irinotecan in gepegyleerde liposomen

Samenstelling

Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.

Onivyde (hydrochloride-3-water; in gepegyleerde liposoomformulering) XGVS Servier Nederland Farma bv

Toedieningsvorm: Concentraat voor infusievloeistof
Sterkte: 5 mg/ml
Verpakkingsvorm: flacon 10 ml

Uitleg symbolen

XGVS	Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS).
OTC	'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel.
Bijlage 2	Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering.
Aanvullende monitoring	Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb.

Advies

Voor irinotecan in gepegyleerde liposomen in combinatie met 5-fluoro-uracil en leucovorine bij gemetastaseerd pancreascarcinoom staat het advies van commissie BOM (2017) op nvmo.org.

Voor gemetastaseerd adenocarcinoom van de pancreas staat op de richtlijnendatabase de geldende behandelrichtlijn (2019).

Indicaties

Gemetastaseerd adenocarcinoom van de pancreas als eerstelijnsbehandeling bij volwassenen, in combinatie met oxaliplatine 5-fluoro-uracil (5-FU) en folinezuur (leucovorine).
Gemetastaseerd adenocarcinoom van de pancreas in combinatie met 5-fluoro-uracil en folinezuur (leucovorine) bij volwassenen, bij wie er sprake is van progressie van de aandoening na een behandeling op basis van gemcitabine.

Doseringen

Liposomaal irinotecan is niet bio-equivalent aan niet-liposomale vormen van irinotecan en is hiermee niet uitwisselbaar.

Ten minste 30 min vóór de infusie met liposomaal irinotecan premedicatie geven: standaarddosis dexamethason (of een equivalente corticosteroïde) in combinatie met een 5HT₃-antagonist zoals ondansetron (of een ander anti-emeticum).

Klap alles open Klap alles dicht

Gemetastaseerd adenocarcinoom van de pancreas, eerstelijnsbehandeling

Volwassenen (incl. ouderen)

Alléén in combinatie toedienen: liposomaal irinotecan 50 mg/m² lichaamsoppervlak als i.v.-infusie gedurende 90 min, gevolgd door oxaliplatine 60 mg/m² als i.v. infusie gedurende 120 min, gevold door folinezuur_(leucovorine) 400 mg/m² als i.v. infusie gedurende 30 min, gevolgd door 5-fluoro-uracil 400 mg/m² als i.v. infusie gedurende 46 uur. Dit schema elke 2 weken herhalen. De behandeling voortzetten tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit optreedt.

Staak oxaliplatine bij niet goed verdragen; de overige middelen kunnen worden voortgezet.

Bij patiënten die homozygoot zijn voor het UGT1A1*28-allel is geen dosisaanpassing nodig.

Gemetastaseerd adenocarcinoom van de pancreas, na falen van gemcitabine:

Volwassenen (incl. ouderen):

Alléén in combinatie toedienen: liposomaal irinotecan 70 mg/m² lichaamsoppervlak via een i.v. infusie gedurende 90 min, gevolgd door folinezuur (leucovorine) 400 mg/m² via een i.v. infusie gedurende 30 min, gevolgd door 5-fluoro-uracil 2400 mg/m² via een i.v. infusie gedurende 46 uur. Dit schema elke 2 weken herhalen. De behandeling voortzetten tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit optreedt.

Bij patiënten die homozygoot zijn voor het UGT1A1*28-allel een lagere dosis overwegen: 50 mg/m² lichaamsgewicht; indien in de daaropvolgende cycli deze dosis goed wordt verdragen, een dosisverhoging naar 70 mg/m² overwegen.

Bij verminderde nierfunctie: bij een licht tot matigverminderde nierfunctie is geen dosisaanpassing nodig. Gebruik bij een ernstig verminderde nierfunctie (creatinineklaring < 30 ml/min) ontraden.

Bij verminderde leverfunctie: vermijd het gebruik bij een bilirubinewaarde > 2,0 mg/dl, óf een waarde van ASAT of ALAT > 2,5× de bovengrens van normaal (ULN) óf > 5× de ULN indien er een levermetastase aanwezig is.

Bij (ernstige) bijwerkingen: zie voor dosisaanpassingen en richtlijnen voor onderbreking of staken van de behandeling van de verschillende geneesmiddelen bij (ernstige) bijwerkingen (diarree, misselijkheid/braken, anafylactische reactie, hematologische toxiciteit en verder hepatische, renale, respiratoire of andere toxiciteiten) de officiële productinformatie CBG/EMA (rubriek 4.2, tabel 1 t/m 3).

Toediening: vóór toediening het concentraat verdunnen volgens de aanwijzingen van de fabrikant (de officiële productinformatie CBG/EMA (rubriek 6.6).

Bijwerkingen

Bij opvallend meer of ernstiger bijwerkingen kan sprake zijn van een UGT1A1-polymorfisme (homozygoot voor het UGT1A1*28-allel, syndroom van Gilbert).

In combinatie met oxaliplatine/5-FU/leucovorine

Zeer vaak (> 10%): anemie, neutropenie, trombocytopenie. Hypokaliëmie, verminderde eetlust. Perifere neuropathie, smaakstoornis, paresthesie. Diarree, misselijkheid, braken, buikpijn, stomatitis. Alopecia. Asthenie, mucositis. Gewichtsverlies.

Vaak (1-10%): sepsis, urineweginfectie, Candida-infectie, nasofaryngitis. Febriele neutropenie, leukopenie, lymfopenie. Dehydratie, hyponatriëmie, hypofosfatemie, hypomagnesiëmie, hypoalbuminemie, hypocalciëmie. Tremor, neurotoxiciteit, dysesthesie, cholinerg syndroom, hoofdpijn, duizeligheid. Wazig zien. Tachycardie. Hypotensie, trombo-embolische voorvallen. Longembolie, hik, dyspneu, bloedneus. (Entero)colitis, obstipatie, droge mond, flatulentie, abdominale distensie, dyspepsie, gastro-oesofageale refluxziekte, hemorroïden, dysfagie. Hyperbilirubinemie. Droge huid, hand-voetsyndroom, huiduitslag, huidhyperpigmentatie. Spierzwakte, myalgie, spierspasmen. Acuut nierletsel. Koorts, oedeem, koude rillingen. Stijging ALAT, ASAT, alkalische fosfatase, gamma-glutamyltransferase of creatinine in het bloed. Infusiegerelateerde reactie.

Soms (0,1-1%): diverticulitis, pneumonie, anaal abces, febriele infectie, gastro-enteritis, orale schimmelinfectie, Clostridioides difficile-infectie, conjunctivitis, furunkel, herpes simplex, laryngitis, periodontitis, pustuleuze huiduitslag, sinusitis, vulvovaginale schimmelinfectie. Peri-tumoraal oedeem. Pancytopenie, hemolytische anemie. Overgevoeligheid. Hyperkaliëmie, hypochloremie, jicht, hyperglykemie, hyperkaliëmie, ijzerdeficiëntie, ondervoeding. Slapeloosheid, verwardheid, depressie, neurose. Insult, cerebrale bloeding, cerebrale ischemie, ischemische beroerte, anosmie, ageusie, evenwichtsstoornis, hypersomnie, hypo-esthesie, lethargie, geheugenstoornis, presyncope, syncope, TIA. Oogirritatie. Vertigo. Angina pectoris, acuut myocardinfarct, hartkloppingen. Hypertensie, koude extremiteiten, hematoom, flebitis. Orofaryngeale pijn, hoesten, hyperoxie, neusontsteking, atelectase, dysfonie, pneumonitis. Duodenumobstructie, ontlastingsincontinentie, afte, orale dysesthesie, orale pijn, anale fissuur, mondhoekcheilitis, dyschezie, paresthesie van de mond, tandcariës, oprisping, gastritis, gingiva-pijn, bloederige feces, paralytische ileus, lipzwelling, mondulceratie, oesofagusspasmen, periodontale ziekte, rectale bloeding. Cholangitis, cholestase, hepatische cytolyse. Jeuk, hyperhidrose, bulleuze dermatitis, gegeneraliseerde exfoliatieve dermatitis, erytheem, nagelveranderingen, papel, petechiën, psoriasis, gevoelige huid, huidexfoliatie, huidlaesie, teleangiëctasieën, urticaria. Gewrichtspijn, rugpijn, botpijn, pijn in extremiteit, polyartritis. Verminderde nierfunctie, renaal falen, dysurie, proteïnurie. Vulvovaginale droogheid. Malaise, multi-orgaandisfunctiesyndroom, influenza-achtige ziekte, niet-cardiale pijn op de borst, hypothermie, pijn, xerose. Stijging INR, verminderde creatinineklaring, verlenging QT-interval, stijging monocytentelling, stijging troponine I.

In combinatie met 5-FU/leucovorine

Zeer vaak (> 10%): stomatitis, misselijkheid, braken, diarree (ca. 13% CTCAE graad ≥ 3), buikpijn. Koorts, mucositis, perifeer oedeem, vermoeidheid, asthenie. Duizeligheid. Gewichtsvermindering, verminderde eetlust. Alopecia. Leukopenie, neutropenie (ca. 27% graad ≥ 3), anemie (ca. 10% graad ≥ 3), trombocytopenie. Dehydratie, hypokaliëmie, hypomagnesiëmie.

Vaak (1–10%): hypotensie. Longembolie, embolie, diep-veneuze trombose. Acuut cholinergisch syndroom (met vroegtijdige diarree en symptomen zoals zweten, hypotensie, bradycardie, overmatig blozen, buikkramp, rinitis, tranenvloed, miose en speekselvloed). Sepsis, septische shock. Pneumonie, dyspneu, dysfonie. Colitis, gastro-enteritis, orale candidiase, hemorroïden. Smaakstoornis. Slapeloosheid. Acuut nierfalen (doorgaans door volumedepletie ten gevolge van braken en diarree). Infusiegerelateerde reactie, oedeem. Hypoglykemie. Stijging ASAT, ALAT, INR. Febriele neutropenie, lymfopenie. Hyponatriëmie, hypofosfatemie.

Soms (0,1–1%): hypoxie, interstitiële longziekte (waaronder pneumonitis). Galblaassepsis, Oesofagitis, proctitis. Overgevoeligheidsreacties, (maculopapuleuze) huiduitslag, nagelverkleuring, urticaria.

Verder zijn gemeld: erytheem. Anafylactische reactie, angio-oedeem.

Bij Aziatische patiënten is er een lagere incidentie van diarree (ca. 3% graad ≥ 3) en een hogere ernst van neutropenie (ca. 55% graad ≥ 3). Neutropene sepsis kwam bij ca. 6% voor (bij blanken ca. 1%).

Interacties

Vermijd gelijktijdig gebruik van sterke CYP3A-inductoren (o.a. barbituraten, carbamazepine, efavirenz, fenytoïne, nevirapine, primidon, rifampicine, sint–janskruid ), omdat gebleken is dat de blootstelling aan irinotecan en ook aan de actieve metaboliet significant kan afnemen. De juiste aanvangsdosis van liposomaal irinotecan in deze situatie is niet vastgesteld; overweeg sterke CYP3A-inductoren ten minste 2 weken voor aanvang van de behandeling te vervangen door niet-enzyminductoren. Vermijd zo ook gelijktijdig gebruik van sterke CYP3A-remmers (o.a. claritromycine, cobicistat, erytromycine, grapefruit-/pompelmoessap, itraconazol, ketoconazol, lopinavir, posaconazol, ritonavir en voriconazol), omdat de blootstelling aan en daarmee de toxiciteit van irinotecan en de actieve metaboliet significant kan toenemen. Staak sterke CYP3A4-remmers ten minste 1 week voor aanvang van de behandeling.

UGT1A1-remmers (o.a. gemfibrozil, atazanavir, regorafenib) verhogen ook de blootstelling aan de actieve metaboliet; vermijd deze combinatie.

Vermijd vaccinatie met levende micro-organismen tijdens de behandeling, vanwege de kans op ernstige, mogelijk fatale infecties. De respons op geïnactiveerde vaccins kan verminderd zijn.

Wees voorzichtig met de combinatie met hepatotoxische geneesmiddelen, vooral bij een reeds afgenomen leverfunctie.

Cholinesteraseremmers zoals irinotecan kunnen de neuromusculaire blokkade door suxamethonium verlengen en de neuromusculaire blokkade van niet-depolariserende relaxantia (atracurium, pancuronium, rocuronium, vecuronium) antagoneren.

Bij gelijktijdig gebruik van vitamine K–antagonisten de INR frequenter controleren.

Let op, mogelijke interactie met kruidengeneesmiddelen.

Zwangerschap

Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Bij dieren is niet-liposomaal irinotecan in subtherapeutische doses schadelijk gebleken (externe abnormaliteiten, verminderde levensvatbaarheid van foetussen, meer afwijkend gedrag).

Advies: Alleen op strikte indicatie gebruiken.

Vruchtbaarheid: Bij dieren is reversibele atrofie van zowel de mannelijke als vrouwelijke voortplantingsorganen waargenomen na meerdere dagelijkse doses.

Overig: Een vruchtbare man of vrouw dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende en tot ten minste 7 maanden (vrouw) of 4 maanden (man) na de therapie.

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Onbekend. Niet-liposomaal irinotecan gaat bij dieren over in de moedermelk. Een schadelijk effect bij de zuigeling kan niet worden uitgesloten.

Advies: Het geven van borstvoeding is gecontra-indiceerd.

Contra-indicaties

Zie voor contra-indicaties de rubriek Lactatie.

Waarschuwingen en voorzorgen

Patiënten die homozygoot zijn voor het UGT1A1*28-allel (syndroom van Gilbert) hebben meer kans op ernstige bijwerkingen.

Voorafgaande aan en regelmatig gedurende de behandeling een volledige bloedceltelling uitvoeren. Bij ernstig beenmergfalen niet behandelen met irinotecan. Indien zich ernstig beenmergfalen voordoet de behandeling onderbreken of de dosis verlagen. De kans op ernstige neutropenie en febriele neutropenie is groter bij eerdere of gelijktijdige abdominale bestraling of patiënten bij wie de glucuronidatie van bilirubine gebrekkig verloopt, zoals bij het syndroom van Gilbert. .

De leverfunctie bij aanvang van de therapie en regelmatig daarna controleren. Bij een verminderde leverfunctie is er meer kans op hematologische toxiciteit (zie hierboven).

Vanwege de kans op ernstige of levensbedreigende diarree De behandeling niet geven bij darmobstructie of chronische inflammatoire darmziekte Direct bij optreden van de eerste dunne ontlasting beginnen met drinken van grote hoeveelheden elektrolytenhoudende dranken en een behandeling met loperamide (4 mg als startdosis, vervolgens 2 mg elke 2 uur) beginnen; deze voortzetten tot 12 uur na de laatste vloeibare ontlasting, maar maximaal (in totaal) 48 uur achtereen, vanwege de kans op paralytische ileus. Loperamide niet als profylactische behandeling geven. Indien de diarree na 24 uur loperamide niet verbetert, antibioticumtherapie overwegen (bv. een fluorchinolon gedurende 7 dagen). Indien de diarree langer aanhoudt dan 48 uur loperamide staken, water- en elektrolyten corrigeren en antibiotica voortzetten. Ziekenhuisopname kan noodzakelijk zijn. Tevens kan dosisverlaging (bij diarree CTCAE graad 3 of 4) of uitstel van de behandeling nodig zijn. Diarree kan vroeg (≤ 24 uur na aanvang van de behandeling) of laat (> 24 uur) optreden. Bij vroege diarree therapeutisch en profylactisch atropine overwegen. Late (aanhoudende) diarree kan een verzwakkend effect hebben en in sommige gevallen levensbedreigend zijn (vooral bij gelijktijdige neutropenie) door het optreden van dehydratie, verstoorde elektrolytenhuishouding, colitis, gastro-intestinale ulceratie, infectie of sepsis. Er is meer kans op diarree indien in het verleden radiotherapie van buik of bekken is gegeven, bij hyperleukocytose of als de patiënt vrouw is.

Bij ernstige overgevoeligheidsreacties de behandeling staken.

Bij een voorgeschiedenis van een Whipple-procedure is er meer kans op ernstige infecties. Wees extra alert op vroege symptomen hiervan.

Acuut cholinergisch syndroom gaat gepaard met vroegtijdige diarree en symptomen zoals zweten, hypotensie, bradycardie, overmatig blozen, buikkramp, rinitis, tranenvloed, miose en speekselvloed. Bij optreden hiervan atropinesulfaat toedienen; bij volgende toedieningen wordt profylactisch gebruik van atropinesulfaat aanbevolen.

Interstitiële longaandoeningen (ILD) zijn voorgekomen tijdens behandeling met niet-liposomaal irinotecan; risicofactoren hiervoor zijn o.a. bestaande longaandoeningen, een voorgeschiedenis van radiotherapie en het gebruik van pneumotoxische geneesmiddelen (bv. bleomycine, methotrexaat) of van groeifactoren. Controleer bij risicofactoren op eerste tekenen van een interstitiële longaandoening. Bij nieuwe of verergerende dyspneu, hoesten en koorts de behandeling onderbreken in afwachting van de diagnostische evaluatie. Staak definitief bij een bevestigde diagnose van ILD.

Onderzoeksgegevens: de veiligheid en werkzaamheid bij kinderen (< 18 j.) zijn niet vastgesteld.

Overdosering

In klinisch onderzoek werden bij doses tot 210 mg/m² lichaamsgewicht vergelijkbare bijwerkingen gezien als bij de aanbevolen dosering en het aanbevolen behandelschema.

Neem voor meer informatie over een vergiftiging met irinotecan in gepegyleerde liposomen contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Eigenschappen

In liposomen ingekapseld irinotecan (uitgedrukt in hydrochloride-3-water óf watervrije base). De liposomen zijn o.a. voorzien van oppervlaktegebonden methoxypolyethyleenglycol-moleculen (MPEG). De pegylering zorgt er voor dat de liposomen langer in het bloed circuleren. Irinotecan en de actieve metaboliet SN-38 zijn topo-isomerase-I-remmers. De metaboliet is in vitro 1000 maal krachtiger werkzaam dan irinotecan. Zij remmen specifiek en reversibel het DNA-topo-isomerase-I-complex, waardoor enkelstrengs DNA-laesies worden veroorzaakt, die de replicatievork van het DNA blokkeren en verantwoordelijk zijn voor de cytotoxiciteit. Irinotecan remt tevens acetylcholinesterase.

Kinetische gegevens

Overig	van liposomaal irinotecan blijft 95% van het irinotecan tijdens de circulatie in de omhulling.
V _d	ca. 0,057 l/kg (d.w.z. vnl. vasculaire compartiment; liposomaal irinotecan), ca. 138 l/m² (vrij irinotecan).
Eiwitbinding	ca. 95% (actieve metaboliet SN-38).
Metabolisering	wordt deels door carboxylesterase gemetaboliseerd tot SN-38, dat in vitro 1000 maal meer activiteit heeft dan irinotecan zelf. SN-38 wordt door UGT1A1 (UDP glucuronosyltransferase 1A1) geglucuronideerd tot een inactieve metaboliet en vervolgens waarschijnlijk gehydrolyseerd in de darmen. Verder wordt een deel van de dosis omgezet door CYP3A4 in inactieve metabolieten.
Eliminatie	met de urine tot ca. 20% (onveranderd irinotecan).
T _1/2el	ca. 41 uur (actieve metaboliet SN-38), ca. 21 uur (liposomaal irinotecan), 6 uur (vrij irinotecan).

Uitleg afkortingen

F	biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt)
T _max	tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening
V _d	verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam)
T _1/2	plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren)
T _1/2el	plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd

Groepsinformatie

irinotecan in gepegyleerde liposomen hoort bij de groep topo-isomerase I-remmers.