Samenstelling

Samenstelling

Advies

Patiënten met cystische fibrose (CF), ook wel taaislijmziekte of mucoviscidose genoemd, worden primair behandeld in een CF-centrum. De standaardbehandeling bij patiënten bestaat uit een combinatie van geneesmiddelen gericht op bestrijding van longinfecties en -ontstekingen (antibiotica), klaring van taaislijm (mucolytica) en verbetering van de voedingstoestand (calorierijke voeding, vitaminen en pancreasenzymsuppletietherapie). Verder wordt fysiotherapie met aandacht voor speciale ademhalingstechnieken en conditietraining aangeraden. Afhankelijk van het genotype van het CFTR-gen wordt het daarnaast aanbevolen een CFTR-modulator voor te schrijven.

Voor de behandeling van CF bij patiënten ≥ 6 jaar met ten minste één F508del mutatie in het CFTR-gen heeft ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor in combinatie met ivacaftor de voorkeur ten opzichte van de andere CFTR-regulatoren én de standaard symptomatische behandeling. Voor de overige indicaties (d.w.z. CFTR-genmutaties zonder F508del-mutatie en patiënten < 6 jaar) kunnen de andere CFTR-regulatoren (lumacaftor/ivacaftor en ivacaftor monotherapie) worden voorgeschreven voor de indicaties waarvoor zij geregistreerd zijn. Zie hiervoor de bijlage 2-voorwaarden van de afzonderlijke CFTR-regulatoren.

Voor de behandeling van CF bij patiënten van ≥ 6 maanden met een specifieke 'gating'-mutatie (genoemd in bijlage 2) of een R117H mutatie in het CFTR-gen is er een therapeutische meerwaarde voor ivacaftor ten opzichte van standaard symptomatische behandeling.

Over het gebruik van CFTR-regulatoren is nog veel onzekerheid qua effectiviteit en veiligheid op lange termijn. Om doelmatig gebruik van de CFTR-regulatoren te stimuleren wordt er daarom geadviseerd om de behandeling regelmatig te evalueren aan de hand van de stopcriteria die worden gesteld in de kwaliteitsstandaard cystische fibrose.

Aan de vergoeding van ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor zijn voorwaarden verbonden, zie Regeling zorgverzekering, bijlage 2.

• ZIN-rapport 2022 ivacaftor tezacaftor elexacaftor Kaftrio icm Kalydeco® bij cystische fibrose bij patienten van 12 jaar en ouder met tenminste 1 F508 mutatie in het CFTR gen

Advies

Patiënten met cystische fibrose (CF), ook wel taaislijmziekte of mucoviscidose genoemd, worden primair behandeld in een CF-centrum. De standaardbehandeling bij patiënten bestaat uit een combinatie van geneesmiddelen gericht op bestrijding van longinfecties en -ontstekingen (antibiotica), klaring van taaislijm (mucolytica) en verbetering van de voedingstoestand (calorierijke voeding, vitaminen en pancreasenzymsuppletietherapie). Verder wordt fysiotherapie met aandacht voor speciale ademhalingstechnieken en conditietraining aangeraden. Afhankelijk van het genotype van het CFTR-gen wordt het daarnaast aanbevolen een CFTR-modulator voor te schrijven.

Voor de behandeling van CF bij patiënten ≥ 6 jaar met ten minste één F508del mutatie in het CFTR-gen heeft ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor in combinatie met ivacaftor de voorkeur ten opzichte van de andere CFTR-regulatoren én de standaard symptomatische behandeling. Voor de overige indicaties (d.w.z. CFTR-genmutaties zonder F508del-mutatie en patiënten < 6 jaar) kunnen de andere CFTR-regulatoren (lumacaftor/ivacaftor en ivacaftor monotherapie) worden voorgeschreven voor de indicaties waarvoor zij geregistreerd zijn. Zie hiervoor de bijlage 2-voorwaarden van de afzonderlijke CFTR-regulatoren.

Voor de behandeling van CF bij patiënten van ≥ 6 maanden met een specifieke 'gating'-mutatie (genoemd in bijlage 2) of een R117H mutatie in het CFTR-gen is er een therapeutische meerwaarde voor ivacaftor ten opzichte van standaard symptomatische behandeling.

Over het gebruik van CFTR-regulatoren is nog veel onzekerheid qua effectiviteit en veiligheid op lange termijn. Om doelmatig gebruik van de CFTR-regulatoren te stimuleren wordt er daarom geadviseerd om de behandeling regelmatig te evalueren aan de hand van de stopcriteria die worden gesteld in de kwaliteitsstandaard cystische fibrose.

Aan de vergoeding van ivacaftor zijn voorwaarden verbonden, zie Regeling zorgverzekering, bijlage 2.

• ZIN-rapport 2015 ivacaftor Kalydeco® cystische fibrose ≥ 6 jaar met klasse III mutaties in het CFTR-gen
• ZIN-rapport 2022 ivacaftor Kalydeco icm Kaftrio® bij cystische fibrose bij patienten van 12 jaar en ouder met tenminste 1 F508 mutatie in het CFTR gen

Indicaties

Combinatietherapie met ivacaftor tabletten voor cystische fibrose bij volwassenen en kinderen ≥ 6 jaar die ten minste één F508del-mutatie in het CFTR-gen hebben.

Indicaties

Monotherapie voor cystische fibrose bij:

• volwassenen en kinderen ≥ 1 maand (met lichaamsgewicht ≥ 3 kg) die een R117H-mutatie of één van de volgende 'gating'-(klasse-III-)mutaties in het CFTR-gen hebben: G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N of S549R.

Combinatietherapie met tezacaftor/ivacaftor voor cystische fibrose bij volwassenen en kinderen ≥ 6 jaar die:

• homozygoot zijn voor de F508del-mutatie;
• heterozygoot zijn voor de F508del-mutatie én één van de volgende mutaties hebben in het CFTR-gen: P67L, R117C, L206W, R352Q, A455E, D579G, 711+3A→G, S945L, S977F, R1070W, D1152H, 2789+5G→A, 3272-26A→G of 3849+10kbC→T.

Combinatietherapie met ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor voor cystische fibrose bij volwassenen en kinderen ≥ 6 jaar die ten minste één F508del-mutatie in het CFTR-gen hebben.

Gerelateerde informatie

• cystische fibrose

Doseringen

Alleen bij aangetoonde aanwezigheid van een F508del-mutatie op ten minste één van beiden allelen van het CFTR-gen door een gevalideerde genotyperingsmethode.

Gemiste dosis: Uiterlijk tot 6 uur na het gebruikelijke tijdstip kan de gemiste ochtend- of avonddosis nog ingenomen worden. De volgende dosis moet altijd op het gebruikelijke tijdstip ingenomen worden. Als er meer dan 6 uur verstreken zijn sinds de gemiste avonddosis: de avonddosis niet meer innemen. Als er meer dan 6 uur verstreken zijn sinds de gemiste ochtenddosis: de ochtenddosis zo snel mogelijk innemen en de avonddosis niet meer innemen.

Verminderde leverfunctie: Bij een lichte leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 5–6) is een dosisaanpassing niet nodig. Bij een matige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 7–9) wordt gebruik niet aanbevolen; bij gewenst gebruik: wissel elke dag af tussen de normaal aanbevolen dosering (2 tabletten) en de helft van de aanbevolen dosering (1 tablet) zonder toevoeging van de avonddosis ivacaftor. Niet gebruiken bij een ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 10–15). Zie voor meer informatie tevens de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen.

Verminderde nierfunctie: Bij een lichte tot matige nierfunctiestoornis is een dosisaanpassing niet nodig. Wees voorzichtig bij een ernstige nierfunctiestoornis/terminale nierinsufficiëntie.

Gelijktijdig gebruik met een matige of sterke CYP3A-remmer: Zie voor dosisaanpassingen de officiële productinformatie CBG/EMA (rubriek 4.2, tabel 2), zie hiervoor de link onder 'Zie ook'.

Toediening

• De tabletten in hun geheel (zonder kauwen en/of breken) met vetbevattend voedsel innemen. Tijdens de behandeling grapefruit-/pompelmoessap vermijden.
• Er moet ongeveer 12 uur tussen de ochtend- en avonddosis zitten.

Doseringen

Alleen bij aangetoonde aanwezigheid van een geïndiceerde mutatie in het CFTR-gen of een R117H-mutatie (zie de rubriek Indicaties) in ten minste één allel van het CFTR-gen door een gevalideerde genotyperingsmethode.

Verminderde nierfunctie: een dosisaanpassing is niet nodig bij een licht tot matig verminderde nierfunctie. Voorzichtig toepassen bij een ernstig verminderde nierfunctie (creatinineklaring ≤ 30 ml/min).

Verminderde leverfunctie: Bij monotherapie: 1–6 maanden: gebruik ontraden Vanaf 6 maanden: Pas de dosis bij een matige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 7–9) of ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 10–15) als volgt aan:

• lichaamsgewicht 5–7 kg: matig: 25 mg 1×/dag in de ochtend; ernstig: gebruik ontraden, anders 25 mg 1×/2 dagen (om de andere ochtend), aanpassen op geleide van de klinische respons en tolerantie.
• lichaamsgewicht 7–14 kg: matig: 50 mg 1×/dag in de ochtend; ernstig: gebruik ontraden, anders 50 mg 1×/2 dagen (om de andere ochtend), aanpassen op geleide van de klinische respons en tolerantie.
• lichaamsgewicht 14–25 kg: matig: 75 mg 1×/dag in de ochtend; ernstig: gebruik ontraden, anders 75 mg 1×/2 dagen (om de andere ochtend), aanpassen op geleide van de klinische respons en tolerantie.
• lichaamsgewicht ≥ 25 kg: matig: 150 mg 1×/dag in de ochtend; ernstig: indien strikt noodzakelijk: 150 mg 1×/2 dagen (om de andere ochtend), vervolgens aanpassen op geleide van de klinische respons en tolerantie.

Voor dosisaanpassingen per leeftijdsgroep bij een verminderde leverfunctie bij gebruik in combinatie met andere CFTR-regulatoren, zie de productinformatie (SmPC) van de fabrikant (rubriek 4.2 tabel 3), zie hiervoor de link onder 'Zie ook'.

Combinatie met een CYP3A-remmer: Bij monotherapie: 1–6 maanden: gebruik ontraden. Vanaf 6 maanden: pas de dosis bij gelijktijdig gebruik van een matige CYP3A-remmer (zoals fluconazol, erytromycine) sterke CYP3A-remmer (zoals ketoconazol, itraconazol, posaconazol, voriconazol, claritromycine) als volgt aan:

• lichaamsgewicht 5–7 kg: matig: 25 mg 1×/dag in de ochtend; sterk: 25 mg 2×/week in de ochtend.
• lichaamsgewicht 7–14 kg: matig: 50 mg 1×/dag in de ochtend; sterk: 50 mg 2×/week in de ochtend.
• lichaamsgewicht 14–25 kg: matig: 75 mg 1×/dag in de ochtend; sterk: 75 mg 2×/week in de ochtend.
• lichaamsgewicht ≥ 25 kg: matig: 150 mg 1×/dag in de ochtend; sterk: 150 mg 2×/week in de ochtend.

Voor dosisaanpassingen per leeftijdsgroep in combinatie met een CYP3A remmer bij gebruik in combinatie met andere CFTR-regulatoren, zie de productinformatie (SmPC) van de fabrikant (rubriek 4.2 tabel 2), zie hiervoor de link onder 'Zie ook'.

Een gemiste dosis binnen 6 uur alsnog innemen; indien meer dan 6 uur is verstreken, de dosis overslaan. Bij gecombineerde therapie: maximaal één dosis per keer innemen.

Vermijd het nuttigen van grapefruit-/pompelmoessap of pomerans tijdens de behandeling.

Toediening

• De tabletten heel innemen (niet kauwen of vermalen) met vetbevattend voedsel.
• Granulaat mengen met 5 ml zacht voedsel of vloeistof en direct (of uiterlijk binnen één uur) innemen; neem korte tijd voor óf na inname, vetbevattend voedsel.
• Er moet ongeveer 12 uur tussen de ochtend- en avonddosis zitten.

Bijwerkingen

Zeer vaak (≥ 10%): hoofdpijn, duizeligheid. Neusverstopping, nasofaryngitis, orofaryngeale pijn, bovensteluchtweginfectie. Buikpijn, diarree. Huiduitslag (doorgaans licht tot matig en vooral bij vrouwen; zie ook de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen). Stijging transaminasen, bacteriën in sputum. Stijging ALAT, ASAT en serumcreatinekinase.

Vaak (1-10%): rinitis, griep. Hypoglykemie. Oorpijn, oorongemak, tinnitus, trommelvlieshyperemie, vestibulaire aandoening. Bijholteverstopping, rinorroe, farynxerytheem, abnormale ademhaling. Misselijkheid, bovenbuikpijn, flatulentie. Acne, jeuk. Borstgezwel.

Soms (0,1-1%): oorcongestie. Piepen. Borstontsteking, gynaecomastie, tepelaandoening, tepelpijn. Hypertensie.

Verder zijn gemeld: depressie. Leverletsel, stijging totaalbilirubine. Vertroebeling van de ooglens.

• Informatie van Lareb over dit middel
• Meldformulier bijwerkingen

Bijwerkingen

Monotherapie

Zeer vaak (> 10%): infecties van de bovenste luchtwegen (incl. nasofaryngitis), bacteriën in sputum. Neusverstopping, orofaryngeale pijn. Buikpijn, diarree. Huiduitslag. Hoofdpijn, duizeligheid. Verhoogde transaminasewaarden.

Vaak (1-10%): rinitis. Oorpijn, tinnitus, trommelvlieshyperemie, vestibulaire aandoening. Faryngeaal erytheem, sinuscongestie. Borstgezwel.

Soms (0,1-1%): verstopt oor. Piepen. Borstontsteking, gynaecomastie, tepelaandoening, pijn in de tepel.

Verder is gemeld: depressie. Vertroebeling van de ooglens bij kinderen.

In combinatie met ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor tevens:

Vaak (1-10%): griep. Hypoglykemie. Abnormale ademhaling, rinorroe. Bovenbuikpijn, flatulentie. Acne, jeuk. stijging serumcreatinekinase.

Soms (0,1-1%): piepen. Stijging bloeddruk.

Verder zijn gemeld: leverletsel (incl. leverfalen resulterend in transplantatie), stijging totaalbilirubine.

• Informatie van Lareb over dit middel
• Meldformulier bijwerkingen

Interacties

Bij gelijktijdig gebruik met sterke CYP3A4-inductoren (zoals rifampicine, rifabutine, carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne, sint-janskruid) neemt de blootstelling aan ivacaftor, tezacaftor en elexacaftor af; gelijktijdig gebruik wordt ontraden.

Bij gelijktijdig gebruik met matige CYP3A4-remmers (zoals fluconazol, erytromycine, verapamil) of sterke CYP3A4-remmers (zoals ketoconazol, itraconazol, posaconazol, voriconazol, claritromycine), neemt de blootstelling aan ivacaftor, tezacaftor en elexacaftor toe; dosisaanpassing van ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor is nodig (zie de rubriek Dosering). Vermijd gebruik van grapefruit-/pompelmoessap tijdens de behandeling.

Wees voorzichtig bij gelijktijdig gebruik met P-glycoproteïne-remmers, vanwege een mogelijk verhoogde blootstelling aan een van de metabolieten van tezacaftor (M2-TEZ).

Wees voorzichtig bij en monitor het gelijktijdig gebruik met P-glycoproteïne-substraten met een smalle therapeutische index (zoals digoxine, ciclosporine, everolimus, sirolimus, tacrolimus), omdat de systemische blootstelling van deze middelen verhoogd kan zijn.

Ivacaftor en elexacaftor zijn remmers van BCRP. Gelijktijdig gebruik met substraten van BCRP (zoals rosuvastatine) kan leiden tot een verhoogde blootstelling aan deze substraten. Bij gelijktijdig gebruik met substraten van BCRP moet een gepaste monitoring plaatsvinden.

In vitro hebben elexacaftor en M23-ELX een remmend effect op de opname door OATP1B1 en OATP1B3. Gelijktijdig gebruik met substraten van deze transporteiwitten (zoals statinen en repaglinide) kan leiden tot verhoogde blootstelling aan deze substraten. Bij gelijktijdig gebruik met substraten van OATP1B1 of OATP1B3 moet gepaste monitoring plaatsvinden. Bilirubine is een substraat van OATP1B1 en OATP1B3; in onderzoek zijn lichte stijgingen van het gemiddelde totaalbilirubine waargenomen.

Wees voorzichtig bij gelijktijdig gebruik met OATP1B1-substraten, omdat het opnametransporteiwit OATP1B1 geremd kan worden en zo blootstelling van OATP1B1-substraten verhoogd kan zijn.

Ivacaftor kan CYP2C9 remmen. Aanbevolen wordt om bij gelijktijdig gebruik met vitamine K-antagonisten de INR te controleren. Wees voorzichtig met glimepiride.

Interacties

Ivacaftor is een substraat voor CYP3A4 en CYP3A5. Ivacaftor is een zwakke remmer van CYP3A4 en P-glycoproteïne, en remt mogelijk CYP2C9.

Bij gelijktijdig gebruik van sterke CYP3A-remmers (zoals ketoconazol, itraconazol, posaconazol, voriconazol, claritromycine) en matige CYP3A-remmers (zoals fluconazol, erytromycine) de dosering ivacaftor verlagen, zie de rubriek Doseringen. Vermijd het nuttigen van grapefruit-/pompelmoessap of pomerans tijdens de behandeling. Gelijktijdig gebruik van sterke CYP3A-inductoren (zoals carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne, rifabutine, rifampicine, sint-janskruid) ontraden. Bij combinatie met een matige CYP3A4-inductor controleren op een verminderde werkzaamheid van ivacaftor.

Wees voorzichtig met en controleer op bijwerkingen bij het gelijktijdig gebruik van midazolam, alprazolam of diazepam.

Wees voorzichtig met en monitor het gelijktijdig gebruik van digoxine, ciclosporine of tacrolimus.

Controleer de INR extra bij gelijktijdig gebruik van vitamine K-antagonisten.

Zwangerschap

Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Bij dieren geen aanwijzingen voor schadelijkheid.

Advies: Gebruik ontraden.

Zwangerschap

Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Bij dieren geen aanwijzingen voor schadelijkheid.

Advies: Gebruik ontraden.

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Ja. Een nadelig effect bij de zuigeling kan niet worden uitgesloten.

Advies: Het gebruik van dit geneesmiddel of het geven van borstvoeding ontraden.

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Ja. Een nadelig effect bij de zuigeling kan niet worden uitgesloten.

Advies: Het gebruik van dit geneesmiddel of het geven van borstvoeding ontraden.

Contra-indicaties

Er zijn van dit middel geen (relevante) contra-indicaties bekend.

Contra-indicaties

Er zijn van dit middel geen (relevante) contra-indicaties bekend.

Waarschuwingen en voorzorgen

Het wordt aanbevolen om de leverfunctie (incl. bilirubine) te controleren vóór de start van de behandeling, elke 3 maanden tijdens het eerste jaar van de behandeling en daarna jaarlijks; overweeg frequentere controle bij een voorgeschiedenis van leverziekte of transaminaseverhogingen. Staak de behandeling bij verhogingen van ALAT of ASAT > 5× de bovengrens van de normaalwaarde (ULN) óf bij verhogingen van ALAT of ASAT > 3× ULN in combinatie met verhoging van bilirubine > 2× ULN; controleer vervolgens nauwgezet de transaminasewaarden tot normalisatie en overweeg herstart van de behandeling. Bij een patiënt met cirrose en portale hypertensie is leverfalen gemeld waarvoor transplantatie nodig was. Deze behandeling wordt niet aanbevolen bij een matige leverfunctiestoornis en bij gevorderde leverziekte (zoals cirrose, portale hypertensie), tenzij de voordelen opwegen tegen de risico's. Deze combinatie niet gebruiken bij een ernstige leverfunctiestoornis.

Depressie (o.a. met suïcidale gedachten en gedrag) is gemeld; treedt doorgaans binnen drie eerste maanden op en meestal bij patiënten met een voorgeschiedenis van psychische stoornissen. Soms werd verbetering gemeld na dosisverlaging of staken van de behandeling. Controleer op het vóórkomen van depressieve stemming, suïcidale gedachten en ongebruikelijke veranderingen in gedrag; adviseer patiënten direct een arts te raadplegen, zodra symptomen zich voordoen.

Bij kinderen is vertroebeling van de ooglens (zonder impact op het gezichtsvermogen) gemeld, daarom wordt voorafgaand aan en tijdens de behandeling oogheelkundig onderzoek aanbevolen.

Het is niet uitgesloten dat bij het optreden van huiduitslag hormonale anticonceptiva een rol spelen. Overweeg om bij huiduitslag de behandeling én het gebruik van hormonale anticonceptiva te onderbreken. Als huiduitslag niet opnieuw optreedt na het herstarten van de behandeling, overweeg dan tevens de hormonale anticonceptiva opnieuw te starten.

Onderzoeksgegevens: Ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor is niet onderzocht bij orgaantransplantatie, gebruik wordt daarom niet aanbevolen. De veiligheid en werkzaamheid bij kinderen < 6 jaar zijn niet vastgesteld.

Waarschuwingen en voorzorgen

Bij patiënten met cystische fibrose met andere mutaties dan de geregistreerde is de werkzaamheid niet aangetoond; gebruik wordt ontraden.

Het wordt aanbevolen om de leverfunctie (incl. bilirubine) te controleren vóór de start van de behandeling, elke 3 maanden tijdens het eerste jaar van de behandeling en daarna jaarlijks. Staak de behandeling bij verhogingen van ALAT of ASAT > 5× de bovengrens van de normaalwaarde (ULN) óf bij verhogingen van ALAT of ASAT > 3× ULN in combinatie met verhoging van bilirubine > 2× ULN; controleer vervolgens nauwgezet de transaminasewaarden tot normalisatie en overweeg herstart van de behandeling. Voor de combinatie met ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor geldt: Bij een patiënt met cirrose en portale hypertensie is leverfalen gemeld waarvoor transplantatie nodig was. Deze behandeling wordt niet aanbevolen bij een matige leverfunctiestoornis en bij gevorderde leverziekte (zoals cirrose, portale hypertensie), tenzij de voordelen opwegen tegen de risico's. Deze combinatie niet gebruiken bij een ernstige leverfunctiestoornis.

Depressie (o.a. met suïcidale gedachten en gedrag) is gemeld en treed doorgaans binnen drie eerste maanden op en doorgaans bij patiënten met een voorgeschiedenis van psychische stoornissen. Soms werd verbetering gemeld na dosisverlaging of staken van de behandeling. Controleer op het vóórkomen van depressieve stemming, suïcidale gedachten en ongebruikelijke veranderingen in gedrag; adviseer patiënten direct een arts te raadplegen, zodra symptomen zich voordoen.

Bij kinderen is vertroebeling van de ooglens (zonder impact op het gezichtsvermogen) gemeld, daarom wordt voor deze groep een oftalmologisch onderzoek geadviseerd voorafgaand aan de behandeling.

Het is niet uitgesloten dat bij het opteden van huiduitslag hormonale anticonceptiva een rol spelen. Overweeg bij huiduitslag de behandeling én het gebruik van hormonale anticonceptiva te onderbreken Als huiduitslag niet opnieuw optreedt na het herstarten van de behandeling, overweeg dan tevens de hormonale anticonceptiva opnieuw te starten.

Wees voorzichtig bij een ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring ≤ 30 ml/min).

Onderzoeksgegevens: Gebruik bij getransplanteerde patiënten wordt ontraden, vanwege het ontbreken van onderzoeksgegevens. De veiligheid en werkzaamheid zijn niet vastgesteld bij kinderen < 1 maand of bij kinderen < 6 maanden die te vroeg geboren zijn (< 37 weken). De veiligheid en werkzaamheid bij kinderen < 6 jaar in een combinatieschema met tezacaftor/ivacaftor of bij kinderen < 2 jaar in een combinatieschema met ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor zijn niet vastgesteld. Er zijn relatief weinig gegevens beschikbaar van kinderen < 6 jaar met een R117H-mutatie.

Overdosering

Neem voor informatie over een vergiftiging met ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Overdosering

Neem voor informatie over symptomen en behandeling contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Eigenschappen

Tezacaftor en elexacaftor zijn selectieve correctoren van CFTR (cystische fibrose transmembraanconductieregulator) die binden aan verschillende locaties op het CFTR-eiwit en een aanvullend effect hebben bij het bevorderen van de cellulaire verwerking en het transport van F508del-CFTR waardoor de hoeveelheid CFTR-eiwit die aan het celoppervlak wordt afgeleverd, toeneemt vergeleken met één van beide stoffen alleen. Ivacaftor versterkt de kanaal ‘gating’ van het CFTR-eiwit aan het celoppervlak.

Het gecombineerde effect van ivacaftor, tezacaftor en elexacaftor is een verhoogde hoeveelheid en werking van F508del-CFTR aan het celoppervlak, wat leidt tot een toegenomen activiteit van CFTR, zoals gemeten met door CFTR-gemedieerd chloridetransport. Het is niet duidelijk of en in welke mate de combinatie van ivacaftor, tezacaftor en elexacaftor ook de hoeveelheid van de niet-F508del-CFTR-varianten aan het celoppervlak doet toenemen en de kanaal‘gating’) ervan versterkt.

Kinetische gegevens

Eigenschappen

Ivacaftor is een potentieerder van het cystische fibrose transmembraanconductieregulator (CFTR)-proteïne. Het verhoogt in vitro de CFTR-kanaal-'gating', waardoor het chloridetransport wordt versterkt bij gespecificeerde mutaties in het CFTR-gen (zie de rubriek Indicaties) met verminderde 'open probabiliteit' van het kanaal in vergelijking met normaal CFTR. Ivacaftor versterkt ook de ‘open probabiliteit’ van R117H-CFTR, een mutatie die zowel een lage ‘open probabiliteit’ (gating) als verminderde kanaalstroomamplitude (geleidingswaarde) heeft. De G970R-mutatie veroorzaakt een 'splicing' defect waardoor er weinig tot geen CFTR-eiwit op het celoppervlak aanwezig is. Het exacte mechanisme waarmee ivacaftor de 'gating'-activiteit van CFTR versterkt, is niet bekend.

Kinetische gegevens

Groepsinformatie

ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor hoort bij de groep CFTR-regulatoren.

• ivacaftor (R07AX02) Vergelijk
• lumacaftor/ivacaftor (R07AX30) Vergelijk
• tezacaftor/ivacaftor (R07AX31) Vergelijk

Groepsinformatie

ivacaftor hoort bij de groep CFTR-regulatoren.

• ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor (R07AX32) Vergelijk
• lumacaftor/ivacaftor (R07AX30) Vergelijk
• tezacaftor/ivacaftor (R07AX31) Vergelijk

Kosten

Kosten

Zie ook

Geneesmiddelgroep

• CFTR-regulatoren

Externe links

• Officiële productinformatie CBG/EMA
• GIPdatabank
• Geneesmiddelinformatie voor patiënten
• Kinderformularium (NKFK)

Zie ook

Geneesmiddelgroep

• CFTR-regulatoren

Indicaties

• cystische fibrose

Externe links

• Officiële productinformatie CBG/EMA
• Medicijnkosten.nl
• GIPdatabank
• Geneesmiddelinformatie voor patiënten
• Kinderformularium (NKFK)