Samenstelling
Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.
Diphantoïne (Na-zout) Aurobindo Pharma bv
- Toedieningsvorm
- Injectievloeistof
- Sterkte
- 50 mg/ml
- Verpakkingsvorm
- ampul 5 ml
Diphantoïne Z (zuur) Aurobindo Pharma bv
- Toedieningsvorm
- Tablet
- Sterkte
- 23 mg, 46 mg, 69 mg, 92 mg
Overeenkomend met resp. 25 mg, 50 mg, 75 mg en 100 mg fenytoïnenatrium.
Epanutin (Na-zout) Viatris Netherlands bv
- Toedieningsvorm
- Injectievloeistof
- Sterkte
- 50 mg/ml
- Verpakkingsvorm
- flacon 5 ml
Fenytoïne suspensie FNA (als zuur) Formularium der Nederlandse Apothekers
- Toedieningsvorm
- Suspensie
- Sterkte
- 15 mg/ml
Overeenkomend met met 16,5 mg/ml fenytoïnenatrium.
Uitleg symbolen
| XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
| OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
| Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
| Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Samenstelling
Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.
Clonazepam
Bijlage 2
Diverse fabrikanten
- Toedieningsvorm
- Tablet
- Sterkte
- 0,5 mg, 2 mg
De tabletten kan men verdelen in gelijke delen.
Rivotril
Bijlage 2
Cheplapharm Arzneimittel GmbH
- Toedieningsvorm
- Druppelvloeistof
- Sterkte
- 2,5 mg/ml
- Verpakkingsvorm
- 10 ml
- Toedieningsvorm
- Concentraat voor injectievloeistof
- Sterkte
- 1 mg/ml
- Verpakkingsvorm
- 1 ml + verdunningsvloeistof 1 ml
- Toedieningsvorm
- Tablet
- Sterkte
- 0,5 mg, 2 mg
De tabletten kan men verdelen in gelijke delen.
Uitleg symbolen
| XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
| OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
| Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
| Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Advies
Bij focale (voorheen partiële) epilepsie heeft als onderhoudsbehandeling lamotrigine de voorkeur. Lacosamide en levetiracetam zijn geschikte alternatieven. Op basis van patiëntkenmerken kunnen carbamazepine, oxcarbazepine, topiramaat, valproïnezuur of zonisamide worden overwogen. Kies als adjuvante behandeling bij voorkeur een van de volgende middelen: brivaracetam, carbamazepine, lacosamide, lamotrigine, levetiracetam, oxcarbazepine, perampanel, topiramaat of valproïnezuur. Geef bij voorkeur middelen met een verschillend werkingsmechanisme Fenytoïne is bij focale epilepsie geen alternatief voor de eerstekeusmiddelen, omdat het lastig is een constante therapeutische spiegel te verkrijgen.
Geef bij epileptische aanvallen met een gegeneraliseerd begin valproinezuur (voorkeur), lamotrigine, levetiracetam of evt. topiramaat als monotherapie. Bij gegeneraliseerde aanvallen met myoklonieën geen lamotrigine geven. Kies bij falen van monotherapie als adjuvante behandeling een van de volgende middelen: brivaracetam, clobazam, lacosamide, lamotrigine, levetiracetam, perampanel, topiramaat of valproïnezuur. Geef bij voorkeur middelen met een verschillend werkingsmechanisme.
Fenytoïne niet gebruiken bij aanvallen met een gegeneraliseerd begin, omdat het myoklone of absence-aanvallen kan verergeren.
(dreigende) Status epilepticus: Geef bij een epileptisch insult dat langer dan vijf minuten duurt offlabel midazolam nasaal, oromucosaal of intramusculair. Herhaal dit wanneer er vijf minuten na toediening nog symptomen zijn en verwijs met spoed naar de tweedelijnszorg. Diazepam rectiole is tweede keus bij volwassenen en een gelijkwaardig alternatief bij kinderen, en kan voor beide groepen in de thuissituatie soms eerste keus zijn als noodmedicatie. Overweeg in de tweede lijn bij voortdurende convulsieve status epilepticus indien deze niet met een benzodiazepine is onderdrukt: fenytoïne, offlabel valproïnezuur of offlabel levetiracetam (alle intraveneus).
De behandeling van ritmestoornissen is afhankelijk van de soort ritmestoornis, de prognose en het bestaan van objectieve klachten. Behandeling vindt voornamelijk plaats in de tweede- of derdelijnszorg. Deze is meestal medicamenteus met antiaritmica. Soms komen niet-medicamenteuze behandelopties in aanmerking, zoals elektrische cardioversie, katheterablatie, pacemaker of ICD. Zie voor meer informatie over de behandeling van een ventriculaire ritmestoornis de ESC-richtlijn: Ventricular arrhythmias and the prevention of sudden cardiac death en over de behandeling van een supraventriculaire stoornis de ESC-richtlijn: Supraventricular tachycardia.
Bij het voorschrijven van dit geneesmiddel dient volgens de Regeling Geneesmiddelenwet de reden van voorschrijven op het recept te worden vermeld.
Advies
Clonazepam is geen voorkeursmiddel bij de behandeling van epilepsie met gegeneraliseerde of focale aanvallen.
(Dreigende) status epilepticus: Geef bij een epileptisch insult dat langer dan vijf minuten duurt offlabel midazolam nasaal, oromucosaal of intramusculair. Herhaal dit wanneer er vijf minuten na toediening nog symptomen zijn en verwijs met spoed naar de tweedelijnszorg. Diazepam rectiole is tweede keus bij volwassenen en een gelijkwaardig alternatief bij kinderen, en kan voor beide groepen in de thuissituatie soms eerste keus zijn als noodmedicatie. Overweeg in de tweede lijn bij voortdurende convulsieve status epilepticus indien deze niet met een benzodiazepine is onderdrukt: fenytoïne, offlabel valproïnezuur of offlabel levetiracetam (alle intraveneus).
Aan de vergoeding van clonazepam zijn voorwaarden verbonden, zie Regeling zorgverzekering, bijlage 2.
Indicaties
Oraal
- Complexe focale (voorheen partiële) epilepsie;
- Tonisch-klonische aanvallen van gegeneraliseerde epilepsie;
- Ventriculaire aritmieën, in het bijzonder indien geïnduceerd door een overdosering met digitalis.
Parenteraal
- Controle van status epilepticus na inleidende medicatie met benzodiazepinen;
- Aritmieën als gevolg van overdosering met digitalis, die niet reageerden op andere anti-aritmische behandelingen of als alternatieve middelen niet worden verdragen.
Gerelateerde informatie
Indicaties
- Oraal: aanvullende behandeling en monotherapie bij therapieresistentie voor de meeste vormen van epilepsie, m.n. absences waaronder atypische absences en tonisch-klonische aanvallen.
- I.v.: status epilepticus.
Gerelateerde informatie
Doseringen
Bij dit geneesmiddel wordt (tevens) gedoseerd op geleide van de bloedspiegel; zie voor meer informatie hierover op Fenytoïne van tdm-monografie.org.
NB: De dosering is aangegeven als fenytoïnenatrium.
Epilepsie
Volwassenen
Oraal: begindosering 75 mg 2×/dag en op geleide van de bloedspiegel geleidelijk (met intervallen van ten minste 7–10 dagen) verhogen met 50 mg.
Gebruikelijke onderhoudsdosering: 200–400 mg/dag in 1 dosis.
Kinderen
Oraal: begindosering 5 mg/kg/dag in 2 giften;
Onderhoudsdosering: 5–10 mg/kg/dag afhankelijk van de leeftijd.
Status epilepticus
Volwassenen
I.v.: 10–15 mg/kg lichaamsgewicht als eenmalige toediening met een max. snelheid van 50 mg/min (ca. 20 min voor een patiënt van 70 kg). Vervolgens overgaan op een lagere onderhoudsdosering van 100 mg elke 6–8 uur.
Ouderen
Vanwege de iets verminderde klaring kan een lagere of minder frequente dosering nodig zijn. Langzamere toediening (30 mg/min) is te prefereren.
Kinderen
I.v.: 10–15 mg/kg per dag, verdeeld over meerdere giften, toegediend met een snelheid van 0,5–1,5 mg/kg/min of 50 mg/min (kies hierbij de langzamere dosering) ; eventueel herhaaldosis van 1,5 mg/kg 30 minuten na de vorige dosis.
Neonaten
I.v.: 10–15 mg/kg per dag, toegediend met een snelheid van 0,5 mg/kg/min; de herhaal- of onderhoudsdosis is 5 mg/kg/dag.
Ventriculaire aritmie, m.n. bij intoxicatie door digoxine
Volwassenen
I.v.: begindosering 3,5–5 mg/kg, zo nodig 1× herhalen; een totale eenmalige startdosering van 700–1000 mg is gewoonlijk voldoende. Als aritmie niet reageert bij een plasmaconcentratie van 20 microg/ml dan is het onwaarschijnlijk dat een hogere concentratie wel effect zal sorteren. Langzame i.v.-toediening met een constante snelheid van 30–50 mg/min heeft de voorkeur.
Vervolgens oraal: eerste dag 1 g in 3 doses, de tweede en derde dag 300–600 mg per dag; daarna onderhoudsdosering van 200–400 mg in 1–4 doses.
Ouderen
Vanwege de iets verminderde klaring kan een lagere of minder frequente dosering nodig zijn. Langzamere toediening (30 mg/min) is te prefereren.
Kinderen
Begindosering: 10–15 mg/kg per dag in 2–3 doses.
Onderhoudsdosering: 5–10 mg/kg per dag in 2–3 doses.
Verminderde nierfunctie: Bij ernstige nierinsufficiëntie voorzichtig i.v. titreren.
Verminderde leverfunctie: Bij ernstige leverinsufficiëntie voorzichtig i.v. titreren.
Bij CYP2C9-polymorfisme: pas zonodig de dosering of het middel aan in overleg met de apotheker.
Toediening
- De tabletten met voldoende water innemen. Bij maagproblemen de tabletten innemen tijdens of direct na de maaltijd.
- Vanwege de hoge pH en de kans op lokale toxiciteit de injectievloeistof bij voorkeur toedienen via een veneuze katheter met een grote diameter in een grote perifere of centrale ader. I.v.-toediening kan via een langzame i.v.-bolus (toedieningssnelheid max. 50 mg/min) of via i.v.-infusie; snelle infusie kan cardiovasculaire bijwerkingen geven. Vanwege de lokale en cardiale toxiciteit de i.v.-toediening – indien mogelijk – zo snel als kan vervangen door orale toediening. Vóór iedere i.v.-injectie de doorgang van de i.v.-katheter testen met een steriele zoutoplossing. Om lokale irritatie te voorkomen vóór en na iedere i.v.-injectie de katheter spoelen met fysiologisch zout. Vóór toediening per infuus de injectievloeistof verdunnen in 50–100 ml fysiologisch zoutoplossing tot een eindconcentratie van ≤ 10 mg/ml; de toediening binnen één uur voltooien. I.v.-toediening is een noodprocedure en wordt bij voorkeur uitgevoerd onder continue ECG-registratie.
Doseringen
Bij dit geneesmiddel wordt (tevens) gedoseerd op geleide van de bloedspiegel; zie voor meer informatie hiervoor op Clobazam en clonazepam van tdm-monografie.org.
Voor een optimale dosering, bij zuigelingen de druppels (1 druppel = 0,1 mg) en bij kinderen de tabletten à 0,5 mg toepassen.
De tabletten hebben breukgleuven (tablet van 0,5 mg één breukgleuf; tablet van 2 mg een gekruiste breukgleuf), zodat op 0,25 mg resp. 0,5 mg kan worden gedoseerd.
Epilepsie
De dosering is individueel op geleide van klinisch effect en verdraaglijkheid. Om bijwerkingen te vermijden, de dagelijkse dosis geleidelijk met 0,25–0,5 mg iedere 3 dagen verhogen, zodat de onderhoudsdosering binnen 1–3 weken wordt bereikt.
De begindosering verdelen over 2–3 giften per dag, de onderhoudsdosis in één keer 's avonds innemen. Indien bij onderhoudsdosering meerdere doses nodig zijn, de hoogste dosis 's avonds geven.
Volwassenen
Oraal: begindosis 1–2 mg/dag;
onderhoudsdosering 2–4 mg/dag; max. 20 mg per dag.
Kinderen 0–10 jaar of < 30 kg
Oraal: begindosis: 0,01–0,03 mg/kg/dag;
onderhoudsdosering : 0,05–0,1 mg/kg/dag.
Kinderen 10–16 jaar of > 30 kg
Oraal: begindosis 1–2 mg/dag;
onderhoudsdosering: 1,5–3 mg/dag.
Volgens het Kinderformularium van het NKFK: oraal: kinderen > 1 maand: < 30 kg: begindosis 0,03 mg/kg/dag in 2–3 doses, verhogen met stappen van max. 0,5 mg in 3 dagen tot 0,05–0,1 mg/kg/dag in 1 dosis 's avonds of verdeeld in 2–3 doses met de grootste dosis 's avonds; max. 0,3 mg/kg/ per dag.; ≥ 30 kg: begindosis 1–2 mg/dag in 2–3 doses, verhogen met max. 0,5 mg in 3 dagen tot 1,5–4 mg/dag in 1 dosis 's avonds of verdeeld in 2–3 doses met de grootste dosis 's avonds; max. 10 mg per dag.
Status epilepticus
Volwassenen
I.v.: 1 mg, langzaam toedienen, max. 0,25–0,5 mg per min onder controle van ademhaling en bloeddruk; indien nodig deze dosis herhalen, eventueel via i.v.-infusie langzaam in een grote vene; max. 10 mg/dag. Intramusculaire toediening alléén in exceptionele gevallen toepassen.
Zuigelingen en kinderen
I.v.: 0,5 mg: langzaam toedienen; indien nodig deze dosis herhalen, eventueel via i.v.-infusie langzaam in een grote vene. Intramusculaire toediening alléén in exceptionele gevallen toepassen.
Volgens het Kinderformularium van het NKFK: kinderen > 1 maand: 0,5 mg/dosis éénmalig; zo nodig herhalen.
Verminderde leverfunctie: bij ernstig verminderde leverfunctie is gebruik gecontra-indiceerd. Gebruik bij mild tot matig verminderde leverfunctie de laagst mogelijke dosering en wees voorzichtig.
Verminderde nierfunctie: een aanpassing van de dosering is niet nodig omdat nierdisfunctie geen invloed op de farmacokinetiek heeft.
Bij ouderen: de laagst mogelijke dosering gebruiken. Door leeftijdgerelateerde veranderingen in receptorinteracties, post-receptormechanismen en orgaanfunctie kan het effect groter zijn bij ouderen dan bij jongeren bij een vergelijkbare plasmaconcentratie.
Toediening
- De druppels met water, thee of vruchtensap gemengd op een lepel toedienen;
- Geen infuuszakken of -systemen van PVC gebruiken, omdat clonazepam door PVC wordt geabsorbeerd (dit kan na een contactperiode van 24 uur leiden tot een verlaging van de concentratie met 50%). Wees voorzichtig bij overgaan van PVC-bevattende op PVC-vrije infuussystemen en -zakken.
Bijwerkingen
Maag-darmklachten zoals misselijkheid, braken, obstipatie, anorexie. Centrale en andere effecten op het zenuwstelsel: duizeligheid, ataxie, nystagmus, verwardheid, spraakstoornissen, tremor van de handen, slaperigheid, apathie, nervositeit, hallucinaties, visusstoornissen, neuropathie. Verder: tandvleeshyperplasie (vooral bij kinderen) vergroving van het gelaat, vergroting van lippen, hypertrichose. Anti-epileptica overgevoeligheidssyndroom (AHS, 'Antiepileptic Hypersensitivity Syndrome' (waaronder kunnen vallen verschijnselen zoals artralgie, eosinofilie, koorts, lymfadenopathie, huiderupties en gestoorde leverfunctie), periarteriitis nodosa, toxicodermie met eosinofilie en systemische verschijnselen (DRESS), allergische verschijnselen, waaronder lupus erythematodes, toxische epidermale necrolyse (TEN), exfoliatieve dermatitis en Stevens-Johnson-syndroom (SJS). (Ernstige) leverafwijkingen, hepatitis, acuut leverfalen. Beenmergdepressie, agranulocytose, neonatale hemorragische diathese, trombocytopenie, aplastische anemie, megaloblastaire anemie, leukocytose, erytrocytaire aplasie, splenomegalie. Vitamine D-deficiëntie met hypocalciëmie en osteomalacie; foliumzuurdeficiëntie, remming ADH-afgifte, hyperglykemie. Melding van verminderde minerale botdichtheid, osteomalacie, osteopenie, osteoporose en botbreuken. Interstitiële nefritis. Ernstige cardiotoxische reacties, verlengde AV-geleidingstijd, ventriculaire fibrillatie, moeilijke ademhaling. Abnormaal immunoglobuline, abnormale schildklierfunctie, afwijkende schildklierfunctietest, verhoogd γ-GT, ASAT, ALAT.
Na i.v.-toediening tevens: hypotensie (m.n. bij te snelle toediening) en asystolie/hartstilstand, collaps (SA/AV-blok, ventrikelfibrilleren) en/of centrale depressie; vertigo, smaakveranderingen, paresthesie, acute gegeneraliseerde exanthemateuze pustulose (AGEP); in incidentele gevallen dyskinesie. Op de injectieplaats: lokale irritatie, ontsteking, weefselnecrose en huiderosie. Oedeem, verkleuring en pijn distaal van de injectieplaats ('purple glove syndrome').
Zwelling van het tandvlees komt vaker voor bij kinderen en bij een slechte mondhygiëne.
Hulpstoffen: Bij hoge doses of langdurig gebruik van propyleenglycol, in de Epanutin injectievloeistof, tevens: hyperosmolaliteit, melkzuuracidose, gestoorde nierfunctie, acuut nierfalen, cardiotoxiciteit, stoornissen van het centrale zenuwstelsel, ademhalingsdepressie, dyspneu, gestoorde leverfunctie, hemolytische reactie, hemoglobinurie, multiorgaanfalen.
Bijwerkingen
De bijwerkingenfrequentie is niet bekend. Bijwerkingen op zenuwstelsel, spierstelsel en vermoeidheid komen relatief frequent voor, kunnen deels worden voorkomen door dosistitratie en verdwijnen óf spontaan óf na vermindering van de dosering. Zenuwstelselaandoeningen: Verminderde concentratie, slaperigheid, trage respons op stimuli, spierhypotonie, duizeligheid, hoofdpijn. Gegeneraliseerde epilepsie, dysartrie, loopstoornis (ataxie). Anterograde amnesie en amnestische effecten. Bij bepaalde vormen van epilepsie kan de frequentie van aanvallen toenemen.
Immuunsysteemaandoeningen: Allergische reacties, anafylaxie.
Psychische stoornissen: Veranderingen in emotionele en gemoedstoestand, verwardheid en desoriëntatie. Paradoxale reacties (vaker bij kinderen en ouderen): rusteloosheid, agitatie, prikkelbaarheid, agressie, zenuwachtigheid, vijandigheid, angst, slaapstoornissen, wanen, woede, nachtmerries, abnormale dromen, hallucinaties, psychosen, hyperactiviteit, ongepast gedrag en andere gedragsstoornissen. Libidoverlies. Manifest worden van een onopgemerkte depressie.
Diplopie, nystagmus. Hartfalen, hartstilstand. Ademhalingsdepressie; bij zuigelingen en kleuters toegenomen speekselafscheiding en bronchiale hypersecretie. Misselijkheid en epigastrische klachten. Urticaria, jeuk, huiduitslag, voorbijgaand haarverlies, pigmentatieveranderingen, Spierzwakte. Urine-incontinentie. Erectiestoornis. Vermoeidheid. Verlaagd aantal bloedplaatjes. In geïsoleerde gevallen reversibele ontwikkeling van premature secundaire geslachtskenmerken bij kinderen (onvolledige pubertas praecox).
Met name bij intraveneuze toediening ademhalingsdepressie.
Gebruik van benzodiazepinen kan leiden tot fysieke afhankelijkheid; bij staken van de behandeling kunnen onthoudings- of rebound-verschijnselen optreden. Psychische afhankelijkheid en ontwenning. Misbruik is gemeld. Met name bij ouderen en gelijktijdig gebruik van sedativa (o.a. alcohol): meldingen van vallen en het oplopen van fracturen.
Bij zuigelingen en kinderen < 3 jaar kan benzylalcohol (in het concentraat voor injectie) toxische en anafylactoïde reacties veroorzaken.
Interacties
Fenytoïne is een krachtige inductor van leverenzymen, zoals CYP3A4. Het enzyminducerende effect is na enkele dagen merkbaar. Na staken van fenytoïne kan het enzyminducerende effect tot enkele weken aanhouden. Verder is het een inductor en substraat van CYP2C19 en CYP2C9.
Fenytoïne en fenobarbital kunnen door enzyminductie elkaars spiegels doen dalen, maar bij gebruik van hoge doses ook doen stijgen. Carbamazepine kan de spiegel van fenytoïne verlagen. Combinatie met valproïnezuur en salicylaten hangt zowel samen met een lagere totaalspiegel van fenytoïne in plasma als met een hogere niet-plasma-eiwitgebonden fenytoïnespiegel, waardoor bij een gemeten lage plasmaspiegel toch een intoxicatie kan optreden. Daarnaast is er bij gelijktijdig gebruik van valproïnezuur risico op met valproaat-geassocieerde hyperammoniëmie, waardoor controle op verschijnselen en symptomen van hyperammoniëmie nodig is.
Verder is een groot aantal interacties met andere geneesmiddelen mogelijk. We noemen hier alleen de meest voorkomende geneesmiddelinteracties. De serumspiegel van fenytoïne kan stijgen door alcohol, antimycotica (itraconazol, fluconazol, voriconazol), (es)omeprazol, (prodrugs van) 5-fluoro-uracil (capecitabine, tegafur), erlotinib, amiodaron, nifedipine, diltiazem, fluoxetine, fluvoxamine, diazepam, cimetidine, tolbutamide, isoniazide, chlooramfenicol, trimethoprim, cotrimoxazol, felbamaat, oxcarbazepine, stiripentol, disulfiram, dexamethason, fenylbutazon, vitamine K-antagonisten en sulfadiazine.
De serumspiegel kan dalen door ciprofloxacine, rifampicine, ritonavir, vigabatrine, foliumzuur, diazoxide, sint-janskruid en chronisch alcoholgebruik (kortstondig alcoholgebruik kan het tegenovergestelde effect hebben). Ook diverse cytostatica kunnen de plasmaspiegel verlagen: bleomycine, cisplatine, carmustine, cyclofosfamide, cytarabine, dacarbazine, daunorubicine, doxorubicine, etoposide, hydroxycarbamide, mercaptopurine, methotrexaat in hoge dosering, tamoxifen, tioguanine, vinblastine, vincristine.
Door inductie kan de werking verminderen van o.a.: vitamine K-antagonisten, anticonceptiva, ulipristal (ook als noodanticonceptie), (tricyclische) antidepressiva, antipsychotica (aripiprazol, broomperidol, haloperidol, risperidon, sertindol), corticosteroïden, andere anti-epileptica (als topiramaat, lamotrigine, lacosamide, perampanel, zonisamide), theofylline, verapamil, ivabradine, propafenon, disopyramide, HCV-middelen, HIV-middelen, immunosuppressiva (ciclosporine, tacrolimus, everolimus), direct werkende orale anticoagulantia (apixaban, edoxaban, dabigatran, rivaroxaban), caspofungine, itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, tyrosinekinaseremmers (als erlotinib, imatinib), irinotecan, alprazolam, midazolam, zolpidem, ticagrelor, atorvastatine, simvastatine, doxycycline, methadon en kinidine. Het gebruik van fenytoïne (in de afgelopen 4 weken) vermindert ook de werkzaamheid van de morning-afterpil met levonorgestrel; een verdubbeling van het aantal tabletten van de morning-afterpil met levonorgestrel kan dit effect tegen gaan; plaatsen van een koperspiraaltje door een arts heeft echter de voorkeur. De halfwaardetijd van kinidine daalt met 50% als fenytoïne gelijktijdig wordt gegeven.
De thyroxinespiegel kan toenemen door verdringing ervan uit de plasma-eiwitbinding.
Het effect van antihypertensiva, diuretica, digitalisglycosiden en kinidine kan worden versterkt door fenytoïne.
Het gebruik kan bepaalde laboratoriumbepalingen beïnvloeden.
De inname van calciumbevattende preparaten en fenytoïne over de dag verspreiden om absorptieproblemen te voorkomen.
Interacties
Centraal dempende stoffen versterken het centrale effect van benzodiazepinen. Er moet, bij combinatie, zorgvuldig rekening worden gehouden met de dosering van de verschillende anti-epileptica om het potentiëren van de bijwerkingen of de uitlokking van een aanval te voorkomen.
Carbamazepine, lamotrigine, fenytoïne fenobarbital en mogelijk ook valproïnezuur kunnen de plasmaspiegel verlagen.
Clonazepam kan bij gelijktijdig gebruik de spiegel van fenytoïne ongemoeid laten, verlagen of verhogen, afhankelijk van de dosering en patiëntgerelateerde factoren.
Gelijktijdig gebruik van primidon kan de spiegel van clonazepam verlagen, maar ook meer bijwerkingen veroorzaken.
Gebruik geen alcohol, dit kan de effectiviteit van de behandeling verlagen en ernstige sedatie en respiratoire en cardiovasculaire depressie geven.
Zwangerschap
Teratogenese: Gebruik van fenytoïne tijdens de zwangerschap is teratogeen. Er is twee- à driemaal meer kans op congenitale misvormingen (bekend als het foetaal hydantoïnesyndroom: gespleten verhemelte/lip, hartafwijkingen, prenatale groeideficiëntie, microcefalie, mentale retardatie, hypoplasie van nagels en vingers). De mate van risico voor de foetus door kortdurend gebruik in noodsituaties is niet bekend.
Farmacologisch effect: Pasgeborenen van moeders die fenytoïne gebruiken, hebben mogelijk meer kans op ontwikkelingsstoornissen; onderzoeken spreken elkaar tegen. Fenytoïne kan vitamine K-deficiëntie geven waardoor stollingsstoornissen bij de pasgeborene kunnen optreden. Verder kunnen voorkomen: hypocalciëmie en tetanie.
Advies: Alleen op strikte indicatie gebruiken in uitzonderingsgevallen bij epilepsie, als een veiliger alternatief niet mogelijke is en onder extra controles: bij voorkeur als monotherapie en in de laagst effectieve dosering; controleer de bloedspiegel. Door veranderingen van de farmacokinetiek van fenytoïne tijdens de zwangerschap daalt de plasmaconcentratie en is periodieke spiegelbepaling aanbevolen. Kinderen, geboren kort nadat de moeder fenytoïne heeft gebruikt, onderzoeken op tekenen van hemorragische diathese (en zo nodig vitamine K geven). Er is geen overtuigend bewijs dat maternale vitamine K-profylaxe vóór de geboorte zinvol is. Propyleenglycol, in de Epanutin injectievloeistof, bij voorkeur niet gebruiken.
Overig: Fenytoïne niet gebruiken bij vrouwen die zwanger kunnen worden, tenzij er geen alternatieve behandelopties zijn en het voordeel zwaarder weegt dan de risico's. Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten tijdens de behandeling en gedurende 1 maand na de laatste dosis effectieve niet-hormonale anticonceptie gebruiken: ten minste één effectieve methode (zoals een spiraaltje) of twee complementaire vormen van anticonceptie, waaronder een barrièremiddel. Bij zwangerschapswens de medicatie heroverwegen; kies zo mogelijk voor een veiliger middel.
Zwangerschap
Teratogenese: Bij de mens zijn er geen aanwijzingen voor meer kans op aangeboren afwijkingen in het eerste trimester. Dierstudies laten een verhoogd risico zien op schisis bij gebruik van benzodiazepinen.
Farmacologisch effect: Hypothermie, hypotonie, matige ademhalingsdepressie en voedingsproblemen bij pasgeborenen kunnen optreden, vooral na langdurig gebruik tijdens het laatste trimester. Bovendien kan bij de pasgeborene dan afhankelijkheid zijn opgetreden en bestaat het risico van onthoudingsverschijnselen in de postnatale periode. Een verhoogd risico op ontwikkelingsstoornissen bij het kind is niet uit te sluiten.
Advies: Alleen op strikte indicatie gebruiken.
Overig: Overleg met vrouwen met epilepsie die zwanger willen worden of ze de behandeling willen voortzetten of een wijziging in de behandeling willen overwegen; er is een voorkeur voor monotherapie omdat behandeling met meerdere anti-epileptica in verband is gebracht met meer kans op afwijkingen dan monotherapie. Benzylalcohol (in het concentraat voor injectie) passeert de placenta en kan daardoor toxiciteit bij prematuren veroorzaken na toediening vlak voor of tijdens een bevalling. Wees voorzichtig met ethanol (in het concentraat voor injectie). Propyleenglycol (in de druppelvloeistof en in het concentraat voor injectie) bij voorkeur niet gebruiken.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Ja (propyleenglycol, in de Epanutin injectievloeistof); in kleine hoeveelheid (fenytoïne).
Farmacologisch effect: In normale therapeutische dosering waarschijnlijk geen effect.
Advies: Borstvoeding tijdens gebruik is mogelijk, mits onder controle op eventuele bijwerkingen bij de zuigeling. Propyleenglycol, in de Epanutin injectievloeistof, bij voorkeur niet gebruiken.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Ja.
Farmacologisch effect: De halfwaardetijd van benzodiazepinen is bij zuigelingen en jonge kinderen veel langer dan bij volwassenen. Jonge kinderen en zuigelingen zijn extra gevoelig voor benzodiazepinen. Clonazepam geeft bij langdurig gebruik meer kans op accumulatie bij de zuigeling en dus meer kans op het optreden van bijwerkingen.
Advies: Het (langdurig) gebruik van dit geneesmiddel of het geven van borstvoeding ontraden. Incidenteel gebruik is geen reden om de borstvoeding te stoppen. Bij gebruik tijdens lactatie de pasgeborene controleren op ongewenste sedatie, braken en slecht drinken.
Contra-indicaties
- bloeddyscrasieën;
- acute intermitterende porfyrie.
Bij parenteraal gebruik tevens:
- sinusbradycardie;
- sinoatriaal blok;
- tweede- en derdegraads AV-blok;
- Adams-Stokessyndroom.
Contra-indicaties
- ernstige ademhalingsstoornissen;
- ernstig verminderde leverfunctie, zoals levercirrose (vanwege de kans op encefalopathie door benzodiazepinen);
- overgevoeligheid voor benzodiazepinen;
- gebruik bij patiënten in coma of die geneesmiddelen, drugs of alcohol misbruiken;
- voor de injectie: gebruik bij neonaten, met name bij prematuren, vanwege de aanwezigheid van benzylalcohol.
Waarschuwingen en voorzorgen
Bij meer of ernstiger bijwerkingen kan sprake zijn van een CYP2C9-polymorfisme. Het bepalen van serumspiegels is een belangrijk onderdeel van de behandeling in verband met individuele verschillen in metabolisme en de geringe therapeutische breedte. Bij situaties waarin het evenwicht tussen de totale en de vrije fractie is verstoord, zoals bij nier- of leverziekte of hypoalbuminemie en bij interacties met geneesmiddelen die fenytoïne uit de eiwitbinding kunnen verdringen, ook de bepaling van de concentratie vrij fenytoïne overwegen. Bloedafname dient op standaard tijdstippen plaats te vinden. Bij omschakeling van of naar een ander product dat fenytoïne bevat (m.n. bij omschakeling van Na-zout naar zuur en v.v.) de serumspiegel nauwkeurig vervolgen; zelfs geringe verschillen in biologische beschikbaarheid kunnen relatief grote verschuivingen in de plasmaspiegels veroorzaken.
Fenytoïne kan absences en myoklonische aanvallen versnellen of verergeren.
Tijdens behandeling is controle op suïcidaal gedrag aangewezen.
Bij huiduitslag en het anti-epileptica overgevoeligheidssyndroom (AHS/HHS/DRESS) het gebruik stopzetten. Het hoogste risico op ernstige huiduitslag als Stevens-Johnsonsyndroom (SJS) of toxische epidermale necrolyse (TEN) is in de eerste behandelweken. Anti-epileptica overgevoeligheidssyndroom (AHS, HSS) en geneesmiddelreactie met eosinofilie en systemische verschijnselen (DRESS) kunnen fataal of levensbedreigend zijn en treden gewoonlijk 2-4 weken na eerste blootstelling op, maar kunnen ook na 3 maanden of later optreden. Er is meer kans op AHS bij mensen met een zeer donkere huidskleur, met een onderdrukt immuunsysteem of bij een voor- of familiegeschiedenis van AHS. Combinatie van fenytoïne met craniale bestraling en reductie van corticosteroïden is in verband gebracht met erythema multiforme en/of Stevens-Johnsonsyndroom. Als de huiduitslag exfoliatief, paarsachtig of bolvormig is of bij een vermoeden van lupus erythematodes, SJS of TEN: nooit meer behandeling met fenytoïne hervatten. Opnieuw herstarten na het optreden van milde huiduitslag mag nadat de uitslag volledig is verdwenen. Als de huiduitslag weer terugkeert, is gebruik van fenytoïne gecontra-indiceerd.
Bij HLA-B*1502-positieve polymorfismen neemt de kans op levensbedreigende cutane bijwerkingen toe. Patiënten van Han-Chinese of Thaise afkomst vóór behandeling screenen op HLA-B*1502 in verband met meer kans op SJS/TEN; bij een positieve testuitslag middelen als fenytoïne die SJS/TEN als bijwerking hebben, vermijden.
Bij dragers van het CYP2C9*2- of CYP2C9*3-allel met verminderde functie (poor metabolizers van CYP2C9-substraten) zijn de plasmaconcentraties fenytoïne verhoogd; bewaking van de klinische respons is aanbevolen en eventueel ook van de plasmaconcentraties fenytoïne. Aziatische patiënten hebben een verhoogd risico op ernstige huidreacties (vastgesteld bij dragers van het CYP2C9*3-allel met verminderde functie).
Bij symptomen van angio-oedeem zoals zwelling van het gelaat of van de periorale of bovenste luchtwegen, direct de behandeling staken.
Bij acute levertoxiciteit (kan verband houden met AHS/DRESS) de behandeling direct staken en fenytoïne niet opnieuw toedienen. De kans op hepatotoxiciteit en andere overgevoeligheidsreacties is groter bij patiënten met een zwarte huidskleur.
Bij craniale bestraling en geleidelijke reductie van corticosteroïden is voorzichtigheid geboden met fenytoïne(-achtige stoffen) omdat mogelijk een verband bestaat met het ontstaan van de bovengenoemde ernstige huidafwijkingen.
Hyperglykemie is gemeld. Bij diabetes-mellituspatiënten kan het glucoseconcentraties verhogen.
Bij nierinsufficiëntie, acute hepatitis en hypalbuminemie kan het nodig zijn de dosis te verminderen.
In verband met mogelijk uitlokken van status epilepticus dient orale toediening geleidelijk te worden gestaakt.
Overweeg om bij vrouwen die zwanger kunnen worden vóór aanvang van de behandeling een zwangerschapstest uit te voeren. Informeer de vrouw over de risico's van zwangerschap en wijs op het belang van effectieve niet-hormonale anticonceptie; zie verder onder de rubriek Zwangerschap.
Het intraveneus toedienen van fenytoïne (bij voorkeur via een veneuze katheter) is een noodprocedure; continue ECG-registratie en bewaking van de ademhaling wordt aangeraden. Cardiotoxische reacties zijn gemeld, ook bij patiënten zonder onderliggende hartaandoening en bij gebruik van de aanbevolen i.v.-dosis en infusiesnelheid. Verlaging van de infusiesnelheid of staken van de toediening kan nodig zijn. Oude en ernstig zieke patiënten hebben meer kans op cardiotoxische reacties. Wees voorzichtig bij patiënten met hypotensie en/of ernstige hartinsufficiëntie. Subcutane, perivasculaire en intramusculaire toediening dient te worden vermeden vanwege het hoge alkalische karakter van de oplossing.
Hulpstoffen
- Wees voorzichtig met ethanol, in de Epanutin injectievloeistof, bij alcoholisme, zwangerschap, lactatie en jonge kinderen. Ethanol kan een effect op andere medicatie hebben. Wees bij risicogroepen voorzichtig met gelijktijdig gebruik van andere middelen die een substraat van alcoholdehydrogenase, zoals ethanol of propyleenglycol, bevatten.
- Wees voorzichtig met propyleenglycol, in de Epanutin injectievloeistof, bij kinderen < 5 jaar, zeker in combinatie met andere middelen die een substraat van alcoholdehydrogenase, zoals propyleenglycol of ethanol, bevatten. Propyleenglycol, in de Epanutin injectievloeistof, bij een nier- of leverfunctiestoornis alleen gebruiken met extra controle op achteruitgang. Bij hoge doses of langdurig gebruik zijn van propyleenglycol, in de Epanutin injectievloeistof, diverse bijwerkingen gemeld.
Dit middel heeft een grote invloed hebben op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen. Raadpleeg ‘Rij Veilig met Medicijnen’ van het IVM.
Waarschuwingen en voorzorgen
Controleer patiënten op suïcidaal gedrag. Plaats patiënten met een voorgeschiedenis van depressie en/of zelfmoordpogingen onder nauw toezicht.
De kans op afhankelijkheid neemt toe bij hogere doseringen, een langere gebruiksduur en bij alcohol- en/of drugsmisbruik in de voorgeschiedenis. Bij hogere dosering is er ook meer kans op anterograde amnesie.
Combinatie met andere anti-epileptica kan zijn aangewezen. Mocht generalisatie of activering van de aanvallen optreden, dan de toediening niet abrupt staken.
De toediening niet plotseling staken, zelfs niet na een kortdurende behandeling, maar geleidelijk staken om een status epilepticus te vermijden (bij epilepsiepatiënten) en om (na langdurig gebruik) onthoudings- of ontwenningsverschijnselen te voorkomen. Zorg in deze gevallen voor combinatie met andere anti-epileptica.
Wees voorzichtig bij myasthenia gravis, verminderde lever- of nierfunctie, chronische pulmonale insufficiëntie, spinale of cerebrale ataxie, acute alcohol- of geneesmiddelenintoxicatie, alcohol- en/of drugsmisbruik in de voorgeschiedenis, porfyrie en bij ouderen en verzwakte patiënten.
Bij slaapapneu vanwege een additief effect op de ademhalingsdepressie clonazepam alleen toepassen als de verwachte voordelen dit rechtvaardigen.
Bij optreden van paradoxale reacties (zie ook bijwerkingen) het gebruik staken.
Bij zuigelingen en kleuters de luchtwegen vrijhouden vanwege een toegenomen speekselproductie en bronchiale afscheiding.
I.v.-toediening dient langzaam te gebeuren in een vene van voldoende grootte onder voortdurende controle van ademhaling en bloeddruk. Bij een te kleine vene of te snelle injectie is er kans op tromboflebitis en trombose.
Hulpstoffen
- Benzylalcohol (in het concentraat voor injectie) bij voorkeur niet gebruiken bij pasgeborenen (< 4 w.) vanwege ernstige bijwerkingen (zoals ‘gasping’-syndroom) én niet langer dan één week gebruiken bij jonge kinderen (< 3 j.), vanwege stapeling. Gebruik van benzylalcohol bij nier- of leverfunctiestoornis en bij zwangere vrouwen kan door ophoping leiden tot metabole acidose.
- Wees voorzichtig met ethanol (in het concentraat voor injectie) bij patiënten met een alcoholverslaving, leveraandoening, epilepsie, zwangere vrouwen, vrouwen die borstvoeding geven en kinderen; bij volwassenen bedraagt dit 159 mg/dosis; dit komt overeen met 1,7 ml wijn of 4 ml bier. Ethanol kan een effect op andere medicatie hebben. Wees bij risicogroepen voorzichtig met gelijktijdig gebruik van andere middelen die ethanol of propyleenglycol bevatten. Ethanol (in het concentraat voor injectie) kan de rijvaardigheid en de werking van andere middelen beïnvloeden.
- Propyleenglycol (in de druppelvloeistof en in het concentraat voor injectie) bij een nier- of leverfunctiestoornis alleen gebruiken bij extra controle op achteruitgang. Wees voorzichtig met propyleenglycol bij kinderen < 5 jaar, zeker in combinatie met andere middelen die propyleenglycol of alcohol bevatten.
Dit middel kan invloed hebben op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen. Raadpleeg ‘Rij Veilig met Medicijnen’ van het IVM.
Overdosering
Symptomen
De gemiddelde letale dosis voor volwassenen ligt tussen 2–5 g. Bij serumspiegels > 20 microg/ml treden toxische verschijnselen op, zoals nystagmus, ataxie en dysartrie; verder tremor, hyperreflexie, slaperigheid, lethargie, wazig zien, misselijkheid en braken. Vervolgens coma, lichtstijve pupillen, hypotensie, ademhalingsdepressie en apneu.
Zie voor meer symptomen en behandeling de monografie op toxicologie.org/fenytoïne.
Overdosering
Zie voor symptomen en behandeling op vergiftigingen.info.
Eigenschappen
Anti-epilepticum. Verhindert het optreden van epileptische aanvallen en verbetert de atrioventriculaire geleiding, indien deze door hartglycosiden, zoals digoxine, is verlengd. Het werkingsmechanisme bij epilepsie is nog niet geheel duidelijk. De werking als anti-aritmicum berust op het onderdrukken van spontane depolarisatie in atrium- en ventrikelweefsel.
Kinetische gegevens
| Resorptie | oraal langzaam en soms incompleet. |
| F | ca. 90% (oraal). De biologische beschikbaarheid van het zuur is hoger dan van het natriumzout. |
| V d | ca. 0,65 l/kg. |
| Overig | door autoinductie kan het enige weken duren voordat een steady-state-concentratie is bereikt. Het enzymsysteem in de lever is net in het therapeutische concentratiegebied verzadigbaar, waardoor een kleine dosisverhoging kan leiden tot onevenredige stijging van de plasmaspiegel. |
| Eiwitbinding | ca. 90%. Bij nier- of leverziekte en bij hypoalbuminemie is er een toegenomen fractie ongebonden fenytoïne. |
| Metabolisering | tot inactieve metaboliet (HPPH) in de lever; circa 90% via CYP2C9 en CYP2C19 . |
| Overig | fenytoïne ondergaat een enterohepatische kringloop. |
| Eliminatie | met de urine, vnl. als metaboliet HPPH-glucuronide; 2% wordt renaal en 5% fecaal onveranderd uitgescheiden. |
| T 1/2el | ca. 24 uur, met een spreiding van 7–42 uur. Bij een toxische plasmaconcentratie is de halfwaardetijd verlengd. De klaring neemt af met de leeftijd en is > 70 jaar ca. 20% kleiner dan bij 20-39-jarigen. |
Uitleg afkortingen
| F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
| T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
| V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
| T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
| T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Eigenschappen
Benzodiazepine met onder andere anticonvulsieve werking. Het versterkt de pre- en postsynaptische remmende werking van GABA in het centraal zenuwstelsel. Werking: i.v. direct, oraal na 30–60 min. Werkingsduur: i.v. 2–3 uur; oraal 6–8 uur (kinderen), 8–12 uur (volwassenen).
Kinetische gegevens
| Resorptie | snel en bijna volledig. |
| F | 90%. |
| T max | 1–4 uur (oraal), 3 uur (i.m.). |
| V d | 3 l/kg. |
| Metabolisering | in de lever via CYP3A4 tot weinig actieve metabolieten. |
| Eliminatie | 50–70% met urine, < 2% onveranderd en 10–30% met feces. |
| T 1/2el | 30–40 uur. |
| Overig | bij levercirrose is de plasma-eiwitbinding veranderd en verwacht men een verminderde klaring van clonazepam. |
Uitleg afkortingen
| F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
| T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
| V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
| T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
| T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Groepsinformatie
fenytoïne hoort bij de groep anti-epileptica.
- brivaracetam (N03AX23) Vergelijk
- cannabidiol (N03AX24) Vergelijk
- carbamazepine (N03AF01) Vergelijk
- cenobamaat (N03AX25) Vergelijk
- chloralhydraat (N05CC01) Vergelijk
- clonazepam (N03AE01) Vergelijk
- ethosuximide (N03AD01) Vergelijk
- felbamaat (N03AX10) Vergelijk
- fenfluramine (N03AX26) Vergelijk
- fenobarbital (N03AA02) Vergelijk
- gabapentine (N02BF01) Vergelijk
- lacosamide (N03AX18) Vergelijk
- lamotrigine (N03AX09) Vergelijk
- levetiracetam (N03AX14) Vergelijk
- oxcarbazepine (N03AF02) Vergelijk
- perampanel (N03AX22) Vergelijk
- pregabaline (N02BF02) Vergelijk
- primidon (N03AA03) Vergelijk
- rufinamide (N03AF03) Vergelijk
- stiripentol (N03AX17) Vergelijk
- topiramaat (N03AX11) Vergelijk
- valproïnezuur (N03AG01) Vergelijk
- vigabatrine (N03AG04) Vergelijk
- zonisamide (N03AX15) Vergelijk
Groepsinformatie
clonazepam hoort bij de groep anti-epileptica.
- brivaracetam (N03AX23) Vergelijk
- cannabidiol (N03AX24) Vergelijk
- carbamazepine (N03AF01) Vergelijk
- cenobamaat (N03AX25) Vergelijk
- chloralhydraat (N05CC01) Vergelijk
- ethosuximide (N03AD01) Vergelijk
- felbamaat (N03AX10) Vergelijk
- fenfluramine (N03AX26) Vergelijk
- fenobarbital (N03AA02) Vergelijk
- fenytoïne (N03AB02) Vergelijk
- gabapentine (N02BF01) Vergelijk
- lacosamide (N03AX18) Vergelijk
- lamotrigine (N03AX09) Vergelijk
- levetiracetam (N03AX14) Vergelijk
- oxcarbazepine (N03AF02) Vergelijk
- perampanel (N03AX22) Vergelijk
- pregabaline (N02BF02) Vergelijk
- primidon (N03AA03) Vergelijk
- rufinamide (N03AF03) Vergelijk
- stiripentol (N03AX17) Vergelijk
- topiramaat (N03AX11) Vergelijk
- valproïnezuur (N03AG01) Vergelijk
- vigabatrine (N03AG04) Vergelijk
- zonisamide (N03AX15) Vergelijk