Samenstelling

Samenstelling

Advies

Eerste keus in de behandeling van therapie-naïeve volwassen patiënten met een HIV-1-infectie is meestal een tripeltherapie. Deze bestaat uit twee nucleoside reverse-transcriptaseremmers (NRTI’s) in combinatie met een derde actief antiretroviraal middel uit een van de volgende drie klassen: bij voorkeur een integraseremmer (INSTI) met een hoge barrière tot resistentie (bictegravir of dolutegravir), en in specifieke situaties met een non-nucleoside reverse-transcriptaseremmer (NNRTI), of een proteaseremmer (PI) met een farmacokinetische booster (cobicistat of ritonavir). Bij de meeste personen met HIV is ook een behandelregime bestaande uit twee middelen mogelijk, meestal dolutegravir/lamivudine (een INSTI met één NRTI), na uitsluiting van enkele exclusiecriteria. De keuze voor een combinatie van antiretrovirale middelen is afhankelijk van diverse factoren, en dient te worden gemaakt op geleide van het resistentieprofiel. Zie voor meer informatie de richtlijn HIV op nvhb.nl.

Emtricitabine/tenofovirdisoproxil plus dolutegravir is een eerste keus combinatiebehandeling voor therapie-naïeve volwassenen met HIV-1. Het komt in specifieke situaties ook in aanmerking als (veel gebruikte) ‘backbone’ van 2 NRTI’s, in combinatie met een ander, derde antiretroviraal middel.

Emtricitabine/tenofovirdisoproxil is daarnaast het middel van eerste keus als pre-expositie profylaxe (PrEP) bij volwassenen 'at risk' voor het verkrijgen van een HIV-infectie. Zie ook de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen: Bij gebruik als profylaxe (PrEP).

Aan de vergoeding van emtricitabine/tenofovirdisoproxil zijn voorwaarden verbonden, zie Regeling zorgverzekering, bijlage 2.

Advies

Eerste keus in de behandeling van therapie-naïeve volwassen patiënten met een HIV-1-infectie is meestal een tripeltherapie. Deze bestaat uit twee nucleoside reverse-transcriptaseremmers (NRTI’s) in combinatie met een derde actief antiretroviraal middel uit een van de volgende drie klassen: bij voorkeur een integraseremmer (INSTI) met een hoge barrière tot resistentie (bictegravir of dolutegravir), en in specifieke situaties met een non-nucleoside reverse-transcriptaseremmer (NNRTI), of een proteaseremmer (PI) met een farmacokinetische booster (cobicistat of ritonavir). Bij de meeste personen met HIV is ook een behandelregime bestaande uit twee middelen mogelijk, meestal dolutegravir/lamivudine (een INSTI met één NRTI), na uitsluiting van enkele exclusiecriteria. De keuze voor een combinatie van antiretrovirale middelen is afhankelijk van diverse factoren, en dient te worden gemaakt op geleide van het resistentieprofiel. Zie voor meer informatie de richtlijn HIV op nvhb.nl.

Dolutegravir/abacavir/lamivudine is een eerste keus combinatiebehandeling voor therapie-naïeve volwassenen met HIV-1, zonder chronische HBV-co-infectie, en alléén bij HLA-B*5701-negatieve patiënten.

Aan de vergoeding van dolutegravir/abacavir/lamivudine zijn voorwaarden verbonden, zie Regeling zorgverzekering, bijlage 2.

Indicaties

• Behandeling van een HIV-1-infectie bij:
  • volwassenen, in combinatie met andere antiretrovirale middelen;
  • kinderen van 12–18 jaar, waarbij sprake is van NRTI-resistentie of toxiciteit die het gebruik van eerstelijnsmiddelen uitsluit.
• Als pre-expositieprofylaxe (PrEP) bij personen die bewezen HIV-negatief zijn en ten minste elke 3 maanden een HIV-test ondergaan, dit in combinatie met maatregelen voor veilig seksueel contact, om de kans op seksueel verworven HIV-1-infectie te verminderen bij personen met een toegenomen kans daarop.

Gerelateerde informatie

• HIV-infectie

Indicaties

• Behandeling van een HIV-1-infectie, bij volwassenen en kinderen vanaf 3 maanden en ≥ 6 kg lichaamsgewicht.

Gerelateerde informatie

• HIV-infectie

Doseringen

Bij dit geneesmiddel wordt (ook) gedoseerd op geleide van de bloedspiegel; zie voor meer informatie hierover op TDM-protocollen van antiretrovirale middelen van tdm-protocollen.nl.

Als het staken van de behandeling met één van de componenten of een dosisaanpassing noodzakelijk is, zijn de afzonderlijke componenten los verkrijgbaar.

Verminderde leverfunctie: Geen dosisaanpassing nodig.

Ouderen: Er is geen dosisaanpassing nodig op basis van alleen de leeftijd.

Bij braken binnen 1 uur na het innemen van de tablet, een nieuwe tablet innemen. In geval van braken > 1 uur na innemen mag geen tweede dosis ingenomen worden.

Vergeten dosis

• Volgens de NVHB-richtlijn: een vergeten dosis zo snel mogelijk alsnog innemen, ongeacht op welk moment dit bemerkt wordt; eventueel een dubbele dosis bij het volgende gebruikelijke tijdstip innemen en daarna doorgaan met het gebruikelijke doseerschema.
• Volgens de fabrikant deze alsnog innemen als dit binnen 12 uur na het gebruikelijke tijdstip van innemen bemerkt wordt. Is meer dan 12 uur verstreken, de overgeslagen dosis niet meer innemen en doorgaan met het gebruikelijke doseerschema.

Toediening: Voor een betere absorptie innemen met voedsel. Bij slikproblemen kan de tablet worden opgelost in ca. 100 ml water of sap, daarna direct opdrinken.

Doseringen

Bij dit geneesmiddel wordt (ook) gedoseerd op geleide van de bloedspiegel; zie voor meer informatie hierover op TDM-protocollen van antiretrovirale middelen van tdm-protocollen.nl.

De filmomhulde tablet en de dispergeerbare tablet zijn niet onderling uitwisselbaar; de biologische beschikbaarheid van dolutegravir is niet vergelijkbaar.

Ouderen (≥ 65 jaar): Geen dosisaanpassing nodig, let echter op afname van de nierfunctie en verandering in hematologische parameters.

Verminderde nierfunctie

• Bij volwassenen en kinderen ≥ 25 kg niet aanbevolen bij een creatinineklaring < 30 ml/min vanwege een verhoging van de plasmaspiegel van lamivudine (t.g.v. afname van de klaring). Bij een mildere nierfunctiestoornis is geen dosisaanpassing nodig, de blootstelling aan lamivudine is echter aanzienlijk (factor 1,6–3,3×) verhoogd bij een creatinineklaring die aanhoudend tussen 30 en 49 ml/min ligt; controleer op bijwerkingen die in verband staan met lamivudine, met name hematologische toxiciteit. Bij nieuwe of erger wordende anemie of neutropenie, de behandeling met dit combinatiepreparaat staken; pas de dosering lamidivudine aan (stel de behandeling in met de afzonderlijke bestanddelen).
• Bij kinderen 6–25 kg niet aanbevolen bij een creatinineklaring < 50 ml/min vanwege onvoldoende gegevens.

Verminderde leverfunctie: Bij een milde leverinsufficiëntie (Child-Pughscore 5–6) is nauwkeurige controle vereist, waar mogelijk incl. controle van de abacavir plasmaconcentratie. Vanwege gebrek aan gegevens wordt toepassing niet aanbevolen bij een matige of ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pughscore ≥ 7), tenzij strikt noodzakelijk.

Vergeten dosis: Deze alsnog innemen, mits de volgende dosis niet binnen 4 uur moet worden ingenomen. Als de volgende dosis binnen 4 uur moet worden ingenomen, de gemiste dosis niet meer innemen en verder gaan met het gebruikelijke doseerschema.

Toediening

• De filmomhulde tablet in zijn geheel innemen met of zonder voedsel.
• De dispergeerbare tabletten volledig dispergeren in 20 ml drinkwater (bij gebruik van 4, 5 of 6 tabletten) of 15 ml (bij gebruik van 3 tabletten). Innemen binnen 30 minuten na bereiding, met of zonder voedsel, .
• Gebruik als voor kinderen de meegeleverde maatbeker niet geschikt is, een spuit met een geschikt volume.

Bijwerkingen

Uit gegevens van klinische onderzoeken is gebleken dat het combinatiepreparaat emtricitabine/tenofovirdisoproxil (óók voor de toepassing als PrEP) geen nieuwe bijwerkingen liet zien vergeleken met de afzonderlijke middelen. De volgende gegevens zijn vastgesteld op basis van het bijwerkingenprofiel van de afzonderlijke middelen:

Zeer vaak (> 10%): hoofdpijn, duizeligheid. Misselijkheid, braken, diarree. Asthenie. Hypofosfatemie. Verhoogde waarde creatinekinase.

Vaak (1-10%): allergische reactie. Opgezette buik, dyspepsie, buikpijn, flatulentie. Slapeloosheid, abnormale dromen. Huiduitslag (vesiculobulleus, pustuleus, maculopapuleus), urticaria, jeuk, huidverkleuring (toegenomen pigmentatie). Pijn. Hyperglykemie, hypertriglyceridemie. Neutropenie. Verhoogde spiegels van: ASAT, ALAT, bilirubine, (pancreas-)amylase, lipase. Afname van de botmineraaldichtheid.

Soms (0,1-1%): angio-oedeem. Pancreatitis. Spierzwakte, rabdomyolyse. Anemie. Hypokaliëmie. Stijging creatininewaarde, proteïnurie. Proximale tubulopathie, waaronder het syndroom van Fanconi (hierbij kunnen voorkomen o.a. myopathie, spierzwakte, rabdomyolyse, hypokaliëmie, hypofosfatemie, osteomalacie).

Zelden (0,01-0,1%): hepatische steatose, hepatitis. Nierfalen (acuut en chronisch), acute tubulusnecrose, nefritis (incl. acute interstitiële nefritis), nefrogene diabetes insipidus. Myopathie, osteomalacie (manifesteert zich als botpijn en draagt zelden bij aan ontstaan van fracturen). Lactaatacidose.

Bij kinderen komt proximale tubulopathie vaker voor.

• Informatie van Lareb over dit middel
• Meldformulier bijwerkingen

Bijwerkingen

Zeer vaak (> 10%): hoofdpijn, vermoeidheid, slapeloosheid. Misselijkheid, diarree.

Vaak (1-10%): overgevoeligheidsreacties. Hoesten. Dyspepsie, gastro-oesofageale refluxziekte, braken, buikpijn, flatulentie. Anorexie. Asthenie, koorts, malaise. Duizeligheid, slaperigheid, lethargie. Depressie, angst, slaapstoornis, abnormale dromen, nachtmerrie. Huiduitslag, jeuk, alopecia. Gewrichtspijn, spieraandoeningen (incl. spierpijn). Stijging ALAT en/of ASAT-waarden, verhoogde creatinekinase(CK)-waarde. Toename lichaamsgewicht.

Soms (0,1-1%): hepatitis. Suïcidegedachten en/of -poging (in het bijzonder bij patiënten met een voorgeschiedenis van depressie of psychiatrische ziekten), paniekaanval. Immuun reconstitutie inflammatoir syndroom (IRIS). Neutropenie, anemie, trombocytopenie. Hypertriglyceridemie, hyperglykemie.

Zelden (0,01-0,1%): rabdomyolyse. Acuut leverfalen. Pancreatitis. Suïcide (in het bijzonder bij patiënten met een voorgeschiedenis van depressie of psychiatrische ziekten). Verhoogde bilirubine-waarde (in combinatie met verhoogde transaminasewaarden), stijging amylasewaarde.

Zeer zelden (< 0,01%): paresthesie, perifere neuropathie. Lactaatacidose. Erythema multiforme, Stevens-Johnsonsyndroom (SJS), toxische epidermale necrolyse (TEN). Aplastische anemie.

Antiretrovirale combinatietherapie (cART) is in verband gebracht met gewichtstoename en metabole stoornissen, zoals hypertriglyceridemie, hypercholesterolemie, insulineresistentie, hyperglykemie, het ontstaan of verergering van bestaande diabetes mellitus, en het immuun reconstitutie inflammatoir syndroom (IRIS) met bv. reactivering van herpesinfecties of het optreden van auto-immuunziekten, zoals de ziekte van Graves, auto-immuunhepatitis, polymyositis en het Guillain-Barré-syndroom. Ook osteonecrose kan voorkomen, vooral bij gevorderde HIV-infectie of langdurige blootstelling aan cART. Bij gebruik van NRTI's (m.n. zidovudine) kan lactaatacidose optreden, gewoonlijk samengaand met hepatische steatose. Lactaatacidose treedt over het algemeen enkele maanden na de start van de behandeling op en kan samenhangen met pancreatitis, lever- of nierfalen.

Naast deze bijwerkingen zijn nog andere mogelijk, zie:

• dolutegravir#bijwerkingen
• abacavir#bijwerkingen
• lamivudine#bijwerkingen

• Informatie van Lareb over dit middel
• Meldformulier bijwerkingen

Interacties

Zie voor de interacties van emtricitabine/tenofovirdisoproxil en eventuele benodigde dosisaanpassingen de pagina HIV Drug Interactions van de University of Liverpool.

Interacties

Dit combinatiepreparaat niet innemen met enig ander geneesmiddel dat dolutegravir, abacavir, lamivudine of emtricitabine bevat, behalve wanneer een dosisaanpassing is geïndiceerd vanwege geneesmiddelinteracties (zie rubriek Doseringen), omdat dan, in sommige gevallen, een extra tablet dolutegravir benodigd is. Combinatie met middelen die emtricitabine bevatten wordt niet aanbevolen omdat zowel lamivudine als emtricitabine cytidine-analoga zijn, waardoor er bijvoorbeeld een risico is op intracellulaire interacties.

Dolutegravir wordt voornamelijk gemetaboliseerd door uridinedifosfaatglucuronosyltransferase 1 family, polypeptide A1, ook wel UGT1A1. Het is ook substraat voor UGT1A3, -1A9, CYP3A4, 'breast cancer resistance protein' (BCRP) en P-glycoproteïne (Pgp). Gelijktijdige toediening met geneesmiddelen die deze enzymen en transporters remmen of induceren, kan de plasmaconcentratie van dolutegravir beïnvloeden.

In vitro remt dolutegravir de renale transporteiwitten organisch kationtransporteiwit (OCT) 2 en MATE1. Een verlaging (10–14%) van de creatinineklaring is in vivo waargenomen (de secretiefractie is afhankelijk van OCT2 en MATE1-transport). In vivo kan dolutegravir de plasmaconcentratie verhogen van geneesmiddelen waarbij de uitscheiding afhankelijk is van OCT2 en/of MATE1. Gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen met een smalle therapeutische breedte, die substraat zijn van OCT2 is gecontra-indiceerd. Een voorbeeld van zo'n substraat is fampridine; gelijktijdig gebruik kan mogelijk insulten veroorzaken.

Abacavir wordt gemetaboliseerd door UGT2B7 en door alcoholdehydrogenase; gelijktijdige toediening met UGT-induceerders (rifampicine, carbamazepine en fenytoïne) of UGT-remmers (valproïnezuur) of van middelen die ook geëlimineerd worden door alcoholdehydrogenase kan de blootstelling aan abacavir veranderen.

In vitro remt abacavir CYP1A1. Abacavir verhoogt de blootstelling aan het CYP1A1-substraat riociguat (na een enkele dosis) met ca. een factor 3. Mogelijk moet de dosis riociguat worden verlaagd, raadpleeg hiervoor: riociguat#doseringen (dosering i.c.m. CYP-remmers).

In vitro is abacavir ook een remmer van MATE1 en is lamivudine een remmer van OCT1 en OCT2, de klinische consequenties hiervan zijn onbekend.

Als dit combinatiepreparaat zonder voedsel wordt ingenomen dan kunnen voedingssupplementen of multivitaminen met calcium, ijzer of magnesium alleen ingenomen worden tot 6 uur ervoor, óf 2 uur erna. Met voedsel kunnen ze gelijktijdig worden ingenomen.

Antacida met magnesium of aluminium kunnen alleen ingenomen worden tot 6 uur voor óf 2 uur na inname van dit combinatiepreparaat.

Gelijktijdig gebruik van metformine met dolutegravir doet de blootstelling aan en piekconcentratie van metformine toenemen. Overweeg een dosisaanpassing van metformine bij het starten en staken van het gelijktijdig gebruik. Bij patiënten met een matig verminderde nierfunctie is er bij gelijktijdig gebruik van metformine een verhoogd risico op lactaatacidose ten gevolge van de verhoogde concentratie van metformine; overweeg een dosisaanpassing van metformine.

Vermijd bij voorkeur chronische combinatie met osmotisch werkende polyalcoholen (bv. sorbitol, xylitol, mannitol, lactitol) omdat dit de blootstelling aan lamivudine vermindert.

De intracellulaire fosforylering van cladribine wordt in vitro geremd door lamivudine; gelijktijdig gebruik wordt niet aanbevolen omdat dit mogelijk de werkzaamheid van cladribine kan verminderen.

Zie voor meer informatie over deze en andere interacties van dolutegravir/abacavir/lamivudine de pagina HIV Drug Interactions van de University of Liverpool.

Zwangerschap

Teratogenese: Gebruik van emtricitabine leidt niet tot een toename van misvormende afwijkingen of foetale/neonatale toxiciteit volgens het Antiretroviral Pregnancy Registry (APR), gebaseerd op meer dan 4500 zwangerschapsuitkomsten met blootstelling in het 1^e trimester. Bij de mens laten gegevens in het APR van > 4800 zwangerschapsuitkomsten met blootstelling aan tenofovirdisoproxil in het 1^e trimester geen toegenomen kans op teratogene afwijkingen zien. Bij dieren eveneens geen aanwijzingen voor malformaties.

Farmacologisch effect: Mitochondriale disfunctie is gemeld bij HIV-negatieve kinderen die in utero en/of postnataal zijn blootgesteld aan nucleoside-analoga, met als gevolg meestal voorbijgaande hematologische (anemie, neutropenie) en metabole (hyperlactatemie en hyperlipasemie) stoornissen en daarnaast, in zeldzame gevallen, laat intredende neurologische stoornissen (hypertonie, convulsies, abnormaal gedrag) waarvan nog niet is bekend of deze tijdelijk of blijvend van aard zijn.

Advies: Alleen op strikte indicatie gebruiken. Een kind dat in utero is blootgesteld aan nucleoside- en nucleotide-analoga en relevante symptomen vertoont, klinisch en middels laboratoriumonderzoek controleren op mitochondriale disfunctie.

• Informatie van Lareb over dit middel bij zwangerschap

Zwangerschap

Dolutegravir, abacavir en lamivudine passeren de placenta. Bij zwangeren met HIV bedraagt de mediane foetale navelstrengconcentratie van dolutegravir ca. 1,3× de maternale plasmaconcentratie.

Teratogenese: Dolutegravir: ervaring vanuit een surveillancestudie naar geboorte-uitkomsten in Botswana wijst op een verhoogde incidentie van neuralebuisdefecten (0,19%) bij kinderen van moeders die zijn blootgesteld aan dolutegravir rondom het moment van conceptie en in het 1^e trimester (7 gevallen op 3591 bevallingen vs. 21 gevallen uit 19.361 zwangerschappen bij vrouwen met een behandelregime zonder dolutegravir op moment van conceptie). De incidentie van neuralebuisdefecten in de algemene populatie varieert van 0,5–1 geval per 1000 levendgeborenen (0,05–0,1%). Gegevens uit het Antiretroviral Pregnancy Registry (APR) (ca. 850 vrouwen blootgesteld aan dolutegravir in het 1^e trimester) duiden niet op een verhoogd risico op ernstige afwijkingen bij de geboorte, maar zijn onvoldoende om het risico op neuralebuisdefecten vast te stellen. De meeste neuralebuisdefecten treden op tijdens de eerste 4 weken van de embryonale ontwikkeling. Meer dan 1000 zwangerschapsuitkomsten na toepassing in het 2^e en 3^e trimester wijzen niet op meer kans op foetale/neonatale bijwerkingen. Abacavir en lamivudine: bij de mens op basis van > 1450 uitkomsten (> 5600 voor lamivudine) in het APR na blootstelling in het 1^e trimester en > 1000 uitkomsten na blootstelling in het 2^e en 3^e trimester lijkt er geen sprake van een toegenomen kans op malformaties of foetale/neonatale toxiciteit door abacavir of lamivudine.

Farmacologisch effect: Mitochondriale disfunctie is gemeld bij HIV-negatieve kinderen die in utero en/of postnataal zijn blootgesteld aan nucleoside-analoga, met als gevolg meestal voorbijgaande hematologische (anemie, neutropenie) en metabole (hyperlactatemie en hyperlipasemie) stoornissen en daarnaast in zeldzame gevallen laat intredende neurologische stoornissen (hypertonie, convulsies, abnormaal gedrag) waarvan nog niet is bekend of deze tijdelijk of blijvend van aard zijn. Daarnaast is de blootstelling (AUC) aan dolutegravir lager gedurende de laatste 2 trimesters van de zwangerschap; de AUC is 29–37% lager, de C_min daalt met 34–51%. Abacavir en lamivudine kunnen de cellulaire DNA-replicatie remmen; de klinische relevantie hiervan is onbekend.

Advies: Tijdens het 1^e trimester alleen op strikte indicatie gebruiken; bespreek de voordelen en risico's van het voortzetten van een dolutegravir-bevattend behandelregime versus het overschakelen op een ander antiretroviraal regime, rekening houdend met de zwangerschapsduur en kritieke periode voor het ontwikkelen van neuralebuisdefecten. Ook in het 2^e en 3^e trimester dolutegravir/abacavir/lamivudine alleen op strikte indicatie gebruiken, als het verwachte voordeel zwaarder weegt dan het eventuele risico voor de foetus.

Overig: Adviseer een vruchtbare vrouw over het risico op neuralebuisdefecten als zij zwanger raakt wanneer een dolutegravir-bevattend behandelregime voortgezet wordt, en geef in overweging om adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende de therapie. Een kind dat in utero is blootgesteld aan nucleoside-analoga en relevante symptomen vertoont, klinisch en middels laboratoriumtesten controleren op mitochondriale disfunctie.

• Informatie van Lareb over dit middel bij zwangerschap

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Emtricitabine: Ja. Tenofovir: Ja.

Farmacologisch effect: Er is onvoldoende bekend over de effecten van emtricitabine en tenofovir op de zuigeling; een nadelig effect bij de zuigeling kan niet worden uitgesloten.

Advies: Bij een maternale HIV-infectie borstvoeding ontraden omdat de kans bestaat op overdracht van HIV. Volgens de fabrikanten emtricitabine/tenofovirdisoproxil ook niet gebruiken voor de indicatie PrEP, vanwege onvoldoende informatie over de effecten van emtricitabine en tenofovir op de zuigeling.

• Informatie van Lareb over dit middel bij lactatie

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Abacavir: Ja. Dolutegravir: Ja, in kleine hoeveelheden (mediane verhouding van dolutegravir in de moedermelk vs. maternaal plasma: 0,033). Er is onvoldoende bekend over de effecten van dolutegravir op de zuigeling. Lamivudine: Ja, met een resulterende serumconcentratie bij de zuigeling die significant lager (< 4%) is dan die in het serum van de moeder. De serumconcentratie lamivudine neemt verder af tot ondetecteerbare niveau's wanneer de zuigeling de leeftijd van 24 weken bereikt.

Advies: Bij een maternale HIV-infectie borstvoeding ontraden omdat de kans bestaat op overdracht van HIV. In het geval van dolutegravir wordt het ook ontraden vanwege eventuele bijwerkingen bij de zuigeling.

• Informatie van Lareb over dit middel bij lactatie

Contra-indicaties

• Ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 30 ml/min) en hemodialyse omdat er geen dosisverlaging mogelijk is met de combinatietablet;
• Als profylaxe voor blootstelling (PrEP): bij personen met een onbekende of positieve HIV-status.

Contra-indicaties

• Dragerschap van het HLA-B*5701-allel (abacavir);
• (Mogelijke) overgevoeligheidsreactie na eerder gebruik van abacavir of dolutegravir.

Zie voor (meer) contra-indicaties de rubriek Interacties.

Waarschuwingen en voorzorgen

Niet toepassen bij patiënten met HIV-1 die eerder zijn behandeld met antiretrovirale middelen en die een virusstam met de K65R-mutatie hebben. Er is melding gemaakt van een hoog percentage van virologisch falen en ontwikkeling van resistentie bij gebruik van tripel-nucleoside-therapie (therapie met 3 NRTI's), mogelijk kunnen dezelfde problemen worden waargenomen wanneer dit combinatiepreparaat wordt toegediend met een derde nucleoside-analoog (NRTI).

Bij gebruik als profylaxe (PrEP) is dit combinatiepreparaat niet altijd effectief gebleken. Onbekend is hoeveel tijd moet verstrijken voordat de door PrEP geboden bescherming van kracht is. PrEP alleen gebruiken in combinatie met andere maatregelen ter preventie van HIV-transmissie, zoals consistent en correct gebruik van condooms, regelmatig onderzoek naar andere SOA's en bekendheid van de HIV-1-status; herbevestig de vereiste HIV-negatieve status daarom regelmatig (bv. ten minste 1×/3 maanden). In geval van klinische symptomen van een acute virusinfectie en vermoeden van recente (< 1 maand) blootstelling aan HIV-1 het gebruiken van PrEP gedurende één maand opschorten en de HIV-1-status opnieuw verifiëren voordat opnieuw wordt begonnen met het gebruik. Wijs de gebruiker van PrEP op het belang van therapietrouw voor de effectiviteit van PrEP om de kans op het oplopen van HIV-1 te verminderen. De veiligheid en werkzaamheid van PrEP is niet vastgesteld bij patiënten met een HBV- of HCV-infectie of bij een creatinineklaring < 60 ml/min.

Nierfunctie: Emtricitabine en tenofovir worden beide renaal geëlimineerd (door glomerulaire filtratie en tubulaire secretie) en tenofovir is bovendien nefrotoxisch. Aandachtspunten:

• Toepassing als behandeling van HIV bij een creatinineklaring < 30 ml/min is gecontra-indiceerd, wees voorzichtig bij een licht of matig-ernstig verminderde nierfunctie (creatinineklaring < 80 ml/min). Controleer de nierfunctie bij elke patiënt vóór het begin van de behandeling, na 2 tot 4 weken, 3 maanden én daarna om de 3 tot 6 maanden als er geen renale risicofactoren aanwezig zijn. Controleer vaker bij renale disfunctie in de voorgeschiedenis of met een pre-existent verhoogd risico op renale disfunctie, zoals bij het gebruik van andere nefrotoxische geneesmiddelen. Bij een serumfosfaatgehalte < 0,48 mmol/l (volwassenen) of < 0,96 mmol/l (kinderen 12–18 jaar) of een creatinineklaring < 50 ml/min bij volwassenen de nierfunctie binnen 1 week opnieuw beoordelen, incl. bepaling kalium in bloed en glucose in bloed en urine. Voor de behandeling van een HIV-1-infectie bij een creatinineklaring van 30–49 ml/min het toedieningsinterval aanpassen, zie rubriek Doseringen. Bij een serumfosfaatgehalte < 0,32 mmol/l of als de creatinineklaring afgenomen is tot < 50 ml/min ook overwegen om de behandeling te onderbreken.
• Vóór het gebruik als pre-expositieprofylaxe (PrEP) de nierfunctie controleren, het gebruik van de profylaxe bij een creatinineklaring < 60 ml/min is niet onderzocht en wordt niet aanbevolen. Indien al toegepast als profylaxe overwegen deze te onderbreken als de creatinineklaring daalt tot < 60 ml/min.
• Bij kinderen zijn er onzekerheden over de langetermijneffecten op de nieren; de reversibiliteit van nefrotoxiciteit van tenofovirdisoproxil na het staken van het gebruik is onvoldoende vastgesteld (geldt zowel voor behandeling als profylaxe).

Leverziekten: Wees voorzichtig bij pancreatitis in de voorgeschiedenis, hepatomegalie (m.n. vrouwen met obesitas), hepatitis (m.n. chronische hepatitis B of C), of andere bekende risicofactoren voor leverziekte en -steatose (waaronder gebruik van bepaalde geneesmiddelen en alcohol). Bij verslechtering van een eerder bestaande leveraandoening onderbreking of beëindiging van de behandeling overwegen. Raadpleeg de richtlijnen voor de behandeling van een HIV-infectie voor een patiënt met een gelijktijdige infectie met HBV of HCV. Na staken van de behandeling met emtricitabine of tenofovirdisoproxil bij een co-infectie met hepatitis B zijn exacerbaties van hepatitis waargenomen; de patiënt gedurende ten minste enige maanden klinisch en middels laboratoriumonderzoek nauwlettend vervolgen. Bij gevorderde leverziekte of cirrose wordt het staken van de behandeling afgeraden omdat exacerbatie van hepatitis kan leiden tot leverdecompensatie.

Gevallen van lactaatacidose zijn gemeld bij tenofovirdisoproxil als monotherapie, of in combinatie met andere antiretrovirale middelen. Vatbaar zijn patiënten met gedecompenseerde leverziekte of die gelijktijdig andere geneesmiddelen krijgen waarvan bekend is dat ze lactaatacidose induceren; zij lopen een verhoogd risico op ernstige lactaatacidose, mogelijk met fatale afloop.

Serumlipiden en bloedglucosespiegels kunnen toenemen tijdens de behandeling met cART; overweeg controle van deze spiegels in nuchtere toestand, hiernaast kan ook het gewicht toenemen.

Immuun reconstitutie inflammatoir syndroom (IRIS) is gemeld, doorgaans in de eerste 2–4 weken tot 6 maanden na de start van cART (antiretrovirale combinatietherapie). Vooral bij ernstige immuundeficiëntie (CD4-getal < 100 cellen/mm³) bij aanvang van de behandeling is er meer kans op ontstekingsreacties op latent aanwezige opportunistische infecties, met ernstige klinische ziektebeelden tot gevolg, zoals CMV-retinitis, focale en/of gegeneraliseerde mycobacteriële infecties of een Pneumocystis jiroveci-pneumonie. Ook gemeld zijn auto-immuunziekten, zoals de ziekte van Graves, auto-immuunhepatitis, polymyositis en het Guillain-Barré-syndroom. De tijd tot optreden van deze ziekten is variabel, echter vaak pas vele maanden na aanvang van de behandeling.

Een afname in de botmineraaldichtheid (BMD) is waargenomen in RCT's. De afname van de BMD verbeterde over het algemeen na het staken van dit middel. De meest uitgesproken afnames van de BMD zijn gezien bij tenofovirdisoproxil als onderdeel van een behandelregime met een versterkte HIV-proteaseremmer. Overweeg bij mensen met osteoporose en/of een voorgeschiedenis van fracturen een ander behandelschema, ook gezien de beperkte hoeveelheid langetermijngegevens (na > 144 weken) over de invloed van tenofovirdisoproxil op de botgezondheid en het risico op fracturen. Bij kinderen is er nog onzekerheid over de langetermijneffecten van veranderingen in de BMD op de gezondheid van botten op lange termijn, en het risico op fracturen. Botafwijkingen, zoals osteomalacie, wat zich kan manifesteren als aanhoudende of progressieve botpijn, en in zeldzame gevallen kan bijdragen aan het ontstaan van fracturen, zijn mogelijk gerelateerd aan door tenofovirdisoproxil geïnduceerde proximale renale tubulopathie. Osteonecrose is ook gemeld, vooral bij een voortgeschreden HIV-infectie of langdurige blootstelling aan cART en bij patiënten met algemeen erkende risicofactoren zoals gebruik van corticosteroïden, overmatig alcoholgebruik, ernstige immuunsuppressie, hoge BMI. De frequentie hiervan is onbekend. Instrueer patiënten om een arts te raadplegen wanneer hun gewrichten pijnlijk zijn of stijf worden of wanneer zij moeilijk kunnen bewegen.

Voor aanvullende gegevens zie ook emtricitabine#waarschuwingen en tenofovirdisoproxil#waarschuwingen.

Onderzoeksgegevens

• Deze combinatie wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen < 12 jaar vanwege onvoldoende gegevens over de veiligheid en werkzaamheid.
• Wees bij ouderen extra voorzichtig, omdat de kans op een verminderde nierfunctie bij hen toeneemt.
• Er zijn weinig gegevens over het gebruik bij een matig-ernstig gestoorde nierfunctie (creatinineklaring 30–49 ml/min) voor de behandeling van HIV en géén gegevens bij de (niet aanbevolen) toepassing als pre-expositieprofylaxe bij een dergelijke nierfunctie.

Waarschuwingen en voorzorgen

De werkzaamheid van dolutegravir is aanzienlijk minder bij virale strengen met Q148 én > 2 secundaire mutaties van G140A/C/S, E138A/K/T of L741; houd hier rekening mee bij bekende resistentie voor integraseremmers. Bij HIV met resistentie tegen integraseremmers niet behandelen met dit combinatiepreparaat; de hoeveelheid dolutegravir is te laag, tenzij voor volwassenen een extra tablet dolutegravir 50 mg los wordt gegeven met een interval van ca. 12 uur na de inname van dit combinatiepreparaat. Er zijn onvoldoende gegevens om een dosis dolutegravir aan te bevelen bij kinderen en zuigelingen bij wie het HIV resistent is voor integraseremmers.

Ernstige overgevoeligheidsreacties: Niet gebruiken bij patiënten die drager zijn van het HLA-B*5701-allel omdat die meer kans (48–61%) lopen op ernstige overgevoeligheidsreacties door abacavir. Screen daarom vóór aanvang van deze behandeling elke patiënt op dragerschap van het HLA-B*5701-allel. Dit ook doen vóór een hernieuwde behandeling met abacavir bij patiënten die abacavir eerder hebben verdragen, maar van wie de HLA-B*5701-status onbekend is. Echter ook bij patiënten die géén drager van het HLA-B*5701-allel zijn en bij patiënten die bij eerder gebruik geen allergische reactie vertoonden kan een (ernstige) overgevoeligheidsreactie door abacavir optreden (0–4%). Een (ernstige) overgevoeligheidsreactie kan ook door dolutegravir veroorzaakt worden. Vrijwel altijd treedt bij een overgevoeligheidsreactie koorts en/of huiduitslag (maculopapuleus of urticarieel) op, maar die kan ook zonder deze symptomen optreden; andere belangrijke symptomen zijn gastro-intestinale, respiratoire en/of constitutionele symptomen, soms met orgaandisfunctie (waaronder ernstige leverreacties). Controleer iedere 2 weken nauwkeurig op overgevoeligheidsverschijnselen, vooral tijdens de eerste 2 maanden van de behandeling. Laat de patiënt bij het optreden van een mogelijke overgevoeligheidsreactie (ongeacht HLA-B*5701 status) dit melden en staak de behandeling met dolutegravir/abacavir/lamivudine als een overgevoeligheidsreactie niet uit te sluiten is; controleer ook de klinische status inclusief transaminasewaarden en bilirubine. Te laat staken van de behandeling kan tot een levensbedreigende reactie leiden. Na het staken nooit meer opnieuw beginnen, vanwege de kans op snel optredende en levensbedreigende overgevoeligheidsreacties bij het eventueel hervatten van de behandeling. Al deze maatregelen gelden ook bij overgevoeligheid door dolutegravir.

Immuun reconstitutie inflammatoir syndroom (IRIS) is gemeld, doorgaans in de eerste 2–4 weken tot 6 maanden na de start van cART (antiretrovirale combinatietherapie). Vooral bij ernstige immuundeficiëntie (CD4-getal < 100 cellen/mm³) bij aanvang van de behandeling is er meer kans op ontstekingsreacties op latent aanwezige opportunistische infecties, met ernstige klinische ziektebeelden tot gevolg, zoals CMV-retinitis, focale en/of gegeneraliseerde mycobacteriële infecties of een Pneumocystis jiroveci-pneumonie. Ook gemeld zijn auto-immuunziekten, zoals de ziekte van Graves, auto-immuunhepatitis, polymyositis en het Guillain-Barré-syndroom. De tijd tot optreden van deze ziekten is variabel, echter vaak pas vele maanden na aanvang van de behandeling.

Bij verdenking op pancreatitis, aan de hand van symptomen of laboratoriumwaarden, de behandeling onmiddellijk staken.

Leverziekten: Bij een al bestaande leverfunctiestoornis en bij chronische hepatitis B of C tijdens antiretrovirale combinatietherapie neemt het risico op ernstige en mogelijk fatale bijwerkingen op de lever, toe; gebruik bij matige en ernstige leverfunctiestoornis wordt niet aanbevolen. Na het staken van lamivudine kan bij een bestaande hepatitis B virusinfectie een acute exacerbatie van hepatitis optreden.

Wees bedacht op osteonecrose bij het optreden van pijnlijke en/of het stijf worden van gewrichten of wanneer problemen worden ondervonden met het bewegen.

Verschillende studies met abacavir wijzen op een verhoogd cardiovasculair risico, in het bijzonder op een myocardinfarct, hoewel klinische en observationele onderzoeken inconsistente resultaten lieten zien. Onderneem actie om risicofactoren voor een myocardinfarct te minimaliseren (bv. roken, hypertensie, hyperlipidemie). Overweeg bij patiënten met een hoog cardiovasculair risico ook andere behandelingen dan die met abacavir.

Voor de behandeling van vruchtbare vrouwen zie ook rubriek Zwangerschap.

Onvoldoende onderzocht: Er zijn weinig gegevens over het gebruik bij een leeftijd ≥ 65 jaar. De werkzaamheid en veiligheid bij kinderen < 6 kg en/of jonger dan 3 maanden zijn niet vastgesteld.

Overdosering

Neem voor informatie over een vergiftiging met emtricitabine/tenofovirdisoproxil contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Overdosering

Neem voor informatie over een vergiftiging met dolutegravir/abacavir/lamivudine contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Eigenschappen

Combinatie van een NRTI en een NtRTI. Emtricitabine is een analoog van cytidine, tenofovirdisoproxil een analoog van adenosine 5'-monofosfaat.

Voor de eigenschappen, werkingsmechanismen en de kinetische gegevens, zie de afzonderlijke geneesmiddelteksten:

• emtricitabine#eigenschappen;
• tenofovirdisoproxil#eigenschappen.

Eigenschappen

Anti-HIV-middel. Combinatie van dolutegravir, een integraseremmer, ook wel 'integrase strand transfer inhibitor' (INSTI) en abacavir en lamivudine, twee nucleoside reverse-transcriptaseremmers (NRTI's).

Meer informatie, o.a. werkingsmechanisme en farmacokinetiek:

• dolutegravir#eigenschappen
• abacavir#eigenschappen
• lamivudine#eigenschappen

Groepsinformatie

emtricitabine/tenofovirdisoproxil hoort bij de groep antiretrovirale middelen, combinatiepreparaten.

• abacavir/lamivudine (J05AR02) Vergelijk
• abacavir/lamivudine/zidovudine (J05AR04) Vergelijk
• bictegravir/emtricitabine/tenofoviralafenamide (J05AR20) Vergelijk
• darunavir/cobicistat (J05AR14) Vergelijk
• darunavir/cobicistat/emtricitabine/tenofoviralafenamide (J05AR22) Vergelijk
• dolutegravir/abacavir/lamivudine (J05AR13) Vergelijk
• dolutegravir/lamivudine (J05AR25) Vergelijk
• dolutegravir/rilpivirine (J05AR21) Vergelijk
• doravirine/lamivudine/tenofovirdisoproxil (J05AR24) Vergelijk
• emtricitabine/tenofoviralafenamide (J05AR17) Vergelijk
• emtricitabine/tenofoviralafenamide/elvitegravir/cobicistat (J05AR18) Vergelijk
• emtricitabine/tenofoviralafenamide/rilpivirine (J05AR19) Vergelijk
• emtricitabine/tenofovirdisoproxil/efavirenz (J05AR06) Vergelijk
• emtricitabine/tenofovirdisoproxil/elvitegravir/cobicistat (J05AR09) Vergelijk
• emtricitabine/tenofovirdisoproxil/rilpivirine (J05AR08) Vergelijk
• lamivudine/zidovudine (J05AR01) Vergelijk
• lopinavir/ritonavir (J05AR10) Vergelijk

Groepsinformatie

dolutegravir/abacavir/lamivudine hoort bij de groep antiretrovirale middelen, combinatiepreparaten.

• abacavir/lamivudine (J05AR02) Vergelijk
• abacavir/lamivudine/zidovudine (J05AR04) Vergelijk
• bictegravir/emtricitabine/tenofoviralafenamide (J05AR20) Vergelijk
• darunavir/cobicistat (J05AR14) Vergelijk
• darunavir/cobicistat/emtricitabine/tenofoviralafenamide (J05AR22) Vergelijk
• dolutegravir/lamivudine (J05AR25) Vergelijk
• dolutegravir/rilpivirine (J05AR21) Vergelijk
• doravirine/lamivudine/tenofovirdisoproxil (J05AR24) Vergelijk
• emtricitabine/tenofoviralafenamide (J05AR17) Vergelijk
• emtricitabine/tenofoviralafenamide/elvitegravir/cobicistat (J05AR18) Vergelijk
• emtricitabine/tenofoviralafenamide/rilpivirine (J05AR19) Vergelijk
• emtricitabine/tenofovirdisoproxil (J05AR03) Vergelijk
• emtricitabine/tenofovirdisoproxil/efavirenz (J05AR06) Vergelijk
• emtricitabine/tenofovirdisoproxil/elvitegravir/cobicistat (J05AR09) Vergelijk
• emtricitabine/tenofovirdisoproxil/rilpivirine (J05AR08) Vergelijk
• lamivudine/zidovudine (J05AR01) Vergelijk
• lopinavir/ritonavir (J05AR10) Vergelijk

Kosten

Kosten

Zie ook

Geneesmiddelgroep

• antiretrovirale middelen, combinatiepreparaten

Indicaties

• HIV-infectie

Externe links

• Officiële productinformatie CBG/EMA
• Medicijnkosten.nl
• GIPdatabank
• Kinderformularium (NKFK)

Zie ook

Geneesmiddelgroep

• antiretrovirale middelen, combinatiepreparaten

Indicaties

• HIV-infectie

Externe links

• Officiële productinformatie CBG/EMA
• Medicijnkosten.nl
• GIPdatabank
• Kinderformularium (NKFK)