraten (bv. bupropion, efavirenz);
• CYP2C19-substraten, zoals clobazam en omeprazol. Overweeg een dosisverlaging voor gelijktijdig gebruik van gevoelige CYP2C19-substraten of geneesmiddelen met een smalle therapeutische index;
• UGT1A9 substraten (bv. propofol, fenofibraat), UGT2B7-substraten (bv. gemfibrozil, morfine, lorazepam), CYP2C8-substraten (repaglinide) en CYP2C9-substraten; overweeg een dosisverlaging van deze substraten als door mogelijke enzymremming door cannabidiol bijwerkingen optreden;
• diverse UGT-substraten; cannabidiol is een omkeerbare remmer van UGT1A9- en UGT2B7 en zijn metaboliet 7-carboxy-cannabidiol (7-COOH-CBD) is een remmer van UGT1A1-, UGT1A4- en UGT1A6.

Interacties

Gelijktijdig gebruik van MAO-remmers is gecontra-indiceerd. Behandeling met carbamazepine niet eerder beginnen dan twee weken na staken van de MAO-remmer.

Carbamazepine veroorzaakt inductie van de leverenzymen (CYP2C9, CYP3A en CYP1A2). De werking van o.a. orale anticoagulantia, anticonceptiva, ulipristal (ook als noodanticonceptie), (tricyclische) antidepressiva, antipsychotica, corticosteroïden, andere anti-epileptica (als fenytoïne, topiramaat, lamotrigine, perampanel, zonisamide), theofylline, verapamil, ivabradine, propafenon, disopyramide, HCV-middelen, HIV-middelen, immunosuppressiva, caspofungine, itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, tyrosinekinaseremmers, irinotecan, alprazolam, midazolam, zolpidem, ticagrelor, atorvastatine, simvastatine, doxycycline, methadon, kinidine kan door inductie verminderen. Bij gelijktijdig gebruik de dosering van de vitamine K-antagonisten (fenprocoumon, acenocoumarol; VKA's) verhogen en deze na staken van carbamazepine weer verlagen. Bij gelijktijdig gebruik van direct werkende orale anticoagulantia (rivaroxaban, dabigatran, apixaban en edoxaban; DOAC's) extra controleren op symptomen van trombose. Het gebruik van carbamazepine (in de afgelopen 4 weken) vermindert ook de werkzaamheid van de morning-afterpil met levonorgestrel; een verdubbeling van het aantal tabletten van de morning-afterpil met levonorgestrel kan dit effect tegen gaan; plaatsen van een koperspiraaltje door een arts heeft echter de voorkeur.

Theofylline en carbamazepine kunnen elkaars metabolisme beïnvloeden.

Comedicatie van carbamazepine met andere anti-epileptica, waaronder felbamaat, fenytoïne, fenobarbital, lamotrigine en valproïnezuur, resulteert in beïnvloeding van elkaars metabolisme en serumspiegel. Regelmatige bepaling van deze bloedspiegels is daarom aan te bevelen.

Valproïnezuur, primidon, brivaracetam en quetiapine kunnen verder de concentratie carbamazepine-10,11-epoxide verhogen; met meer kans op bijwerkingen (duizeligheid, slaperigheid, ataxie en diplopie).

Carbamazepine wordt voornamelijk gemetaboliseerd door CYP3A4. CYP3A4-inducerende middelen, zoals rifampicine, kunnen de plasmaconcentraties van carbamazepine belangrijk verlagen.

CYP3A4-remmende middelen, sommige macrolide-antibiotica, ciprofloxacine, calciumantagonisten (verapamil, diltiazem), imidazool-antimycotica, sommige serotonineheropnameremmers, HIV-proteaseremmers en grapefruit-/pompelmoessap kunnen de plasmaconcentraties van carbamazepine verhogen, waardoor verhoogde (toxische) bloedspiegels kunnen ontstaan. Ook cimetidine kan de plasmaspiegel van carbamazepine tijdelijk verhogen (het effect verdwijnt na ca. 1 week), evenals metronidazol, danazol, vigabatrine, oxybutynine, dantroleen en isoniazide.

Gelijktijdig gebruik met preparaten die sint-janskruid bevatten, vermijden, omdat dit nog tot twee weken nadat het gebruikt is, door enzyminductie de serumconcentratie kan verlagen. Bij gelijktijdig gebruik kan staken van sint-janskruid de carbamazepineconcentratie doen stijgen.

Over de interactie met lithium zijn zowel berichten over versterking van de therapeutische werking als over toename van de neurotoxiciteit van beide stoffen.

Gelijktijdig gebruik met diuretica (natriumwaarden verlagend) kan leiden tot hyponatriëmie.

Isotretinoïne kan de biologische beschikbaarheid veranderen.

Gedurende de behandeling geen alcohol gebruiken, omdat carbamazepine de alcoholtolerantie kan verlagen.

Gelijktijdig gebruik met tricyclische antidepressiva wordt afgeraden vanwege chemische verwantschap.

Langdurig gebruik in combinatie met paracetamol kan leiden tot hepatotoxiciteit.

Het kan de hepatotoxiciteit van isoniazide versterken.

Zwangerschap

Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken.

Advies: Alleen op strikte indicatie gebruiken.

Zwangerschap

Teratogenese: Gebruik van carbamazepine is teratogeen. Gemeld zijn: schisis, hartafwijkingen, afwijkingen aan de ledematen, urogenitale afwijkingen en dysmorfe gezichtskenmerken. De kans op een neuralebuisdefect (spina bifida) is vijf- tot tienmaal verhoogd; het absolute risico is dan 0,5–1%. Bij gebruik in het eerste trimester van de zwangerschap is de incidentie van aangeboren afwijkingen 2–3× verhoogd. Er is meer kans op schadelijkheid voor de vrucht bij hogere doseringen en bij combinatie met andere anti-epileptica (met name met valproïnezuur).

Farmacologisch effect: Pasgeborenen van moeders die anti-epileptica gebruiken, hebben mogelijk meer kans op ontwikkelingsstoornissen. Carbamazepine kan vitamine K-deficiëntie geven waardoor stollingsstoornissen bij de pasgeboren kunnen optreden.

Advies: Afwegen. Staken van de therapie is ongewenst voor de moeder en het ongeboren kind, door mogelijke verergering van epilepsie. Streef bij gebruik tijdens zwangerschap naar monotherapie, gebruik van een zo laag mogelijke dosering, en een plasmaspiegel die ligt in het lagere deel van het therapeutische bereik van 4–12 microg/ml. Geef om bloedingsstoornissen te voorkomen, de pasgeborene post partum, vitamine K. Er is geen overtuigend bewijs dat maternale vitamine K-profylaxe vóór de geboorte zinvol is.

Vruchtbaarheid: Zelden is verminderde vruchtbaarheid bij de man of afwijkende spermatogenese gemeld.

Overig: Bij een vrouw die zwanger kan worden carbamazepine niet gebruiken tenzij na overweging van andere behandelingopties het voordeel groter is dan de risico's. Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten tijdens behandeling en gedurende 2 weken na de laatste dosis effectieve anticonceptie gebruiken. Omdat de werking van orale anticonceptiva is verminderd, ten minste 1 effectieve methode (zoals een spiraaltje) of 2 complementaire vormen van anticonceptie, waaronder een barrièremiddel. : Bij zwangerschapswens de medicatie heroverwegen; kies zo mogelijk voor een veiliger middel.

• Informatie van Lareb over dit middel bij zwangerschap

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Onbekend bij de mens. Omdat cannabidiol in hoge mate aan eiwitten bindt gaat het waarschijnlijk vanuit plasma over naar de moedermelk.

Farmacologisch effect: Bij dieren zijn toxicologische veranderingen waargenomen.

Advies: Het geven van borstvoeding of dit geneesmiddel ontraden.

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Ja, zowel carbamazepine als de epoxidemetaboliet in lage concentraties.

Advies: Borstvoeding tijdens gebruik is mogelijk, mits onder controle op eventuele bijwerkingen bij de zuigeling (slaperigheid, moeite met drinken, braken). Bij enkele zuigelingen is cholestatische hepatitis gemeld; zuigelingen daarom controleren op hepatobiliaire effecten.

• Informatie van Lareb over dit middel bij lactatie

Contra-indicaties

• transaminasenwaarden > 3× de bovengrens van de normaalwaarde (ULN) en een bilirubinegehalte > 2× ULN.

Contra-indicaties

• atrioventriculair blok;
• acute porfyrie in voorgeschiedenis (bv. porphyria acuta intermittens, – variegata);
• beenmergdepressie in voorgeschiedenis;
• overgevoeligheid voor in chemisch opzicht verwante geneesmiddelen als tricyclische antidepressiva.

Zie voor meer contra-indicaties de rubriek Interacties.

Waarschuwingen en voorzorgen

Reguliere controle transaminasen: Bepaal vóór start van de behandeling, na 1 maand, 3 en 6 maanden en vervolgens op klinische indicatie de transaminase- (ALAT en ASAT) en totaal bilirubine-waarden in serum. Dit monitoringsschema opnieuw opstarten na veranderingen in de cannabidiol-dosis hoger dan 10 mg/kg/dag of veranderingen in comedicatie (dosisaanpassingen of toevoegingen) die een invloed hebben op de lever. Beoordeel patiënten met op baseline verhoogde waarden van transaminasen > 3× ULN of van het bilirubine > 2× ULN voorafgaand aan de behandeling.

Intensievere controle transaminasen: Bepaal bij patiënten met op baseline verhoogde ALAT- of ASAT-waarden en bij comedicatie met valproïnezuur de transaminase- (ALAT en ASAT) en totaal bilirubine-waarden in serum frequenter: na 2 weken, na 1 maand, 2, 3 en 6 maanden en vervolgens periodiek of op klinische indicatie. Dit monitoringsschema opnieuw opstarten na veranderingen in de cannabidiol-dosis hoger dan 10 mg/kg/dag of veranderingen in comedicatie (dosisaanpassingen of toevoegingen) die een invloed hebben op de lever. Staak cannabidiol bij een verhoging van de transaminase-waarden > 3× ULN en een verhoging van het bilirubine > 2× ULN. Ook bij aanhoudend verhoogde transaminasenwaarden > 3× ULN de behandeling staken. Bij symptomen die kunnen wijzen op een gestoorde leverfunctie de transaminasewaarden en het totaal bilirubine in serum onmiddellijk meten en de behandeling met cannabidiol onderbreken of zo nodig staken. In klinische onderzoeken traden de meeste verhogingen van transaminasen op bij patiënten die gelijktijdig valproïnezuur gebruikten en in mindere mate bij gelijktijdig gebruik van clobazam. Overweeg bij verhoging van de transaminasewaarden dosisaanpassing of staken van valproaat of dosisaanpassing van clobazam.

Slaperigheid en sedatie kan vaker optreden bij gelijktijdig gebruik van clobazam en andere middelen die het CZS onderdrukken, waaronder alcohol.

Op tekenen van suïcidale gedachten en -gedrag controleren tijdens de behandeling.

Op gewichtsverlies of afwezigheid van gewichtstoename regelmatig controleren, om te beoordelen of de behandeling moet worden voortgezet.

Niet onderzocht: de veiligheid en werkzaamheid bij kinderen tot 2 jaar zijn nog niet vastgesteld. De klinische ervaring bij ouderen (≥ 55 j.) is beperkt. Voor patiënten met klinisch significante hart- en vaakziekten zijn bij TSC geen gegevens voorhanden.

Hulpstoffen: Benzylalcohol, in de drank, kan in grote hoeveelheden zich ophopen in het lichaam en metabole acidose veroorzaken; wees voorzichtig tijdens zwangerschap, lactatie en bij een verminderde lever- of nierfunctie.

Cannabidiol heeft grote invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen, omdat het slaperigheid en sedatie kan veroorzaken. Adviseer patiënten om niet te rijden en geen machines te bedienen totdat ze voldoende ervaring hebben opgedaan om te kunnen inschatten of het middel hun vermogens aantast.

• Rij Veilig met Medicijnen

Waarschuwingen en voorzorgen

Vanwege het risico van ernstige levensbedreigende huidreacties (Stevens-Johnsonsyndroom (SJS) of toxische epidermale necrolyse (TEN)), met name in de eerste maanden van de behandeling is extra controle op symptomen (progressieve huiduitslag vaak met blaren of slijmvliesletsel) aangewezen; de kans is 1–6 per 10.000 gebruikers in een Kaukasische bevolking, maar 10× zo groot in een Aziatische bevolking. Bij dergelijke symptomen van ernstige huidreacties de behandeling onmiddellijk staken en bij deze patiënt carbamazepine niet meer inzetten. Patiënten van Han-Chinese of Thaise afkomst vóór behandeling screenen op HLA-B*1502 in verband met de kans op het ontwikkelen van SJS wanneer ze behandeld worden met carbamazepine; bij een positieve testuitslag carbamazepine niet gebruiken. De prevalentie van HLA-B*1502-dragers onder Han-Chinezen is 2–12% , bij Thai 8%, bij Europeanen, Japanners en Koreanen < 1%. Overweeg bij andere Aziatische populaties (in Maleisië en op de Filipijnen is de prevalentie van dit allel > 15%, in India 6%) ook om te testen op HLA-B*1502.

Overgevoeligheid: zowel type I (onmiddellijke) als vertraagde (DRESS) overgevoeligheidsreacties zijn opgetreden. Bij Europese en Japanse populaties zijn dragers van het HLA-A*3101-allel bij gebruik van carbamazepine in verband gebracht met meer kans op het ontwikkelen van SJS, TEN, DRESS en AGEP en het overgevoeligheidssyndroom inclusief maculopapuleuze huiduitslag (zie rubriek Bijwerkingen, Zelden); de gegevens zijn echter onvoldoende om een screening vooraf op HLA-A*3101 te onderbouwen. Bij optreden van overgevoeligheidsreacties de behandeling direct staken.

Bij circa 25–30% van de patiënten kunnen kruisovergevoeligheidsreacties optreden met oxcarbazepine. Er bestaat ook kruisovergevoeligheid met aromatische anti-epileptica als fenytoïne, primidon en fenobarbital.

Bij atypische absences kan carbamazepine de gegeneraliseerde aanvallen verergeren; bij exacerbatie van aanvallen de behandeling staken.

Wees voorzichtig bij oudere patiënten en bij ernstige ziekten van hart en vaten, lever en nier.

Vóór en periodiek tijdens de behandeling waarden van het complete bloedbeeld (incl. trombocyten, reticulocyten en serumijzer) en de leverfunctie controleren. Bij verlaagde waarden van leukocyten of trombocyten tijdens de behandeling de patiënt en het bloedbeeld bewaken. Bij enig bewijs van significante beenmergdepressie, bij verslechtering van de leverfunctie, optreden van acute hepatitis, de behandeling direct beëindigen.

Nierfunctie: vóór en periodiek tijdens de behandeling complete urineanalyse en 'blood urea nitrogen' bepalen.

Hyponatriëmie: bij ouderen, bij bestaande nieraandoeningen met lage natriumwaarden en bij patiënten behandeld met natriumwaarden-verlagende middelen (diuretica ) vóór het begin van de behandeling, na 2 weken en gedurende de eerste 3 maanden maandelijks het natriumgehalte in het bloed bepalen; daarna op basis van behoefte. Denk bij optreden van hyponatriëmie aan vloeistofbeperking als tegenmaatregel.

Bij hypothyroïdie is extra controle nodig, omdat carbamazepine de eliminatie van schildklierhormonen kan versterken.

Bijwerkingen op het gebied van het centraal zenuwstelsel kunnen een teken zijn van overdosering of sterke schommeling van de plasmaconcentratie.

Vanwege het licht anticholinerge effect patiënten met een verhoogde intra-oculaire druk, urineretentie en gevoeligheid voor obstipatie tijdens de therapie regelmatig controleren.

Controle op verschijnselen van suïcidaal gedrag is aangewezen.

Overweeg bij vrouwen die zwanger kunnen worden vóór de start van de behandeling een zwangerschapstest uit te voeren. Informeer de vrouw over de risico's van carbamazepine tijdens zwangerschap en de noodzaak van effectieve anticonceptie tijdens de behandeling en tot 2 weken na de laatste dosis (geen orale anticonceptiva); zie ook de rubriek Zwangerschap.

Controle van de plasmaconcentratie kan van nut zijn bij: zeer sterke stijging van de aanvalsfrequentie, controle van therapietrouw, zwangerschap, kinderen, vermoeden van een absorptiestoornis, vermoeden van toxiteit bij gebruik van meerdere middelen.

Incidenteel is melding gemaakt van bijwerkingen bij het overzetten van patiënten van het ene carbamazepinebevattende product op het andere.

Abrupt staken van de therapie kan aanvallen plots doen ontstaan. Bij staken daarom de dosering afbouwen. Na abrupt staken van de therapie moet de patiënt gedurende de instellingsfase op een ander anti-epilepticum worden beschermd met een daartoe geschikt middel.

Hulpstoffen

• Propyleenglycol in de suspensie bij een nier- of leverfunctiestoornis alleen gebruiken met extra controle op achteruitgang;
• Wees voorzichtig met propyleenglycol in de suspensie bij zuigelingen < 4 weken, zeker in combinatie met andere middelen die een substraat van alcoholdehydrogenase, zoals propyleenglycol of ethanol, bevatten;
• Macrogolglycerolhydroxystearaat in de tablet met gereguleerde afgifte ('CR') kan maagklachten en diarree veroorzaken.

Dit middel kan invloed hebben op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen. Raadpleeg ‘Rij Veilig met Medicijnen’ van het IVM.

• Rij Veilig met Medicijnen

Overdosering

Zie voor symptomen en behandeling over een vergiftiging met cannabidiol de monografie op toxicologie.org/cannabidiol of zie vergiftigingen.info.

Overdosering

Zie voor symptomen en behandeling op toxicologie.org onder carbamazepine en/of op vergiftigingen.info.

Eigenschappen

Anti-epilepticum. Het vermindert de neuronale hyperexcitabiliteit, door de modulatie van intracellulair calcium via G-proteïnegekoppelde receptor 55 (GPR55) en 'transient receptor potential vanilloid 1'-(TRPV1)-kanalen, en de modulatie van adenosine-gemedieerde signalering door inhibitie van cellulaire opname van adenosine via de 'equilibrative nucleoside transporter 1' (ENT1). Het precieze werkingsmechanisme is niet bekend. De anticonvulsieve effecten komen niet voort uit interactie met cannabinoïdreceptoren. De bidirectionele farmacokinetische interactie tussen cannabidiol en clobazam heeft een potentieel additief anticonvulsief effect, wat leidt tot verhoogde waarden van hun respectieve actieve metabolieten, 7-OH-CBD (circa 1,5-voudig) en N-CLB (circa 3-voudig).

Kinetische gegevens

Eigenschappen

Anticonvulsieve en psychotrope werking. Licht anticholinerg effect. Het remt de herhaaldelijk optredende hoogfrequente neurale ontladingen en vermindert de uitbreiding van synaptische impulsen. Verder remt het de omzetting van catecholaminen en de vrijgifte van glutamaat.

Kinetische gegevens

Groepsinformatie

cannabidiol hoort bij de groep anti-epileptica.

• brivaracetam (N03AX23) Vergelijk
• carbamazepine (N03AF01) Vergelijk
• cenobamaat (N03AX25) Vergelijk
• chloralhydraat (N05CC01) Vergelijk
• clonazepam (N03AE01) Vergelijk
• ethosuximide (N03AD01) Vergelijk
• felbamaat (N03AX10) Vergelijk
• fenfluramine (N03AX26) Vergelijk
• fenobarbital (N03AA02) Vergelijk
• fenytoïne (N03AB02) Vergelijk
• gabapentine (N02BF01) Vergelijk
• lacosamide (N03AX18) Vergelijk
• lamotrigine (N03AX09) Vergelijk
• levetiracetam (N03AX14) Vergelijk
• oxcarbazepine (N03AF02) Vergelijk
• perampanel (N03AX22) Vergelijk
• pregabaline (N02BF02) Vergelijk
• primidon (N03AA03) Vergelijk
• rufinamide (N03AF03) Vergelijk
• stiripentol (N03AX17) Vergelijk
• topiramaat (N03AX11) Vergelijk
• valproïnezuur (N03AG01) Vergelijk
• vigabatrine (N03AG04) Vergelijk
• zonisamide (N03AX15) Vergelijk

Groepsinformatie

carbamazepine hoort bij de groep anti-epileptica.

• brivaracetam (N03AX23) Vergelijk
• cannabidiol (N03AX24) Vergelijk
• cenobamaat (N03AX25) Vergelijk
• chloralhydraat (N05CC01) Vergelijk
• clonazepam (N03AE01) Vergelijk
• ethosuximide (N03AD01) Vergelijk
• felbamaat (N03AX10) Vergelijk
• fenfluramine (N03AX26) Vergelijk
• fenobarbital (N03AA02) Vergelijk
• fenytoïne (N03AB02) Vergelijk
• gabapentine (N02BF01) Vergelijk
• lacosamide (N03AX18) Vergelijk
• lamotrigine (N03AX09) Vergelijk
• levetiracetam (N03AX14) Vergelijk
• oxcarbazepine (N03AF02) Vergelijk
• perampanel (N03AX22) Vergelijk
• pregabaline (N02BF02) Vergelijk
• primidon (N03AA03) Vergelijk
• rufinamide (N03AF03) Vergelijk
• stiripentol (N03AX17) Vergelijk
• topiramaat (N03AX11) Vergelijk
• valproïnezuur (N03AG01) Vergelijk
• vigabatrine (N03AG04) Vergelijk
• zonisamide (N03AX15) Vergelijk

Kosten

Kosten

Zie ook

Geneesmiddelgroep

• anti-epileptica

Indicaties

• epilepsie, onderhoudsbehandeling

Externe links

• Officiële productinformatie CBG/EMA
• GIPdatabank
• Geneesmiddelinformatie voor patiënten
• Kinderformularium (NKFK)

Zie ook

Geneesmiddelgroep

• anti-epileptica

Indicaties

• bipolaire stoornis
• epilepsie, onderhoudsbehandeling
• neuropathische pijn
• problematisch alcoholgebruik

Externe links

• Officiële productinformatie CBG/EMA
• Medicijnkosten.nl
• GIPdatabank
• Geneesmiddelinformatie voor patiënten
• Kinderformularium (NKFK)