Samenstelling

Samenstelling

Advies

Eerste keus in de behandeling van therapie-naïeve volwassen patiënten met een HIV-1-infectie is meestal een tripeltherapie. Deze bestaat uit twee nucleoside reverse-transcriptaseremmers (NRTI’s) in combinatie met een derde actief antiretroviraal middel uit een van de volgende drie klassen: bij voorkeur een integraseremmer (INSTI) met een hoge barrière tot resistentie (bictegravir of dolutegravir), en in specifieke situaties met een non-nucleoside reverse-transcriptaseremmer (NNRTI), of een proteaseremmer (PI) met een farmacokinetische booster (cobicistat of ritonavir). Bij de meeste personen met HIV is ook een behandelregime bestaande uit twee middelen mogelijk, meestal dolutegravir/lamivudine (een INSTI met één NRTI), na uitsluiting van enkele exclusiecriteria. De keuze voor een combinatie van antiretrovirale middelen is afhankelijk van diverse factoren, en dient te worden gemaakt op geleide van het resistentieprofiel. Zie voor meer informatie de richtlijn HIV op nvhb.nl.

Emtricitabine/tenofovirdisoproxil/efavirenz komt in specifieke situaties in aanmerking, als niet wordt uitgekomen met de voorkeurscombinaties. Vermijd gebruik van efavirenz-bevattende regimes bij psychiatrische aandoeningen en bij HIV-geassocieerde dementie, vanwege de mogelijke neuropsychiatrische effecten.

Aan de vergoeding van emtricitabine/tenofovirdisoproxil/efavirenz zijn voorwaarden verbonden, zie Regeling zorgverzekering, bijlage 2.

Advies

Eerste keus in de behandeling van therapie-naïeve volwassen patiënten met een HIV-1-infectie is meestal een tripeltherapie. Deze bestaat uit twee nucleoside reverse-transcriptaseremmers (NRTI’s) in combinatie met een derde actief antiretroviraal middel uit een van de volgende drie klassen: bij voorkeur een integraseremmer (INSTI) met een hoge barrière tot resistentie (bictegravir of dolutegravir), en in specifieke situaties met een non-nucleoside reverse-transcriptaseremmer (NNRTI), of een proteaseremmer (PI) met een farmacokinetische booster (cobicistat of ritonavir). Bij de meeste personen met HIV is ook een behandelregime bestaande uit twee middelen mogelijk, meestal dolutegravir/lamivudine (een INSTI met één NRTI), na uitsluiting van enkele exclusiecriteria. De keuze voor een combinatie van antiretrovirale middelen is afhankelijk van diverse factoren, en dient te worden gemaakt op geleide van het resistentieprofiel. Zie voor meer informatie de richtlijn HIV op nvhb.nl.

Dolutegravir/abacavir/lamivudine is een eerste keus combinatiebehandeling voor therapie-naïeve volwassenen met HIV-1, zonder chronische HBV-co-infectie, en alléén bij HLA-B*5701-negatieve patiënten.

Aan de vergoeding van dolutegravir/abacavir/lamivudine zijn voorwaarden verbonden, zie Regeling zorgverzekering, bijlage 2.

Indicaties

• Behandeling van een HIV-1-infectie bij volwassenen met een virussuppressie tot HIV-1-RNA-concentraties < 50 kopieën/ml onder hun huidige antiretrovirale combinatietherapie gedurende meer dan 3 maanden.

Gerelateerde informatie

• HIV-infectie

Indicaties

• Behandeling van een HIV-1-infectie, bij volwassenen en kinderen vanaf 3 maanden en ≥ 6 kg lichaamsgewicht.

Gerelateerde informatie

• HIV-infectie

Doseringen

Bij dit geneesmiddel wordt (ook) gedoseerd op geleide van de bloedspiegel; zie voor meer informatie hiervoor op TDM-protocollen van antiretrovirale middelen van tdm-protocollen.nl.

Bij braken binnen 1 uur na inname, een nieuwe tablet innemen. Bij braken ná 1 uur na inname, géén nieuwe dosis meer innemen tot aan de volgende geplande dosis.

Vergeten dosis: Deze alsnog innemen als dit binnen 12 uur na het gebruikelijke tijdstip van innemen bemerkt wordt. Is meer dan 12 uur verstreken, de overgeslagen dosis niet meer innemen en doorgaan met het gebruikelijke doseerschema.

Toediening

• De tablet in zijn geheel doorslikken met water op de lege maag.
• Inname voor het slapengaan wordt aangeraden, om de verdraagzaamheid van de bijwerkingen van efavirenz met betrekking tot het zenuwstelsel te verbeteren.

Doseringen

Bij dit geneesmiddel wordt (ook) gedoseerd op geleide van de bloedspiegel; zie voor meer informatie hierover op TDM-protocollen van antiretrovirale middelen van tdm-protocollen.nl.

De filmomhulde tablet en de dispergeerbare tablet zijn niet onderling uitwisselbaar; de biologische beschikbaarheid van dolutegravir is niet vergelijkbaar.

Ouderen (≥ 65 jaar): Geen dosisaanpassing nodig, let echter op afname van de nierfunctie en verandering in hematologische parameters.

Verminderde nierfunctie

• Bij volwassenen en kinderen ≥ 25 kg niet aanbevolen bij een creatinineklaring < 30 ml/min vanwege een verhoging van de plasmaspiegel van lamivudine (t.g.v. afname van de klaring). Bij een mildere nierfunctiestoornis is geen dosisaanpassing nodig, de blootstelling aan lamivudine is echter aanzienlijk (factor 1,6–3,3×) verhoogd bij een creatinineklaring die aanhoudend tussen 30 en 49 ml/min ligt; controleer op bijwerkingen die in verband staan met lamivudine, met name hematologische toxiciteit. Bij nieuwe of erger wordende anemie of neutropenie, de behandeling met dit combinatiepreparaat staken; pas de dosering lamidivudine aan (stel de behandeling in met de afzonderlijke bestanddelen).
• Bij kinderen 6–25 kg niet aanbevolen bij een creatinineklaring < 50 ml/min vanwege onvoldoende gegevens.

Verminderde leverfunctie: Bij een milde leverinsufficiëntie (Child-Pughscore 5–6) is nauwkeurige controle vereist, waar mogelijk incl. controle van de abacavir plasmaconcentratie. Vanwege gebrek aan gegevens wordt toepassing niet aanbevolen bij een matige of ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pughscore ≥ 7), tenzij strikt noodzakelijk.

Vergeten dosis: Deze alsnog innemen, mits de volgende dosis niet binnen 4 uur moet worden ingenomen. Als de volgende dosis binnen 4 uur moet worden ingenomen, de gemiste dosis niet meer innemen en verder gaan met het gebruikelijke doseerschema.

Toediening

• De filmomhulde tablet in zijn geheel innemen met of zonder voedsel.
• De dispergeerbare tabletten volledig dispergeren in 20 ml drinkwater (bij gebruik van 4, 5 of 6 tabletten) of 15 ml (bij gebruik van 3 tabletten). Innemen binnen 30 minuten na bereiding, met of zonder voedsel, .
• Gebruik als voor kinderen de meegeleverde maatbeker niet geschikt is, een spuit met een geschikt volume.

Bijwerkingen

Van de afzonderlijke middelen zijn de volgende bijwerkingen vastgesteld:

Zeer vaak (> 10 %): hoofdpijn, duizeligheid. Misselijkheid, braken, diarree. Asthenie. Huiduitslag (matig tot ernstig bij 11,6%, alle gradaties 18%). Hypofosfatemie, verhoogde CK-waarde.

Vaak (1-10%): allergische reactie. Cerebellaire coördinatie en evenwichtsstoornissen, slaperigheid, aandachtsstoornis. Depressie (ernstig bij 1,6%), angst, abnormale dromen, slapeloosheid. Buikpijn, dyspepsie, opgezette buik, flatulentie. Vesicobullaire, pustuleuze, maculopapuleuze huiduitslag, urticaria, jeuk, huidverkleuring (toegenomen pigmentatie). Pijn, vermoeidheid. Hyperglykemie, hypertriglyceridemie. Neutropenie. Verhoogde waarden van: ASAT, ALAT, γGT, bilirubine, (pancreas-)amylase, lipase. Afname van de botmineraaldichtheid.

Soms (0,1-1%): overgevoeligheid, angio-oedeem. (Acute) hepatitis. Pancreatitis. Coördinatiestoornis, ataxie, amnesie, abnormale gedachten, agitatie, tremor, convulsies. Affectlabiliteit, euforie, agressie, verwardheid, paranoia, manie, katatonie, hallucinaties, psychose, suïcidale gedachten, suïcidepoging. Wazig zien. Draaiduizeligheid, tinnitus. Rabdomyolyse, spierzwakte. Overmatig blozen (flushing). Ernstige huiduitslag waaronder Stevens-Johnsonsyndroom (SJS), erythema multiforme. Hypercholesterolemie. Anemie. Hypokaliëmie. Verhoogde waarde creatinine, proteïnurie, proximale niertubulopathie waaronder syndroom van Fanconi. Gynaecomastie.

Zelden (0,01-0,1%): hepatische steatose, leverfalen. Nefritis (waaronder acute interstitiële nefritis), nefrogene diabetes insipidus, acute tubulusnecrose, nierfalen (acuut en chronisch). Waanvoorstellingen, neurose, ten uitvoer gebrachte suïcide. Myopathie. Osteomalacie (zich manisterend als botpijn, zelden bijdragend aan fracturen). Foto-allergische dermatitis. Lactaatacidose.

Verder zijn gemeld: QT-verlenging (bij efavirenz). Lactaatacidose bij tenofovirdisoproxil (als monotherapie, of in combinatie met andere antiretrovirale middelen).

Emtricitabine/tenofovirdisoproxil/efavirenz heeft de volgende nieuwe bijwerkingen, vergeleken met de afzonderlijke middelen:

Vaak (1-10%): anorexie.

Soms (0,1-1%): droge mond. Onsamenhangende spraak. Toegenomen eetlust. Verminderd libido. Spierpijn.

Gewicht, serumlipiden en bloedglucosespiegels kunnen toenemen tijdens de behandeling met cART.

Bij een gelijktijdige HBV- of HCV-infectie worden verhogingen in ASAT- en ALAT-spiegels vaker gezien dan in het algemeen bij de HIV-geïnfecteerde groep.

• Informatie van Lareb over dit middel
• Meldformulier bijwerkingen

Bijwerkingen

Zeer vaak (> 10%): hoofdpijn, vermoeidheid, slapeloosheid. Misselijkheid, diarree.

Vaak (1-10%): overgevoeligheidsreacties. Hoesten. Dyspepsie, gastro-oesofageale refluxziekte, braken, buikpijn, flatulentie. Anorexie. Asthenie, koorts, malaise. Duizeligheid, slaperigheid, lethargie. Depressie, angst, slaapstoornis, abnormale dromen, nachtmerrie. Huiduitslag, jeuk, alopecia. Gewrichtspijn, spieraandoeningen (incl. spierpijn). Stijging ALAT en/of ASAT-waarden, verhoogde creatinekinase(CK)-waarde. Toename lichaamsgewicht.

Soms (0,1-1%): hepatitis. Suïcidegedachten en/of -poging (in het bijzonder bij patiënten met een voorgeschiedenis van depressie of psychiatrische ziekten), paniekaanval. Immuun reconstitutie inflammatoir syndroom (IRIS). Neutropenie, anemie, trombocytopenie. Hypertriglyceridemie, hyperglykemie.

Zelden (0,01-0,1%): rabdomyolyse. Acuut leverfalen. Pancreatitis. Suïcide (in het bijzonder bij patiënten met een voorgeschiedenis van depressie of psychiatrische ziekten). Verhoogde bilirubine-waarde (in combinatie met verhoogde transaminasewaarden), stijging amylasewaarde.

Zeer zelden (< 0,01%): paresthesie, perifere neuropathie. Lactaatacidose. Erythema multiforme, Stevens-Johnsonsyndroom (SJS), toxische epidermale necrolyse (TEN). Aplastische anemie.

Antiretrovirale combinatietherapie (cART) is in verband gebracht met gewichtstoename en metabole stoornissen, zoals hypertriglyceridemie, hypercholesterolemie, insulineresistentie, hyperglykemie, het ontstaan of verergering van bestaande diabetes mellitus, en het immuun reconstitutie inflammatoir syndroom (IRIS) met bv. reactivering van herpesinfecties of het optreden van auto-immuunziekten, zoals de ziekte van Graves, auto-immuunhepatitis, polymyositis en het Guillain-Barré-syndroom. Ook osteonecrose kan voorkomen, vooral bij gevorderde HIV-infectie of langdurige blootstelling aan cART. Bij gebruik van NRTI's (m.n. zidovudine) kan lactaatacidose optreden, gewoonlijk samengaand met hepatische steatose. Lactaatacidose treedt over het algemeen enkele maanden na de start van de behandeling op en kan samenhangen met pancreatitis, lever- of nierfalen.

Naast deze bijwerkingen zijn nog andere mogelijk, zie:

• dolutegravir#bijwerkingen
• abacavir#bijwerkingen
• lamivudine#bijwerkingen

• Informatie van Lareb over dit middel
• Meldformulier bijwerkingen

Interacties

Gecontra-indiceerd volgens de fabrikant is het gelijktijdig gebruik van:

• midazolam, pimozide of ergot-alkaloïden (bv. ergotamine), omdat competitie door efavirenz om CYP3A4 kan resulteren in remming van hun metabolisme en potentieel ernstige en/of levensbedreigende bijwerkingen kan uitlokken, bv. een hartritmestoornis, langdurige sedatie en/of ademhalingsdepressie;
• voriconazol met deze vaste combinatie, omdat de plasmaconcentratie van voriconazol sterk daalt door efavirenz, terwijl voriconazol de plasmaconcentratie van de component efavirenz juist sterk verhoogt;
• elbasvir/grazoprevir, vanwege significante verlaging van de plasmaconcentraties van elbasvir en grazoprevir, door inductie van CYP3A4 of P-glycoproteïne door efavirenz;
• sint-janskruid, omdat het de plasmaconcentratie van efavirenz kan verlagen. Houd er rekening mee dat dit effect van sint-janskruid nog ten minste 2 weken na het staken van het gebruik kan aanhouden;
• middelen die het QT_c-interval verlengen, bijvoorbeeld:
  • antiaritmica klasse IA en III (disopyramide, kinidine, procaïnamide, amiodaron);
  • flecaïnide;
  • sommige antipsychotica, zoals haloperidol, pimozide en pipamperon;
  • sommige antidepressiva;
  • methadon;
  • antibiotica: macroliden, fluorchinolonen, imidazool- of triazool-antimycotica;
  • bepaalde antimalariamiddelen, o.a. artemether/lumefantrine, artenimol/piperaquine, (hydroxy)chloroquine, kinine, mefloquine.

Zie voor meer informatie over deze en de andere interacties van emtricitabine/tenofovirdisoproxil/efavirenz, en eventuele benodigde dosisaanpassingen de pagina HIV Drug Interactions van de University of Liverpool.

Interacties

Dit combinatiepreparaat niet innemen met enig ander geneesmiddel dat dolutegravir, abacavir, lamivudine of emtricitabine bevat, behalve wanneer een dosisaanpassing is geïndiceerd vanwege geneesmiddelinteracties (zie rubriek Doseringen), omdat dan, in sommige gevallen, een extra tablet dolutegravir benodigd is. Combinatie met middelen die emtricitabine bevatten wordt niet aanbevolen omdat zowel lamivudine als emtricitabine cytidine-analoga zijn, waardoor er bijvoorbeeld een risico is op intracellulaire interacties.

Dolutegravir wordt voornamelijk gemetaboliseerd door uridinedifosfaatglucuronosyltransferase 1 family, polypeptide A1, ook wel UGT1A1. Het is ook substraat voor UGT1A3, -1A9, CYP3A4, 'breast cancer resistance protein' (BCRP) en P-glycoproteïne (Pgp). Gelijktijdige toediening met geneesmiddelen die deze enzymen en transporters remmen of induceren, kan de plasmaconcentratie van dolutegravir beïnvloeden.

In vitro remt dolutegravir de renale transporteiwitten organisch kationtransporteiwit (OCT) 2 en MATE1. Een verlaging (10–14%) van de creatinineklaring is in vivo waargenomen (de secretiefractie is afhankelijk van OCT2 en MATE1-transport). In vivo kan dolutegravir de plasmaconcentratie verhogen van geneesmiddelen waarbij de uitscheiding afhankelijk is van OCT2 en/of MATE1. Gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen met een smalle therapeutische breedte, die substraat zijn van OCT2 is gecontra-indiceerd. Een voorbeeld van zo'n substraat is fampridine; gelijktijdig gebruik kan mogelijk insulten veroorzaken.

Abacavir wordt gemetaboliseerd door UGT2B7 en door alcoholdehydrogenase; gelijktijdige toediening met UGT-induceerders (rifampicine, carbamazepine en fenytoïne) of UGT-remmers (valproïnezuur) of van middelen die ook geëlimineerd worden door alcoholdehydrogenase kan de blootstelling aan abacavir veranderen.

In vitro remt abacavir CYP1A1. Abacavir verhoogt de blootstelling aan het CYP1A1-substraat riociguat (na een enkele dosis) met ca. een factor 3. Mogelijk moet de dosis riociguat worden verlaagd, raadpleeg hiervoor: riociguat#doseringen (dosering i.c.m. CYP-remmers).

In vitro is abacavir ook een remmer van MATE1 en is lamivudine een remmer van OCT1 en OCT2, de klinische consequenties hiervan zijn onbekend.

Als dit combinatiepreparaat zonder voedsel wordt ingenomen dan kunnen voedingssupplementen of multivitaminen met calcium, ijzer of magnesium alleen ingenomen worden tot 6 uur ervoor, óf 2 uur erna. Met voedsel kunnen ze gelijktijdig worden ingenomen.

Antacida met magnesium of aluminium kunnen alleen ingenomen worden tot 6 uur voor óf 2 uur na inname van dit combinatiepreparaat.

Gelijktijdig gebruik van metformine met dolutegravir doet de blootstelling aan en piekconcentratie van metformine toenemen. Overweeg een dosisaanpassing van metformine bij het starten en staken van het gelijktijdig gebruik. Bij patiënten met een matig verminderde nierfunctie is er bij gelijktijdig gebruik van metformine een verhoogd risico op lactaatacidose ten gevolge van de verhoogde concentratie van metformine; overweeg een dosisaanpassing van metformine.

Vermijd bij voorkeur chronische combinatie met osmotisch werkende polyalcoholen (bv. sorbitol, xylitol, mannitol, lactitol) omdat dit de blootstelling aan lamivudine vermindert.

De intracellulaire fosforylering van cladribine wordt in vitro geremd door lamivudine; gelijktijdig gebruik wordt niet aanbevolen omdat dit mogelijk de werkzaamheid van cladribine kan verminderen.

Zie voor meer informatie over deze en andere interacties van dolutegravir/abacavir/lamivudine de pagina HIV Drug Interactions van de University of Liverpool.

Zwangerschap

Teratogenese: Gebruik van emtricitabine leidt niet tot een toename van misvormende afwijkingen of foetale/neonatale toxiciteit volgens het Antiretroviral Pregnancy Registry (APR), gebaseerd op meer dan 4500 zwangerschapsuitkomsten met blootstelling in het 1^e trimester. Met tenofovirdisoproxil is ook ruime ervaring (> 4800 zwangerschapsuitkomsten met blootstelling in het 1^e trimester, APR), hierbij zijn er geen aanwijzingen voor een toegenomen kans op aangeboren afwijkingen. Prospectieve meldingen van ruim 1150 zwangerschappen laten geen toename van neuralebuisdefecten zien bij gebruik van efavirenz (in het 1^e trimester, APR). Van nucleoside- en nucleotide-analogen is wel aangetoond dat ze in verschillende mate mitochondriale disfunctie kunnen veroorzaken.

Farmacologisch effect: Mitochondriale disfunctie is gemeld bij HIV-negatieve kinderen die in utero en/of postnataal zijn blootgesteld aan nucleoside-analoga, met als gevolg meestal voorbijgaande hematologische (anemie, neutropenie) en metabole (hyperlactatemie en hyperlipasemie) stoornissen en daarnaast, in zeldzame gevallen, laat intredende neurologische stoornissen (hypertonie, convulsies, abnormaal gedrag) waarvan nog niet is bekend of deze tijdelijk of blijvend van aard zijn.

Advies: Alleen op strikte indicatie gebruiken. Een kind dat in utero is blootgesteld aan dit combinatiepreparaat en relevante symptomen vertoont, klinisch en middels laboratoriumtesten controleren op mitochondriale disfunctie.

Overig: De fabrikant beveelt aan dat vrouwen die dit middel gebruiken, zwangerschap moeten voorkomen en dat bij vrouwen die zwanger kunnen worden voor de start van de behandeling een zwangerschapstest wordt afgenomen. Ook wordt het gebruik van een barrièremiddel tijdens (en tot 12 weken na, i.v.m. de lange halfwaardetijd van efavirenz) de behandeling sterk aangeraden, in de eerste plaats om transmissie van HIV te voorkomen en daarnaast omdat hormonale anticonceptiva (indien gebruikt) gedurende de behandeling minder betrouwbaar zijn.

• Informatie van Lareb over dit middel bij zwangerschap

Zwangerschap

Dolutegravir, abacavir en lamivudine passeren de placenta. Bij zwangeren met HIV bedraagt de mediane foetale navelstrengconcentratie van dolutegravir ca. 1,3× de maternale plasmaconcentratie.

Teratogenese: Dolutegravir: ervaring vanuit een surveillancestudie naar geboorte-uitkomsten in Botswana wijst op een verhoogde incidentie van neuralebuisdefecten (0,19%) bij kinderen van moeders die zijn blootgesteld aan dolutegravir rondom het moment van conceptie en in het 1^e trimester (7 gevallen op 3591 bevallingen vs. 21 gevallen uit 19.361 zwangerschappen bij vrouwen met een behandelregime zonder dolutegravir op moment van conceptie). De incidentie van neuralebuisdefecten in de algemene populatie varieert van 0,5–1 geval per 1000 levendgeborenen (0,05–0,1%). Gegevens uit het Antiretroviral Pregnancy Registry (APR) (ca. 850 vrouwen blootgesteld aan dolutegravir in het 1^e trimester) duiden niet op een verhoogd risico op ernstige afwijkingen bij de geboorte, maar zijn onvoldoende om het risico op neuralebuisdefecten vast te stellen. De meeste neuralebuisdefecten treden op tijdens de eerste 4 weken van de embryonale ontwikkeling. Meer dan 1000 zwangerschapsuitkomsten na toepassing in het 2^e en 3^e trimester wijzen niet op meer kans op foetale/neonatale bijwerkingen. Abacavir en lamivudine: bij de mens op basis van > 1450 uitkomsten (> 5600 voor lamivudine) in het APR na blootstelling in het 1^e trimester en > 1000 uitkomsten na blootstelling in het 2^e en 3^e trimester lijkt er geen sprake van een toegenomen kans op malformaties of foetale/neonatale toxiciteit door abacavir of lamivudine.

Farmacologisch effect: Mitochondriale disfunctie is gemeld bij HIV-negatieve kinderen die in utero en/of postnataal zijn blootgesteld aan nucleoside-analoga, met als gevolg meestal voorbijgaande hematologische (anemie, neutropenie) en metabole (hyperlactatemie en hyperlipasemie) stoornissen en daarnaast in zeldzame gevallen laat intredende neurologische stoornissen (hypertonie, convulsies, abnormaal gedrag) waarvan nog niet is bekend of deze tijdelijk of blijvend van aard zijn. Daarnaast is de blootstelling (AUC) aan dolutegravir lager gedurende de laatste 2 trimesters van de zwangerschap; de AUC is 29–37% lager, de C_min daalt met 34–51%. Abacavir en lamivudine kunnen de cellulaire DNA-replicatie remmen; de klinische relevantie hiervan is onbekend.

Advies: Tijdens het 1^e trimester alleen op strikte indicatie gebruiken; bespreek de voordelen en risico's van het voortzetten van een dolutegravir-bevattend behandelregime versus het overschakelen op een ander antiretroviraal regime, rekening houdend met de zwangerschapsduur en kritieke periode voor het ontwikkelen van neuralebuisdefecten. Ook in het 2^e en 3^e trimester dolutegravir/abacavir/lamivudine alleen op strikte indicatie gebruiken, als het verwachte voordeel zwaarder weegt dan het eventuele risico voor de foetus.

Overig: Adviseer een vruchtbare vrouw over het risico op neuralebuisdefecten als zij zwanger raakt wanneer een dolutegravir-bevattend behandelregime voortgezet wordt, en geef in overweging om adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende de therapie. Een kind dat in utero is blootgesteld aan nucleoside-analoga en relevante symptomen vertoont, klinisch en middels laboratoriumtesten controleren op mitochondriale disfunctie.

• Informatie van Lareb over dit middel bij zwangerschap

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Emtricitabine, tenofovir en efavirenz worden in de moedermelk uitgescheiden. Een nadelig effect bij de zuigeling kan niet worden uitgesloten.

Advies: Bij een maternale HIV-infectie borstvoeding ontraden omdat de kans bestaat op overdracht van HIV.

• Informatie van Lareb over dit middel bij lactatie

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Abacavir: Ja. Dolutegravir: Ja, in kleine hoeveelheden (mediane verhouding van dolutegravir in de moedermelk vs. maternaal plasma: 0,033). Er is onvoldoende bekend over de effecten van dolutegravir op de zuigeling. Lamivudine: Ja, met een resulterende serumconcentratie bij de zuigeling die significant lager (< 4%) is dan die in het serum van de moeder. De serumconcentratie lamivudine neemt verder af tot ondetecteerbare niveau's wanneer de zuigeling de leeftijd van 24 weken bereikt.

Advies: Bij een maternale HIV-infectie borstvoeding ontraden omdat de kans bestaat op overdracht van HIV. In het geval van dolutegravir wordt het ook ontraden vanwege eventuele bijwerkingen bij de zuigeling.

• Informatie van Lareb over dit middel bij lactatie

Contra-indicaties

• Ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pughscore 10–15);
• In verband met het mogelijk optreden van verlenging van het QT_c-interval (pro-aritmisch effect):
  • toediening aan personen met een familiegeschiedenis van plotseling overlijden óf congenitale verlenging van het QT_c-interval op het ECG;
  • andere klinische aandoening die het QT_c-interval verlengt;
  • voorgeschiedenis van symptomatische aritmie of klinisch relevante bradycardie;
  • congestief hartfalen samen met een verminderde linkerventrikelejectiefractie (LVEF);
  • ernstige verstoringen van de elektrolytenbalans bv. hypokaliëmie of hypomagnesiëmie.

Zie voor meer contra-indicaties de rubriek Interacties en de pagina HIV Drug Interactions van de University of Liverpool.

Contra-indicaties

• Dragerschap van het HLA-B*5701-allel (abacavir);
• (Mogelijke) overgevoeligheidsreactie na eerder gebruik van abacavir of dolutegravir.

Zie voor (meer) contra-indicaties de rubriek Interacties.

Waarschuwingen en voorzorgen

De combinatie niet gebruiken als er virologisch falen is opgetreden bij een eerdere antiretrovirale behandeling. Bij patiënten die voor het eerst met antiretrovirale behandeling starten vóóraf vaststellen of er sprake is van significante resistentie zoals die voorkomt bij bv. K65R-, M184V/I- en K103N-mutaties. Overstappen van een regime met een HIV-proteaseremmer op dit combinatiepreparaat kan leiden tot een verminderde respons; controleer op stijging van de 'viral load' (mogelijk verschil in de effectiviteit) en op bijwerkingen (vanwege verschil in het veiligheidsprofiel).

Verlenging van het QT_c-interval is waargenomen, overweeg alternatieven bij een toegenomen risico op 'torsade de pointes' en bij gebruik van geneesmiddelen met een bekend risico op 'torsade de pointes' (zie ook rubriek Interacties).

Berekening van de nierfunctie middels de creatinineklaring wordt aangeraden voor aanvang van de behandeling. Aandachtspunten:

• Deze vaste combinatie niet toepassen bij patiënten met een (matig-)ernstig verminderde nierfunctie. Bij deze patiënten is een dosisaanpassing voor emtricitabine en tenofovirdisoproxil noodzakelijk die niet haalbaar is met de combinatietablet.
• Controleer na 2 tot 4 weken, na 3 maanden en vervolgens iedere 3 tot 6 maanden serumcreatinine en -fosfaat bij patiënten zonder renale risicofactoren, en vaker bij patiënten met deze risicofactoren (zoals bij de combinatie met nefrotoxische geneesmiddelen), of met bekende nierdisfunctie.
• Als bij patiënten die deze combinatie krijgen de serumfosfaatconcentratie < 0,48 mmol/l is, of de creatinineklaring is gedaald naar < 50 ml/min, beoordeel dan de nierfunctie binnen 1 week opnieuw, inclusief metingen van glucose- en kaliumconcentraties in het bloed en van de glucoseconcentratie in de urine.
• Door de vaste combinatie is het toedieningsinterval van de individuele componenten niet te wijzigen. Onderbreek daarom het gebruik bij patiënten bij wie een creatinineklaring van < 50 ml/min, of een afname van de serumfosfaatconcentratie naar < 0,32 mmol/l is bevestigd.

Wees voorzichtig bij licht verminderde leverfunctie; controleer regelmatig de leverfunctie en controleer op (neurologische) bijwerkingen. Aandachtspunten:

• Bij een matig verminderde leverfunctie wordt het gebruik van de vaste combinatie niet aanbevolen vanwege onvoldoende gegevens.
• Bij patiënten met al bestaande leverdisfunctie, waaronder chronische actieve hepatitis (incl. chronische hepatitis B of/en C) en/of bij gebruik van andere geneesmiddelen bekend om levertoxiciteit neemt het risico op ernstige en mogelijk fataal verlopende leverbijwerkingen toe. Als er aanwijzingen zijn dat de bestaande leverziekte verergert of bij aanhoudende verhoging van de serumtransaminasen > 5× ULN, overweeg dan het gebruik te staken gezien het risico van significante levertoxiciteit.
• Er zijn ook meldingen gedaan van leverfalen zonder al bestaande leverziekte of andere risicofactoren; neem het controleren van leverenzymen bij elke patiënt in overweging, ongeacht bestaande leverdisfunctie of andere risicofactoren.

Gevallen van lactaatacidose zijn gemeld bij tenofovirdisoproxil als monotherapie, of in combinatie met andere antiretrovirale middelen. Vatbaar zijn patiënten met gedecompenseerde leverziekte of die gelijktijdig andere geneesmiddelen krijgen waarvan bekend is dat ze lactaatacidose induceren; zij lopen een verhoogd risico op ernstige lactaatacidose, mogelijk met fatale afloop.

Wees voorzichtig bij convulsies in de voorgeschiedenis.

Neuropsychiatrische bijwerkingen met symptomen als duizeligheid, slapeloosheid, sufheid, concentratiestoornissen en abnormaal dromen zijn vaak gemelde bijwerkingen die meestal beginnen tijdens de eerste 2 dagen, maar ook verdwijnen na de eerste 2–4 weken. Informeer de patiënt hierover en vermeld dat deze bijwerkingen niet het optreden van zeldzamere psychische bijwerkingen op de lange termijn voorspellen. Wees voorzichtig bij patiënten met pre-existente psychiatrische stoornissen (met name depressie) of drugsverslaving in de anamnese, in verband met een groter risico op psychische bijwerkingen. Laat alle patiënten direct contact opnemen bij optreden van symptomen van ernstige depressie, psychose of suïcidale gedachten en stel vast of voortgezet gebruik nog verantwoord is.

Een afname in de botmineraaldichtheid (BMD) is waargenomen in RCT's. De afname van de BMD verbeterde over het algemeen na het staken van dit middel. De meest uitgesproken afnames van de BMD zijn gezien bij een behandelregime op basis van een versterkte HIV-proteaseremmer. Overweeg bij mensen met osteoporose en/of een voorgeschiedenis van fracturen een ander behandelschema, ook gezien de beperkte hoeveelheid langetermijngegevens (na > 144 weken) over de invloed van tenofovirdisoproxil op de botgezondheid en het risico op fracturen. Botafwijkingen, zoals osteomalacie, wat zich kan manifesteren als aanhoudende of progressieve botpijn, en in zeldzame gevallen kan bijdragen aan het ontstaan van fracturen, zijn mogelijk gerelateerd aan door tenofovirdisoproxil geïnduceerde proximale renale tubulopathie. Osteonecrose is ook gemeld, vooral bij een voortgeschreden HIV-infectie of langdurige blootstelling aan cART en daarnaast bij patiënten met algemeen erkende risicofactoren zoals gebruik van corticosteroïden, overmatig alcoholgebruik, ernstige immuunsuppressie, hoge BMI. Instrueer patiënten om een arts te raadplegen wanneer hun gewrichten pijnlijk zijn of stijf worden of wanneer zij moeilijk kunnen bewegen.

Immuun reconstitutie inflammatoir syndroom (IRIS) is gemeld, doorgaans in de eerste 2–4 weken tot 6 maanden na de start van cART (antiretrovirale combinatietherapie). Vooral bij ernstige immuundeficiëntie (CD4-getal < 100 cellen/mm³) bij aanvang van de behandeling is er meer kans op ontstekingsreacties op latent aanwezige opportunistische infecties, met ernstige klinische ziektebeelden tot gevolg, zoals CMV-retinitis, focale en/of gegeneraliseerde mycobacteriële infecties of een Pneumocystis jiroveci-pneumonie. Ook gemeld zijn auto-immuunziekten, zoals de ziekte van Graves, auto-immuunhepatitis, polymyositis en het Guillain-Barré-syndroom. De tijd tot optreden van deze ziekten is variabel, echter vaak pas vele maanden na aanvang van de behandeling.

Als staken van de behandeling met één van de componenten van de combinatietablet is geïndiceerd of als dosisaanpassing noodzakelijk is, zijn afzonderlijke preparaten van emtricitabine, tenofovirdisoproxil en efavirenz verkrijgbaar. Bij co-infectie met hepatitis B (HBV) zijn exacerbaties van hepatitis waargenomen na het staken van de behandeling met emtricitabine, tenofovirdisoproxil of efavirenz. Controleer patiënten met gelijktijdige HIV- en HBV-infectie die de behandeling staken, gedurende ten minste 4 maanden erna nauwlettend. Hervatting van de behandeling van hepatitis B kan gerechtvaardigd zijn. Bij patiënten met gevorderde leverziekte of -cirrose is staken van de behandeling af te raden, dit omdat exacerbatie van hepatitis ná het einde van de behandeling kan leiden tot leverdecompensatie.

Toepassing bij kinderen (< 18 jaar) wordt vanwege het ontbreken van ervaring niet aanbevolen; wees voorzichtig bij een leeftijd > 65 jaar.

Meer informatie

• emtricitabine#waarschuwingen
• tenofovirdisoproxil#waarschuwingen
• efavirenz#waarschuwingen

Waarschuwingen en voorzorgen

De werkzaamheid van dolutegravir is aanzienlijk minder bij virale strengen met Q148 én > 2 secundaire mutaties van G140A/C/S, E138A/K/T of L741; houd hier rekening mee bij bekende resistentie voor integraseremmers. Bij HIV met resistentie tegen integraseremmers niet behandelen met dit combinatiepreparaat; de hoeveelheid dolutegravir is te laag, tenzij voor volwassenen een extra tablet dolutegravir 50 mg los wordt gegeven met een interval van ca. 12 uur na de inname van dit combinatiepreparaat. Er zijn onvoldoende gegevens om een dosis dolutegravir aan te bevelen bij kinderen en zuigelingen bij wie het HIV resistent is voor integraseremmers.

Ernstige overgevoeligheidsreacties: Niet gebruiken bij patiënten die drager zijn van het HLA-B*5701-allel omdat die meer kans (48–61%) lopen op ernstige overgevoeligheidsreacties door abacavir. Screen daarom vóór aanvang van deze behandeling elke patiënt op dragerschap van het HLA-B*5701-allel. Dit ook doen vóór een hernieuwde behandeling met abacavir bij patiënten die abacavir eerder hebben verdragen, maar van wie de HLA-B*5701-status onbekend is. Echter ook bij patiënten die géén drager van het HLA-B*5701-allel zijn en bij patiënten die bij eerder gebruik geen allergische reactie vertoonden kan een (ernstige) overgevoeligheidsreactie door abacavir optreden (0–4%). Een (ernstige) overgevoeligheidsreactie kan ook door dolutegravir veroorzaakt worden. Vrijwel altijd treedt bij een overgevoeligheidsreactie koorts en/of huiduitslag (maculopapuleus of urticarieel) op, maar die kan ook zonder deze symptomen optreden; andere belangrijke symptomen zijn gastro-intestinale, respiratoire en/of constitutionele symptomen, soms met orgaandisfunctie (waaronder ernstige leverreacties). Controleer iedere 2 weken nauwkeurig op overgevoeligheidsverschijnselen, vooral tijdens de eerste 2 maanden van de behandeling. Laat de patiënt bij het optreden van een mogelijke overgevoeligheidsreactie (ongeacht HLA-B*5701 status) dit melden en staak de behandeling met dolutegravir/abacavir/lamivudine als een overgevoeligheidsreactie niet uit te sluiten is; controleer ook de klinische status inclusief transaminasewaarden en bilirubine. Te laat staken van de behandeling kan tot een levensbedreigende reactie leiden. Na het staken nooit meer opnieuw beginnen, vanwege de kans op snel optredende en levensbedreigende overgevoeligheidsreacties bij het eventueel hervatten van de behandeling. Al deze maatregelen gelden ook bij overgevoeligheid door dolutegravir.

Immuun reconstitutie inflammatoir syndroom (IRIS) is gemeld, doorgaans in de eerste 2–4 weken tot 6 maanden na de start van cART (antiretrovirale combinatietherapie). Vooral bij ernstige immuundeficiëntie (CD4-getal < 100 cellen/mm³) bij aanvang van de behandeling is er meer kans op ontstekingsreacties op latent aanwezige opportunistische infecties, met ernstige klinische ziektebeelden tot gevolg, zoals CMV-retinitis, focale en/of gegeneraliseerde mycobacteriële infecties of een Pneumocystis jiroveci-pneumonie. Ook gemeld zijn auto-immuunziekten, zoals de ziekte van Graves, auto-immuunhepatitis, polymyositis en het Guillain-Barré-syndroom. De tijd tot optreden van deze ziekten is variabel, echter vaak pas vele maanden na aanvang van de behandeling.

Bij verdenking op pancreatitis, aan de hand van symptomen of laboratoriumwaarden, de behandeling onmiddellijk staken.

Leverziekten: Bij een al bestaande leverfunctiestoornis en bij chronische hepatitis B of C tijdens antiretrovirale combinatietherapie neemt het risico op ernstige en mogelijk fatale bijwerkingen op de lever, toe; gebruik bij matige en ernstige leverfunctiestoornis wordt niet aanbevolen. Na het staken van lamivudine kan bij een bestaande hepatitis B virusinfectie een acute exacerbatie van hepatitis optreden.

Wees bedacht op osteonecrose bij het optreden van pijnlijke en/of het stijf worden van gewrichten of wanneer problemen worden ondervonden met het bewegen.

Verschillende studies met abacavir wijzen op een verhoogd cardiovasculair risico, in het bijzonder op een myocardinfarct, hoewel klinische en observationele onderzoeken inconsistente resultaten lieten zien. Onderneem actie om risicofactoren voor een myocardinfarct te minimaliseren (bv. roken, hypertensie, hyperlipidemie). Overweeg bij patiënten met een hoog cardiovasculair risico ook andere behandelingen dan die met abacavir.

Voor de behandeling van vruchtbare vrouwen zie ook rubriek Zwangerschap.

Onvoldoende onderzocht: Er zijn weinig gegevens over het gebruik bij een leeftijd ≥ 65 jaar. De werkzaamheid en veiligheid bij kinderen < 6 kg en/of jonger dan 3 maanden zijn niet vastgesteld.

Overdosering

Symptomen

Bij onbedoeld gebruik van efavirenz 600 mg 2×/dag zijn sterkere neurologische symptomen en onwillekeurige spiercontracties gezien. NB. In geval van een eenmalige toediening is de halfwaardetijd verlengd (52–76 uur), als nog geen zelfinductie door eerdere en recente efavirenz-toediening heeft plaatsgevonden.

Therapie

Er is geen specifiek antidotum voor efavirenz. Geactiveerde kool kan gebruikt worden om recent ingenomen niet-geabsorbeerd efavirenz te verwijderen.

Neem voor meer informatie over de symptomen en behandeling van een vergiftiging met emtricitabine/tenofovirdisoproxil/efavirenz contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Overdosering

Neem voor informatie over een vergiftiging met dolutegravir/abacavir/lamivudine contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Eigenschappen

Combinatie van twee NRTI's en een NNRTI van HIV-1. Emtricitabine is een analoog van cytidine, tenofovirdisoproxil een analoog van adenosine 5'-monofosfaat en efavirenz een non-nucleoside reverse transcriptaseremmer (NNRTI).

Voor de eigenschappen, werkingsmechanismen en kinetische gegevens zie:

• emtricitabine#eigenschappen
• tenofovirdisoproxil#eigenschappen
• efavirenz#eigenschappen

Kinetische gegevens

Eigenschappen

Anti-HIV-middel. Combinatie van dolutegravir, een integraseremmer, ook wel 'integrase strand transfer inhibitor' (INSTI) en abacavir en lamivudine, twee nucleoside reverse-transcriptaseremmers (NRTI's).

Meer informatie, o.a. werkingsmechanisme en farmacokinetiek:

• dolutegravir#eigenschappen
• abacavir#eigenschappen
• lamivudine#eigenschappen

Groepsinformatie

emtricitabine/tenofovirdisoproxil/efavirenz hoort bij de groep antiretrovirale middelen, combinatiepreparaten.

• abacavir/lamivudine (J05AR02) Vergelijk
• abacavir/lamivudine/zidovudine (J05AR04) Vergelijk
• bictegravir/emtricitabine/tenofoviralafenamide (J05AR20) Vergelijk
• darunavir/cobicistat (J05AR14) Vergelijk
• darunavir/cobicistat/emtricitabine/tenofoviralafenamide (J05AR22) Vergelijk
• dolutegravir/abacavir/lamivudine (J05AR13) Vergelijk
• dolutegravir/lamivudine (J05AR25) Vergelijk
• dolutegravir/rilpivirine (J05AR21) Vergelijk
• doravirine/lamivudine/tenofovirdisoproxil (J05AR24) Vergelijk
• emtricitabine/tenofoviralafenamide (J05AR17) Vergelijk
• emtricitabine/tenofoviralafenamide/elvitegravir/cobicistat (J05AR18) Vergelijk
• emtricitabine/tenofoviralafenamide/rilpivirine (J05AR19) Vergelijk
• emtricitabine/tenofovirdisoproxil (J05AR03) Vergelijk
• emtricitabine/tenofovirdisoproxil/elvitegravir/cobicistat (J05AR09) Vergelijk
• emtricitabine/tenofovirdisoproxil/rilpivirine (J05AR08) Vergelijk
• lamivudine/zidovudine (J05AR01) Vergelijk
• lopinavir/ritonavir (J05AR10) Vergelijk

Groepsinformatie

dolutegravir/abacavir/lamivudine hoort bij de groep antiretrovirale middelen, combinatiepreparaten.

• abacavir/lamivudine (J05AR02) Vergelijk
• abacavir/lamivudine/zidovudine (J05AR04) Vergelijk
• bictegravir/emtricitabine/tenofoviralafenamide (J05AR20) Vergelijk
• darunavir/cobicistat (J05AR14) Vergelijk
• darunavir/cobicistat/emtricitabine/tenofoviralafenamide (J05AR22) Vergelijk
• dolutegravir/lamivudine (J05AR25) Vergelijk
• dolutegravir/rilpivirine (J05AR21) Vergelijk
• doravirine/lamivudine/tenofovirdisoproxil (J05AR24) Vergelijk
• emtricitabine/tenofoviralafenamide (J05AR17) Vergelijk
• emtricitabine/tenofoviralafenamide/elvitegravir/cobicistat (J05AR18) Vergelijk
• emtricitabine/tenofoviralafenamide/rilpivirine (J05AR19) Vergelijk
• emtricitabine/tenofovirdisoproxil (J05AR03) Vergelijk
• emtricitabine/tenofovirdisoproxil/efavirenz (J05AR06) Vergelijk
• emtricitabine/tenofovirdisoproxil/elvitegravir/cobicistat (J05AR09) Vergelijk
• emtricitabine/tenofovirdisoproxil/rilpivirine (J05AR08) Vergelijk
• lamivudine/zidovudine (J05AR01) Vergelijk
• lopinavir/ritonavir (J05AR10) Vergelijk

Kosten

Kosten

Zie ook

Geneesmiddelgroep

• antiretrovirale middelen, combinatiepreparaten

Indicaties

• HIV-infectie

Externe links

• Officiële productinformatie CBG/EMA
• Medicijnkosten.nl
• GIPdatabank

Zie ook

Geneesmiddelgroep

• antiretrovirale middelen, combinatiepreparaten

Indicaties

• HIV-infectie

Externe links

• Officiële productinformatie CBG/EMA
• Medicijnkosten.nl
• GIPdatabank
• Kinderformularium (NKFK)