Samenstelling

Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.

Lenalidomide XGVS Diverse fabrikanten

Toedieningsvorm: Capsule, hard
Sterkte: 2,5 mg, 5 mg, 7,5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg

Revlimid XGVS Aanvullende monitoring Bristol-Myers Squibb

Toedieningsvorm: Capsule, hard
Sterkte: 2,5 mg, 5 mg, 7,5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg

Uitleg symbolen

XGVS	Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS).
OTC	'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel.
Bijlage 2	Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering.
Aanvullende monitoring	Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb.

Samenstelling

Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.

Ebetrex (als di-Na-zout) Sandoz bv

Toedieningsvorm: Injectievloeistof voor i.m.-, i.v.- en s.c.-toediening
Sterkte: 20 mg/ml
Verpakkingsvorm: wegwerpspuit 0,375 ml (bevat 7,5 mg), 0,5 ml (bevat 10 mg), 0,625 ml (bevat 12,5 mg), 0,75 ml (bevat 15 mg), 0,875 ml (bevat 17,5 mg), 1 ml (bevat 20 mg), 1,125 ml (bevat 22,5 mg), 1,25 ml (bevat 25 mg), 1,5 ml (bevat 30 mg)

Emthexate (als di-Na-zout) Pharmachemie bv

Toedieningsvorm: Injectievloeistof 'PF' voor i.m.- en i.v.-toediening
Sterkte: 2,5 mg/ml
Verpakkingsvorm: flacon 2 ml

Injexate (als di-Na-zout) Accord Healthcare bv

Toedieningsvorm: Injectievloeistof voor s.c.-toediening
Sterkte: 50 mg/ml
Verpakkingsvorm: wegwerpspuit (wwsp) 0,15 ml (bevat 7,5 mg), injector 0,15 ml (bevat 7,5 mg), wwsp 0,2 ml (bevat 10 mg), injector 0,2 ml (bevat 10 mg), wwsp 0,25 ml (bevat 12,5 mg), injector 0,25 ml (bevat 12,5 mg), wwsp 0,3 ml (bevat 15 mg), injector 0,3 ml (bevat 15 mg), wwsp 0,35 ml (bevat 17,5 mg), injector 0,35 ml (bevat 17,5 mg), wwsp 0,4 ml (bevat 20 mg), injector 0,4 ml (bevat 20 mg), wwsp 0,45 ml (bevat 22,5 mg), injector 0,45 ml (bevat 22,5 mg), wwsp 0,5 ml (bevat 25 mg), injector 0,5 ml (bevat 25 mg), wwsp 0,55 ml (bevat 27,5 mg), injector 0,55 ml (bevat 27,5 mg), wwsp 0,6 ml (bevat 30 mg), injector 0,6 ml (bevat 30 mg)

Methotrexaat injectievloeistof (als di-Na-zout) Diverse fabrikanten

Toedieningsvorm: Injectievloeistof voor i.m.- en s.c.-toediening
Sterkte: 25 mg/ml
Verpakkingsvorm: pen 0,3 ml (bevat 7,5 mg), pen 0,4 ml (bevat 10 mg), wwsp 0,5 ml (bevat 12,5 mg), pen 0,5 ml (bevat 12,5 mg), pen 0,6 ml (bevat 15 mg), wwsp 0,7 ml (bevat 17,5 mg), pen 0,7 ml (bevat 17,5 mg), wwsp 0,8 ml (bevat 20 mg), pen 0,8 ml (bevat 20 mg), pen 0,9 ml (bevat 22,5 mg), wwsp 1 ml (bevat 25 mg), pen 1 ml (bevat 25 mg)

Toedieningsvorm: Injectievloeistof voor s.c.-toediening
Sterkte: 37,5 mg/ml
Verpakkingsvorm: wwsp 0,2 ml (bevat 7,5 mg), wwsp 0,267 ml (bevat 10 mg), wwsp 0,333 ml (bevat 12,5 mg), wwsp 0,4 ml (bevat 15 mg), wwsp 0,467 ml (bevat 17,5 mg), wwsp 0,533 ml (bevat 20 mg), wwsp 0,6 ml (bevat 22,5 mg), wwsp 0,667 ml (bevat 25 mg), wwsp 0,8 ml (bevat 30 mg)

Methotrexaat tablet (als di-Na-zout) Diverse fabrikanten

Toedieningsvorm: Tablet
Sterkte: 2,5 mg, 10 mg

Metoject (als di-Na-zout) Pharmanovia Benelux BV

Toedieningsvorm: Injectievloeistof voor s.c.-toediening
Sterkte: 50 mg/ml
Verpakkingsvorm: wegwerpspuit (wwsp) 0,15 ml (bevat 7,5 mg), pen 0,15 ml (bevat 7,5 mg), wwsp 0,2 ml (bevat 10 mg), pen 0,2 ml (bevat 10 mg), wwsp 0,25 ml (bevat 12,5 mg), pen 0,25 ml (bevat 12,5 mg), wwsp 0,3 ml (bevat 15 mg), pen 0,3 ml (bevat 15 mg), wwsp 0,35 ml (bevat 17,5 mg), pen 0,35 ml (bevat 17,5 mg), wwsp 0,4 ml (bevat 20 mg), pen 0,4 ml (bevat 20 mg), wwsp 0,45 ml (bevat 22,5 mg), pen 0,45 ml (bevat 22,5 mg), wwsp 0,5 ml (bevat 25 mg), pen 0,5 ml (bevat 25 mg), wwsp 0,6 ml (bevat 30 mg), pen 0,6 ml (bevat 30 mg)

Uitleg symbolen

XGVS	Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS).
OTC	'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel.
Bijlage 2	Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering.
Aanvullende monitoring	Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb.

Advies

Voor multipel myeloom (ziekte van Kahler) staat op HOVON: MM de geldende behandelrichtlijn.

Voor myelodysplastisch syndroom komt op HOVON MDS de geldende behandelrichtlijn. Let op: de richtlijn is nog in ontwikkeling!

Voor mantelcellymfoom staat de geldende behandelrichtlijn op HOVON MCL.

Offlabel: Voor Primaire Myelofibrose (PMF) staat op hematologienederland.nl de geldende behandelrichtlijn onder 'Oncologische Hematologie'.

Advies

Geef bij psoriasis altijd een indifferent middel als basisbehandeling. Overweeg een dikke schilferlaag te behandelen met een ontschilferingsmiddel vóór start van de lokale medicamenteuze behandeling. Start bij volwassenen bij laesies op de romp of extremiteiten met een klasse-3-corticosteroïd en bij laesies in lichaamsplooien of gelaat met een klasse-2-corticosteroïd. Combineer dit bij onvoldoende effect met een lokaal vitamine-D-analoog. Als een remissie of het maximaal haalbare behandeldoel is bereikt, blijft minder frequente of minder intensieve onderhoudsbehandeling vaak nodig. Bij onvoldoende resultaat van een lokale therapie, worden in de tweedelijnszorg intensievere vormen van lokale behandeling, lichttherapie of systemische middelen toegepast. Methotrexaat is aan te bevelen als inductie- of onderhoudsbehandeling bij patiënten met matige tot ernstige plaque-psoriasis die onvoldoende reageert op lokale therapie en/of lichttherapie, en daarnaast bij arthritis psoriatica of bij pustuleuze of erytrodermatische vormen. Zie voor meer informatie de NVDV-richtlijn Psoriasis.

Start een NSAID ter vermindering van pijn- en stijfheidsklachten en verwijs een patiënt met een vermoeden van reumatoïde artritis zo snel mogelijk naar de reumatoloog; snel starten met antirheumatica geeft veel gezondheidswinst en verbetert de prognose aanzienlijk. Behandel in de tweedelijnszorg direct volgens de ‘step-up’- of ‘step-down’-strategie, met methotrexaat in beide gevallen als basis. Intensieve monitoring is van belang zodat tijdige aanpassing van de strategie kan plaatsvinden. Voeg een conventionele DMARD (sulfasalazine, leflunomide) en evt. een glucocorticoïde toe of bouw deze middelen af. Schakel bij onvoldoende effect of intolerantie over op methotrexaat i.c.m. een biological DMARD (TNF-α-blokker, tocilizumab, abatacept, rituximab). Overweeg als laatste keus, bij refractaire reumatoïde artritis, methotrexaat i.c.m. een alternatieve conventionele DMARD, zoals ciclosporine, anakinra, azathioprine of cyclofosfamide.

Voor de medicamenteuze behandeling van arthritis psoriatica staat op richtlijnendatabase.nl de geldende behandelrichtlijn.

Voor de behandeling van Juveniele idiopatische artritis staat op richtlijnendatabase.nl de geldende behandelrichtlijn.

Bij de behandeling van de ziekte van Crohn is de keuze van het geneesmiddel afhankelijk van de locatie, uitgebreidheid en ernst van de ontsteking, het verwachte beloop en de respons op eerdere medicatie. Corticosteroïden worden toegepast voor remissie-inductie en immunosuppressiva als onderhoudsbehandeling. TNF-α-blokkers kunnen in beide fasen van de behandeling worden gebruikt. Methotrexaat is een alternatief, indien purine-antagonisten niet worden verdragen of onvoldoende effectief zijn bij een adequate dosering.

Offlabel: Methotrexaat wordt bij ernstig constitutioneel eczeem in de tweedelijnszorg toegepast bij volwassenen en kinderen > 2 jaar na falen van intensieve lokale therapie of indien afbouwen van (zeer) sterk werkende dermatocorticosteroïden niet lukt.

Offlabel: Methotrexaat kan worden overwogen bij ernstig therapieresistent contacteczeem aan de handen in de tweedelijnszorg.

Offlabel: Bij urticaria kan er in de tweedelijnszorg bij een contra-indicatie voor omalizumab en ciclosporine, of als deze te veel bijwerkingen geven of onvoldoende effectief zijn, in individuele gevallen als alternatief gekozen worden voor azathioprine, dapson, methotrexaat of mycofenolaatmofetil.

Bij het voorschrijven van dit geneesmiddel dient volgens de Regeling Geneesmiddelenwet de reden van voorschrijven op het recept te worden vermeld.

Indicaties

Multipel myeloom (ziekte van Kahler):
- Nieuw gediagnosticeerd multipel myeloom bij volwassenen die autologe stamceltransplantatie (ASCT) hebben ondergaan. Lenalidomide hierbij toepassen als monotherapie (onderhoudsbehandeling).
- Eerder onbehandeld multipel myeloom bij volwassenen die niet in aanmerking komen voor stamceltransplantatie. Lenalidomide hierbij toepassen in combinatie met dexamethason (Rd) óf in combinatie met bortezomib en dexamethason (RVd) óf in combinatie met melfalan en prednison (MPR).
- Multipel myeloom bij volwassenen, in combinatie met dexamethason, na minimaal één andere behandeling.
Transfusie-afhankelijke anemie bij volwassenen als gevolg van laag- of intermediair 1-risico myelodysplastisch syndroom die gerelateerd is aan een geïsoleerde cytogenetische afwijking (5q-deletie), wanneer andere behandelopties onvoldoende zijn. Lenalidomide hierbij toepassen als monotherapie.
Recidiverend of refractair mantelcellymfoom bij volwassenen. Lenalidomide hierbij toepassen als monotherapie. Lenalidomide is niet aanbevolen bij een hoge tumorlast (ten minste 1 laesie groter dan of gelijk aan 5 cm of 3 laesies groter dan of gelijk aan 3 cm) als er alternatieve behandelopties beschikbaar zijn.
Eerder behandeld folliculair lymfoom (graad 1-3a) bij volwassenen in combinatie met rituximab.
Offlabel: Primaire Myelofibrose (PMF) in combinatie met prednison, als behandeling in de tweedelijnszorg.

Indicaties

Ernstige, aanhoudende, invaliderende psoriasis, vooral van het plaque-type, bij volwassenen met onvoldoende respons op conventionele therapie zoals fototherapie, PUVA en retinoïden;
Ernstige arthritis psoriatica;
Actieve reumatoïde artritis bij volwassenen;
Polyartritische vormen van ernstige, actieve juveniele idiopathische artritis met onvoldoende respons op NSAID's;
Lichte tot matige ziekte van Crohn, als monotherapie óf in combinatie met corticosteroïden bij volwassenen die refractair zijn voor thiopurinen óf deze niet verdragen;
Offlabel: constitutioneel eczeem bij volwassenen en kinderen > 2 jaar die niet voldoende kunnen worden behandeld met lokale therapie.
Offlabel: therapieresistent contacteczeem aan de handen.

Gerelateerde informatie

Doseringen

Vóór aanvang van de behandeling controle op cytopenieën verrichten door middel van volledige bloedbeeldbepaling (hemoglobine- en hematocriet, trombocytentelling en incl. differentiële telling van leukocyten), gedurende de eerste 8 weken elke week en daarna elke maand. Bij mantelcellymfoom is het controleschema in cyclus 3 en 4 om de 2 weken en daarna in het begin van elke cyclus. Bij folliculair lymfoom is het controleschema wekelijks voor de eerste 3 weken van cyclus 1 (28 dagen), eenmaal per 2 weken gedurende cycli 2 t/m 4 en daarna bij het begin van elke nieuwe cyclus.

Ter preventie van uraatnefropathie bij hoge tumorlast (tumorlysissyndroom) vóór en tijdens de behandeling maatregelen nemen zoals een adequate hydratie, alkaliseren van de urine en zonodig toedienen van allopurinol of rasburicase.

Klap alles open Klap alles dicht

Onderhoudsbehandeling multipel myeloom na autologe stamceltransplantatie

Volwassenen

aanvankelijk oraal 1×/dag 10 mg dag continu in herhaalde cycli van 28 dagen tot ziekteprogressie of intolerantie optreedt. Na 3 cycli dosis verhogen naar 1×/dag 15 mg indien goed verdragen. Behandeling niet starten als ANC ≤ 1,0 × 10 ⁹/l en/of het aantal trombocyten < 75 × 10 ⁹/l.

Multipel myeloom in combinatie met dexamethason (Rd-kuur)

Volwassenen

oraal 25 mg 1×/dag op dag 1–21 bij herhaalde cycli van 28 dagen, in combinatie met dexamethason oraal 40 mg 1×/dag op dag 1, 8, 15 en 22. Voortzetten tot ziekteprogressie of intolerantie. Behandeling niet starten als ANC < 1,0 × 10 ⁹/l en/of het aantal trombocyten < 50 × 10 ⁹/l is.

Ouderen > 75 jaar: aanvangsdosis dexamethason 20 mg per dag op dag 1, 8, 15 en 22 van elke behandelcyclus van 28 dagen.

Multipel myeloom in combinatie met bortezomib en dexamethason (RVd-kuur)

Volwassenen

oraal 25 mg 1×/dag op dag 1–14 bij iedere cyclus van 21 dagen, in combinatie met s.c. bortezomib 1,3 mg/m² lichaamsoppervlak 2×/week op dag 1, 4, 8 en 11 van iedere cyclus en dexamethason. Behandelen tot 8 cycli van 21 dagen en hierna behandeling voortzetten met 25 mg 1×/dag op dag 1–21 van herhaalde cycli van 28 dagen in combinatie met dexamethason (zie Rd-kuur) tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit. Behandeling niet starten als ANC < 1,0 × 10 ⁹/l en/of het aantal trombocyten < 50 × 10 ⁹/l is.

Multipel myeloom in combinatie met melfalan en prednison (MPR-kuur)

Volwassenen (incl. ouderen)

starten met oraal 10 mg 1×/dag op dag 1–21 van herhaalde cycli van 28 dagen tot maximaal 9 cycli, in combinatie met melfalan oraal 0,18 mg/kg en prednison oraal 2 mg/kg op dag 1 tot 4 van herhaalde cycli van 28 dagen. Na 9 cycli of niet kunnen voltooien bij intolerantie alleen lenalidomide oraal 10 mg 1×/dag op dag 1 tot 21 van herhaalde cycli van 28 dagen totdat ziekteprogressie optreedt. Behandeling niet starten als het ANC < 1,5 × 10 ⁹/l en/of het aantal trombocyten < 75 × 10 ⁹/l is.

Multipel myeloom met ten minste één eerdere behandeling, in combinatie met dexamethason

Volwassenen (incl. ouderen)

starten met oraal 25 mg 1×/dag op dag 1–21 van herhaalde cycli van 28 dagen in combinatie met dexamethason oraal 40 mg op dag 1 tot 4, 9 tot 12 en 17 tot 20 van elke cyclus gedurende de eerste 4 behandelcycli en vervolgens 1×/dag 40 mg op dag 1–4 van elke cyclus van 28 dagen. Behandeling niet starten als het ANC < 1,0 × 10 ⁹/l en/of het aantal trombocyten < 75 × 10 ⁹/l of afhankelijk van de infiltratie van beenmerg door plasmacellen het aantal trombocyten < 30 × 10 ⁹is.

Myelodysplastisch syndroom

Volwassenen (incl. ouderen)

starten met oraal 10 mg 1×/dag op dag 1–21 van herhaalde cycli van 28 dagen. Behandeling niet starten bij ANC < 0,5 × 10 ⁹/l en/of het aantal trombocyten < 25 × 10 ⁹/l is.

Mantelcellymfoom

Volwassenen (incl. ouderen)

oraal 25 mg 1×/dag op dag 1–21 van herhaalde cycli van 28 dagen.

Folliculair lymfoom

Volwassenen (incl. ouderen)

starten met oraal 20 mg 1×/dag op dag 1–21 van herhaalde cycli van 28 dagen, in combinatie met rituximab i.v. 375 mg/m² lichaamsoppervlak 1×/week (dag 1, 8, 15 en 22) in cyclus 1 en vervolgens 375 mg/m² lichaamsoppervlak op dag 1 van cyclus 2 t/m 5 van elke cyclus van 28 dagen. Maximaal 12 behandelcycli. Behandeling niet starten bij ANC < 1,0 × 10 ⁹/l en/of het aantal trombocyten < 50 × 10 ⁹/l is, tenzij secundair aan infiltratie van lymfoom in beenmerg.

Offlabel: PMF

Volwassenen

Volgens de landelijke richtlijn van de NVvH op hematologienederland.nl: 10–15 mg 1×/dag in combinatie met prednison 20 mg 1×/dag gedurende 3 maanden, daarna 10 mg 1×/dag.

Verminderde nierfunctie: bij een lichte verminderde nierfunctie is geen dosisaanpassing nodig. Bij een matige of ernstige verminderde nierfunctie of een terminale nieraandoening de dosering aanpassen bij aanvang en tijdens de behandeling, zie rubriek 4.2 van de officiële productinformatie.

Bij ernstige bijwerkingen: zie voor dosisaanpassingen en richtlijnen voor onderbreking of staken van de behandeling bij (ernstige) bijwerkingen zoals hematologische toxiciteit, overgevoeligheidsreacties (waaronder huidreacties), de 'tumor flare'-reactie, het tumorlysissyndroom en andere graad 3 of 4 bijwerkingen, de officiële productinformatie CBG/EMA (rubriek 4.2).

Vergeten dosis kan tot 12 uur na de geplande innametijd nog ingenomen worden; daarna moet de dosis worden overgeslagen.

Toediening

Elke dag rond dezelfde tijd innemen met water, met of zonder voedsel.
Capsules niet openen, breken of erop kauwen.
Gebruik als zorgverlener wegwerphandschoenen bij hanteren van blisterverpakking of de capsule.
Vrouwen die (mogelijk) zwanger zijn mogen de blisterverpakking of capsule niet hanteren.

Doseringen

Dit geneesmiddel wordt gedoseerd op geleide van de bloedspiegel; zie voor meer informatie hierover op Methotrexaat (MTX) van tdm-monografie.org.

Bij verandering van orale naar parenterale toediening of omgekeerd kan een dosisverandering nodig zijn.

Let op! de dosering methotrexaat is eenmaal per week.

Klap alles open Klap alles dicht

Psoriasis en arthritis psoriatica

Volwassenen

Aanbevolen wordt om een week vóór aanvang van de behandeling een proefdosis van 5–10 mg te geven om de reactie van de patiënt te testen.

Oraal (alléén bij psoriasis): begindosering is 7,5–25 mg per week óf een kuur van 7,5 mg per week verdeeld over 3 doses met tussenpozen van 12 uur. De dosering van beide schema's zo nodig aanpassen. Doorgaans treedt verbetering op binnen 4 weken en is de respons optimaal binnen 2–3 maanden. Na het bereiken van de optimale respons, geleidelijk de dosering verminderen tot de laagst werkzame dosis. Zo mogelijk overgaan op gangbare lokale therapie. Volgens de NVDV-richtlijn Psoriasis is een proefdosis niet nodig en kan gestart worden met 15 mg per week bij gezonde jonge patiënten, of met 7,5–10 mg per week bij oudere patiënten of bij comorbiditeiten. Volgens de richtlijn is de max. dosering 30 mg per week.

Parenteraal (i.m., i.v. of sc): begindosering is 7,5 mg eenmaal per week. De maximale onderhoudsdosering bedraagt gewoonlijk 25 mg per week; in uitzonderingsgevallen kan een hogere dosis tot max. 30 mg per week klinisch verantwoord zijn. Doorgaans treedt verbetering op binnen 4–6 weken en is de respons optimaal binnen 2–3 maanden. Na het bereiken van de optimale respons, geleidelijk de dosering verminderen tot de laagst werkzame dosis. Zo mogelijk overgaan op de gangbare lokale therapie.

Volgens de NVDV-richtlijn Psoriasis (2017) is standaard foliumzuursuppletie nodig, 5 mg 1×/week bij een methotrexaatdosering tot 15 mg/week, en 10 mg 1×/week bij methotrexaatdosering ≥ 15 mg/week, ten minste 24 uur ná inname van methotrexaat.

Reumatoïde artritis

Volwassenen

Aanbevolen wordt om een week vóór aanvang van de behandeling een proefdosis te geven om de idiosyncratische bijwerkingen op te sporen.

Oraal: begindosering 7,5–10 mg eenmaal per week óf een kuur van 7,5–15 mg per week verdeeld over 3 doses met tussenpozen van 12 uur. Bij onvoldoende effect eventueel op basis van de ziekteactiviteit en tolerantie door de patiënt de dosis geleidelijk verhogen met 2,5 mg per keer tot max. 20–25 mg per week. Doorgaans treedt verbetering op binnen 4–6 weken en is de respons optimaal binnen 3–6 maanden. Na het bereiken van de optimale respons de dosering geleidelijk verminderen tot de laagst werkzame onderhoudsdosis; dit is veelal 7,5–15 mg per week.

Parenteraal ( i.m., i.v. of s.c.): begindosering 7,5–10 mg eenmaal per week. Bij onvoldoende klinische respons op basis van de ziekteactiviteit en de tolerantie door de patiënt de dosering geleidelijk verhogen met 2,5 mg per week; max. 25 mg eenmaal per week. Verbetering treedt doorgaans op binnen 4–8 weken. Na het bereiken van de optimale respons, geleidelijk de dosering verminderen tot de laagst werkzame onderhoudsdosis.

Standaard foliumzuursuppletie is aan te bevelen, zie voor doseringen foliumzuur.

Polyartritische vormen van juveniele idiopathische artritis

Kinderen 3–16 jaar

Oraal, s.c. of i.m.: 10–15 mg/m² lichaamsoppervlak eenmaal per week. In geval van onvoldoende werkzaamheid mag de dosis worden verhoogd tot maximaal 20 mg/m² lichaamsoppervlak eenmaal per week.

Volgens de NVK-richtlijn Juveniele idiopathische artritis is standaard foliumzuursuppletie nodig: 5 mg 1×/week 24–48 uur na toediening van methotrexaat óf 1 mg 1×/dag 6 dagen per week óf een combinatie van beide doseringen (1×/week 5 mg en 5 dagen 1 mg/dag), níet op de dag van toediening van methotrexaat.

Ziekte van Crohn

Volwassenen

Parenteraal (i.m., i.v. of s.c.): inductiedosering: 25 mg eenmaal per week. Verbetering treedt doorgaans op binnen 8–12 weken.

Parenteraal (i.m., i.v. of s.c.): onderhoudsdosering: 15 mg eenmaal per week.

Volgens de NVMDL-richtlijn IBD bij volwassenen is standaard foliumzuurzuursuppletie nodig; 5 mg 1×/week, 3 dagen na inname van methotrexaat.

Offlabel; Constitutioneel eczeem

Volwassenen

Oraal: volgens de NVDV-richtlijn Constitutioneel eczeem (2019): starten met 15 mg per week bij gezonde jonge patiënten, of met 7,5–10 mg per week bij oudere patiënten of bij comorbiditeiten. Als na 8 weken bij labcontrole geen afwijkingen worden gevonden kan bij onvoldoende effect de dosering opgehoogd worden tot max. 30 mg per week.

Volgens de richtlijn is standaard foliumzuursuppletie nodig, 5 mg 1×/week bij een methotrexaatdosering tot 15 mg/week, en 10 mg 1×/week bij methotrexaatdosering ≥ 15 mg/week, ten minste 24 uur ná inname van methotrexaat.

Kinderen > 2 jaar

Oraal: volgens de richtlijn CE en het Kinderformularium (dosering bij psoriasis): 0,2–0,4 mg/kg/dosis 1× per week. Overleg voor start van de behandeling met een kinderarts met ruime ervaring met het voorschrijven van MTX (kinderreumatoloog).

Volgens het Kinderformularium is foliumzuursuppletie nodig: 5–10 mg, 24 uur na MTX inname.

Offlabel: Therapieresistent contacteczeem aan de handen.

Volwassenen

Oraal: volgens de richlijn Handeczeem van de NVDV (2019): starten met 15 mg per week bij gezonde jonge patiënten, of met 7,5–10 mg per week bij oudere patiënten of bij comorbiditeiten. Als na 8 weken bij labcontrole geen afwijkingen worden gevonden kan bij onvoldoende effect de dosering opgehoogd worden tot max. 30 mg per week.

Volgens de richtlijn is standaard foliumzuursuppletie nodig, 5 mg 1×/week bij een methotrexaatdosering tot 15 mg/week, en 10 mg 1×/week bij methotrexaatdosering ≥ 15 mg/week, ten minste 24 uur ná inname van methotrexaat.

Ouderen: dosisreductie overwegen vanwege lagere folaatreserves en/of indien er sprake is van een verminderde nier- of leverfunctie.

Verminderde leverfunctie: bij bestaande of een geschiedenis van significante leverziekte is uiterste voorzichtigheid aangewezen, in het bijzonder bij leverziekte veroorzaakt door alcohol. Bij bilirubinespiegel > 85,5 micromol/l (5 mg/dl) is methotrexaat gecontra-indiceerd.

Verminderde nierfunctie: bij een matig verminderde nierfunctie (creatinineklaring 20–50 ml/min; sommige fabrikanten vermelden 30–59 ml/min): de dosering aanpassen tot 50% van de normale dosis. Bij een creatinineklaring < 20 ml/min (sommige fabrikanten vermelden < 30 ml/min) is methotrexaat gecontra-indiceerd.

Bij aanwezigheid van vloeistofophoping in derde vloeistofcompartimenten (bv. pleurale effusie, ascites, klinisch relevant ander oedeem): een dosisverlaging of staken van de therapie kan nodig zijn. Zie de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen.

Toediening: om onjuiste dosering te voorkomen, de dag(en) van de week vermelden waarop methotrexaat moet worden gebruikt. Contact (van de injectievloeistof) met huid en slijmvliezen vermijden. Bij contaminatie spoelen met veel water. De tabletten innemen met voedsel of water; Sandoz beveelt aan om de tabletten 1 uur vóór of 1,5–2 uur na de maaltijd in te nemen.

Bijwerkingen

Bij multipel myeloom, monotherapie (onderhoudsbehandeling na autologe stamceltransplantatie)

Zeer vaak (> 10%): pneumonie (bacterieel, viraal; incl. pneumonitis), bronchitis, neutropene infectie, infectie van de bovenste luchtwegen, sinusitis, hoest. Griep. Misselijkheid, diarree, obstipatie, buikpijn. Paresthesie. Spierspasmen. Huiduitslag, droge huid. Vermoeidheid, asthenie, koorts. Anemie, leukopenie, neutropenie (incl. febriele neutropenie), lymfopenie, trombocytopenie. Afwijkende uitkomsten leverfunctietesten. Hypokaliëmie.

Vaak (1–10%): longembolie, diep-veneuze trombose. (onderste)luchtweginfectie, longinfectie. Dyspneu, rinorroe. Bacteriëmie, sepsis, herpes zoster. Braken. Hoofdpijn, perifere neuropathie (incl. polyneuropathie). Myalgie, skeletspierstelsel- en bindweefselpijn. Jeuk. Urineweginfectie. Myelodysplastisch syndroom. Pancytopenie. Dehydratie.

Bij multipel myeloom, in combinatie met bortezomib en dexamethason, dexamethason óf melfalan en prednison

Zeer vaak (> 10%): bacteriële, virale en schimmelinfecties (incl. opportunistische infecties), (naso)faryngitis, pneumonie, bronchitis, rinitis. Neutropenie, trombocytopenie, anemie, hemorragische aandoening, leukopenie, lymfopenie. Hypokaliëmie, hyperglykemie, hypoglykemie, hypocalciëmie, hyponatriëmie, dehydratie, verminderde eetlust, gewichtsverlies. Depressie, slapeloosheid. Perifere neuropathie, paresthesie, duizeligheid, tremor, smaakstoornis, hoofdpijn. Cataract, wazig zien. Veneuze trombo-embolische voorvallen (vooral diepveneuze trombose en longembolie), hypotensie. Dyspneu, bloedneus, hoesten. Diarree, obstipatie, buikpijn, misselijkheid, braken, dyspepsie, droge mond, stomatitis. Verhoging ALAT of aspartaataminotransferase. Huiduitslag, jeuk. Spierzwakte, spierspasmen, Skeletspierstelsel- en bindweefselpijn en -ongemak (incl. rugpijn), pijn en ledematen, myalgie, artralgie. (Acuut) nierfalen. Vermoeidheid, (perifeer) oedeem, koorts, asthenie, griepachtige verschijnselen. Verhoging alkalische fosfatase.

Vaak (1-10%): sepsis, urineweginfectie, infectieuze enterocolitis, cellulitis, sinusitis. Atriumfibrilleren, bradycardie, tachycardie, (acute) myocard ischemie of (acuut) myocardinfarct, hartfalen. Hypotensie, hypertensie, vasculitis. Evenwichtsstoornis, ataxie. Doofheid, oorsuizen. Bloeding in het maag-darmkanaal, tandvleesbloeding, stomatitis, droge mond, dysfagie. Hypothyroïdie. Hematurie, urineretentie of –incontinentie. Erectieproblemen. Ecchymose, urticaria, hyperhidrose, hyperpigmentatie van de huid, eczeem, erytheem, droge huid. Spierzwakte, spierpijn, vallen, gewrichtszwelling. Pijn op de borst. Lethargie. Hypomagnesiëmie, hypofosfatemie, hypercalciëmie, hyperurikemie, jicht, diabetes mellitus. Dehydratie. Afwijkende leverfunctiewaarden, cholestase, hepatotoxiciteit, hyperbilirubinemie. Acute myeloïde leukemie, myelodysplastisch syndroom, plaveiselcarcinoom van de huid. Febriele neutropenie, pancytopenie, hemolytische anemie. Stijging C-reactief proteïne.

Soms (0,1-1%): hemolyse, auto-immune hemolytische anemie, (hyper)coagulatie, coagulopathie. (Perifere) ischemie, intracraniale veneuze sinustrombose. Atriumflutter, ventriculaire extrasystolen, verlengd QT-interval. Colitis, blindedarmontsteking (caecitis). (Acuut) leverfalen. Basaalcelcarcinoom, plaveiselcelcarcinoom van de huid, acute T-celleukemie, tumorlysissyndroom. Huidverkleuring, fotosensibilisatie, uitgebreide huiduitslag (ook 'geneesmiddelrash' genoemd) met eosinofilie en systemische symptomen. Fanconi-syndroom, necrose van niertubuli. Verminderd libido. Overgevoeligheid.

Bij myelodysplastische syndromen, monotherapie

Zeer vaak (> 10%): bacteriële, virale en schimmelinfecties (incl. opportunistische infecties), pneumonie. Hypothyroïdie. Bloedneus. Misselijkheid, braken, obstipatie, diarree, buikpijn. Verminderde eetlust. Duizeligheid, hoofdpijn. Huiduitslag (incl. allergische dermatitis), jeuk, droge huid. Spierspasmen, myalgie, artralgie, rugpijn, pijn in extremiteit, Vermoeidheid, perifeer oedeem, influenza-achtige ziekte. Leukopenie, neutropenie (bij ca. 75% CTCAE-graad 3 of 4), trombocytopenie (ca. 37% graad 3 of 4), anemie.

Vaak (1–10%): febriele neutropenie. Hyperglykemie. Hypertensie, hematoom. Acuut myocardinfarct, atriumfibrilleren, hartfalen. Veneuze trombo-embolische voorvallen (vooral diepveneuze trombose en longembolie). Hyperthyroïdie. Paresthesie. Dyspepsie, droge mond, kiespijn. Gewichtsverlies. IJzerstapeling. Stemmingswisselingen. Afwijkende leverfunctiewaarden. Vallen. Nierfalen.

Bij mantelcellymfoom, monotherapie

Zeer vaak (> 10%): pneumonie, nasofaryngitis, dyspneu. Andere infecties (bacterieel, viraal, door schimmels; incl. opportunistische infecties). Misselijkheid, braken, diarree, obstipatie. Huiduitslag (incl. allergische dermatitis), jeuk. Vermoeidheid, asthenie, influenza-achtig beeld, perifeer oedeem. Spierspasmen, rugpijn. Verminderde eetlust, gewichtsverlies. Leukopenie, neutropenie (bij ca. 44% CTCAE graad 3 of 4), anemie, trombocytopenie. Hypokaliëmie.

Vaak (1–10%): sinusitis. Hypotensie, diep-veneuze trombose, longembolie. (Acuut) myocardinfarct, hartfalen. Nierfalen. Febriele neutropenie. 'Tumor flare' reactie, plaveiselcelcarcinoom, basaalcelcarcinoom. Perifere neuropathie, hoofdpijn, lethargie, vertigo, smaakstoornis. Buikpijn. Slapeloosheid. Nachtzweten, droge huid. Sinusitis. Koude rillingen. Artralgie, spierzwakte, pijn in extremiteit. Dehydratie, hyponatriëmie, hypocalciëmie

Bij folliculair lymfoom in combinatie met rituximab

Zeer vaak (> 10%): infectie van de bovenste luchtwegen. 'Tumor flare' reactie. Neutropenie, anemie, trombocytopenie, leukopenie, lymfopenie. Verminderde eetlust, hypokaliëmie. Hoofdpijn, duizeligheid. Dyspneu, hoesten. Buikpijn, diarree, obstipatie, misselijkheid, braken, dyspepsie. Huiduitslag, jeuk. Spierspasmen, rugpijn, artralgie. Koorts, vermoeidheid, asthenie, perifeer oedeem. Verhoging ALAT.

Vaak (1-10%): pneumonie, sepsis, longinfectie, gastro-enteritis, griep, bronchitis, sinusitis, urineweginfectie, cellulitis. Plaveiselcelcarcinoom van de huid, basaalcelcarcinoom. Febriele neutropenie, pancytopenie. Hypofosfatemie, hypercalciëmie, hyperurikemie, dehydratie. Depressie, slapeloosheid. Syncope. Perifere sensorische neuropathie, smaakstoornis. Hypotensie, longembolie. Orofaryngeale pijn, dysfonie. Stomatitis, bovenbuikpijn, droge mond. Droge huid, nachtzweten, erytheem. Spierzwakte, nekpijn, pijn in de ledematen, spierpijn. Acuut nierletsel. Malaise, koude rillingen. Gewichtsverlies. Verhoogd bloedbilirubine.

Algemeen

Verder zijn in algemene zin gemeld: hyperthyroïdie (vaak). Angio-oedeem, pulmonale hypertensie (soms). Anafylactische reactie. Steven-Johnsonsyndroom (zelden), toxische epidermale necrolyse (zelden). Virusinfectie (inclusief herpes zoster en hepatitis B-virus reactivatie). Interstitiële pneumonitis. Acuut leverfalen, toxische, cytolytische, cholestatische of gemengde hepatitis. Verworven hemofilie. Pancreatitis, gastro-intestinale perforatie. Leukocytoclastische vasculitis, geneesmiddelenreactie met eosinofilie en systemische symptomen (DRESS). Afstoting van solide orgaantransplantaat.

Bijwerkingen

De ernstigste bijwerkingen van methotrexaat zijn beenmergdepressie, pulmonale toxiciteit, hepatotoxiciteit, renale toxiciteit (bij hoge doses), neurotoxiciteit, trombo-embolische voorvallen, anafylactische shock en Stevens-Johnsonsyndroom.

Zeer vaak (> 10%): ontstekingen en zweren in de slijmvliezen van mond en keel (vooral gedurende de eerste 24–48 uur en bij orale toediening), dyspepsie, verlies van eetlust, buikpijn, misselijkheid, braken. Stijging van leverenzymwaarden (ALAT, GPT, ASAT, GOT, alkalisch fosfatase en bilirubine). Haaruitval.

Vaak (1–10%): diarree (vooral gedurende de eerste 24–48 uur). Exantheem, erytheem, jeuk. Hoofdpijn, moeheid, slaperigheid. Pneumonie, interstitiële alveolitis/pneumonitis die vaak gepaard gaat met eosinofilie, mondulcera, diarree, exantheem, erytheem en jeuk. Leukopenie, anemie, trombocytopenie.

Soms (0,1–1%): allergische reacties, anafylactische shock. Urticaria, fotosensibilisatie, toegenomen pigmentatie van de huid, verslechterde wondheling, toename van reumatische noduli, herpes zoster, pijnlijke psoriasis-plaques (laesies), vasculitis, herpetiforme erupties van de huid. Duizeligheid, vertigo, epilepsie, convulsies. Verwardheid, depressie. Longfibrose. Cirrose, steatose, fibrose en vervetting van de lever, daling serumalbumine. Gastro-intestinale ulcera en –bloedingen. Pancreatitis. Ontsteking en ulceratie van de urineblaas (mogelijk met hematurie), dysurie, nierfunctiestoornis. Ontsteking en ulceratie van de vagina. (Verergering van) diabetes mellitus. Lymfoom. Artralgie, myalgie, osteoporose. Na i.m.-gebruik: branderig gevoel, vorming steriele abcessen, destructie vetweefsel. Na s.c.-gebruik: lichte lokale huidreacties zoals brandend gevoel, erytheem, zwelling, verkleuring, jeuk, pijn (doorgaans afnemend gedurende de behandeling).

Zelden (0,01–0,1%): pericarditis, pericardeffusie, pericardtamponade. Hypotensie, trombo-embolieën (waaronder arteriële en cerebrale trombose, tromboflebitis, diepveneuze trombose, trombose van de retinale vene, longembolie). Faryngitis, apneu, astmatische bronchitis. Acute hepatitis en hepatotoxiciteit. Nierfalen, oligurie, anurie, elektrolytverstoringen. Enteritis, melena, tandvleesontsteking. Toegenomen pigmentatie van de nagels, onycholyse, acne, petechiën, ecchymose, erythema multiforme, cutane erythemateuze erupties. Visusstoornissen. Stemmingswisselingen. Parese, spraakstoornissen. Megaloblastaire anemie. Oligospermie, menstruatiestoornissen. Stressfractuur.

Zeer zelden (< 0,01%): reactivering chronische hepatitis, acute leverdegeneratie, leverfalen, herpes simplex-hepatitis. Hematemese, toxisch megacolon. Opportunistische infecties (mogelijk fataal), sepsis, cytomegalovirusinfectie, nocardiose, histoplasmose, cryptokokkose, mycose, gedissemineerde herpes simplex. Koorts, acute aseptische meningitis. Pneumocystis jiroveci-pneumonie en andere longinfecties, COPD, pleura–effusie. Pijn, spierasthenie of paresthesie/hypo-esthesie, smaakveranderingen, acute aseptische meningitis met meningisme, paralyse, slapeloosheid. Retinopathie, conjunctivitis. Stevens-Johnsonsyndroom, toxische epidermale necrolyse. Furunculose, teleangiëctasie, acute paronychia, hidradenitis. Hypogammaglobulinemie, allergische vasculitis. Libidoverlies, erectiestoornis, onvruchtbaarheid, vaginale afscheiding, gynaecomastie. Ernstige beenmergdepressie, aplastische anemie, lymfadenopathie, lymfoproliferatieve aandoeningen, eosinofilie, neutropenie.

Gemeld zijn: neusbloeding, pulmonale alveolaire bloeding, asthenie, proteïnurie, leuko-encefalopathie, injectieplaatsnecrose, oedeem, huidschilfering/exfoliatieve dermatitis.

Interacties

Vermijd in verband met het infectierisico vaccinatie met levende micro–organismen.

Wees voorzichtig bij combinatie met andere myelosuppressieve middelen, bij combinatie met andere middelen die de kans op trombose (zoals erytropoëtische middelen) of bloedingen doen toenemen en bij combinatie met andere hepatotoxische middelen, bijvoorbeeld hogere doses paracetamol.

Bij de combinatie met statinen is er een additief effect van bijwerkingen op de spieren, waaronder rabdomyolyse.

De werkzaamheid van gecombineerde orale anticonceptiva is mogelijk verminderd bij combinatietherapie met dexamethason, daarnaast wordt deze combinatie afgeraden vanwege meer kans op veneuze trombo-embolie (tot 6 weken na staken van gecombineerde orale anticonceptiva).

De plasmaconcentratie van digoxine kan mogelijk toenemen; controle van de digoxinespiegel wordt aangeraden.

Interacties

Gelijktijdige vaccinatie met levend virus is gecontra–indiceerd vanwege de kans op (ernstige) gegeneraliseerde infectie. De respons op geïnactiveerde vaccins kan verminderd zijn.

Niet gelijktijdig gebruiken met potentieel hepatotoxische middelen (zoals leflunomide, azathioprine, sulfasalazine, retinoïden) tenzij strikt noodzakelijk. Gebruik van alcohol vermijden.

NSAID's en andere zwakke organische zuren zoals lisdiuretica en protonpompremmers kunnen de uitscheiding via de nieren vertragen, waardoor de toxische grens eerder bereikt wordt. Combinatie met een NSAID kan worden voortgezet bij lage doses methotrexaat onder monitoring van de (neven)effecten van methotrexaat (bloedbeeld, ASAT, ALAT en nierfunctie). Antibiotica zoals penicillinen, sulfonamiden en ciprofloxacine kunnen tevens de nierklaring van methotrexaat verminderen. Ook tenofovirdisoproxil verhoogt de concentratie van methotrexaat.

Methotrexaat kan uit de eiwitbinding worden verdrongen door geneesmiddelen met hogere eiwitbinding zoals salicylaten, fenytoïne, tetracyclinen, sulfonamiden, thiazide-diuretica. De biologische beschikbaarheid van methotrexaat kan toenemen (indirecte dosisverhoging).

Methotrexaat en ciclosporine verhogen elkaars bloedspiegel.

Controleer bloedspiegels bij combinatie met levetiracetam; er zijn meldingen van verminderde klaring en dus verhoogde bloedspiegels van methotrexaat.

Mogelijk geeft gelijktijdige toediening van methotrexaat en infliximab meer kans op ernstige infecties, waaronder pneumonie. Mogelijk geldt dit ook voor andere TNF-α-remmers.

Gelijktijdig gebruik van cotrimoxazol en trimethoprim vermijden in verband met meer kans op beenmergdepressie (door verhoogde methotrexaatspiegel).

Foliumzuur kan de effectiviteit van methotrexaat verminderen (denk ook aan multivitaminepreparaten). Foliumzuurdeficiëntie kan de toxiciteit doen toenemen; wees uiterst voorzichtig bij een bestaande foliumzuurdeficiëntie plus gelijktijdig gebruik van middelen die folaatdeficiëntie veroorzaken, zoals sulfonamiden en trimethoprim-sulfamethoxazol (cotrimoxazol).

Bij gelijktijdig gebruik van 5-fluoro-uracil kan de toxische grens van 5-fluoro-uracil eerder worden bereikt.

Orale antibiotica, zoals tetracyclinen, en niet-absorbeerbare breedspectrum-antibiotica kunnen mogelijk de intestinale (re)absorptie van methotrexaat verstoren.

Vermijd overmatig gebruik van cafeïnebevattende dranken (koffie, cafeïnebevattende frisdrank, zwarte thee); de effectiviteit van methotrexaat kan verminderen door de mogelijke interactie met methylxanthinen op adenosine-receptoren.

Glutamine kan de toxiciteit van methotrexaat versterken door de tubulaire secretie te reduceren.

Distikstofmonoxide (lachgas) versterkt het effect van methotrexaat op het folaatmetabolisme, met toegenomen toxiciteit tot gevolg zoals onvoorspelbare beenmergdepressie en stomatitis en, bij intrathecale toediening, ernstige onvoorspelbare neurotoxiciteit.

Zwangerschap

Teratogenese: Lenalidomide is structureel verwant aan de voor de mens teratogene stof thalidomide. Het is waarschijnlijk dat het gebruik van lenalidomide leidt tot teratogeniteit. Bij dieren is in hoge doseringen embryofoetale toxiciteit gebleken (misvormde of ontbrekende extremiteiten, oligo– en/of polydactylie, gesloten anus en diverse viscerale effecten). Het is waarschijnlijk dat het gebruik bij de mens leidt tot teratogeniteit.

Advies: Gebruik is gecontra-indiceerd.

Overig: Gebruik door vrouwen die zwanger kunnen worden is gecontra-indiceerd, tenzij kan worden voldaan aan alle voorwaarden van het programma om zwangerschap te voorkomen (zie de officiële productinformatie CBG/EMA (rubriek 4.4)). Vóór aanvang van de behandeling, zwangerschap uitsluiten. Een vruchtbare vrouw dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen vanaf ten minste 4 weken vóór tot ten minste 4 weken na de therapie en moet ten minste iedere 4 weken een zwangerschapstest herhalen. Geschikte anticonceptiemethoden zijn:

een progestageenbevattend implantaat;
een progestageenbevattend IUD;
een medroxyprogesteron depot;
een uitsluitend desogestrelbevattend oraal anticonceptivum;
tubaire sterilisatie.

Zie voor de aspecten bij de keuze van een adequate anticonceptieve methode ook de informatie in de rubrieken Interacties en Waarschuwingen en voorzorgen. Staak de behandeling, indien een patiënt zwanger blijkt te zijn en verwijs door naar een arts gespecialiseerd in teratologische afwijkingen. Omdat lenalidomide in menselijk sperma is aangetroffen, moet een mannelijke patiënt tijdens de hele behandelduur (incl. eventuele onderbrekingen) én ten minste tot 1 week na het einde van de behandeling een condoom gebruiken bij seksueel contact met een partner die zwanger is óf kan worden, zelfs wanneer de man een vasectomie heeft ondergaan.

Informatie van Lareb over dit middel bij zwangerschap

Zwangerschap

Teratogenese: Gebruik van methotrexaat is schadelijk bij de mens: abortus, sterfte van de foetus en/of teratogene afwijkingen (van de ledematen, craniofaciaal en van het CNS) zijn voorgekomen.

Advies: Gebruik is gecontra-indiceerd.

Vruchtbaarheid: Methotrexaat kan fertiliteitsstoornissen geven incl. amenorroe en afwijkingen in de spermatogenese, die doorgaans reversibel lijken te zijn na staken van de therapie. Vrouwen kunnen overwegen een genetisch adviescentrum te raadplegen, mannen kunnen overwegen advies in te winnen over de mogelijkheid van cryopreservatie van sperma.

Overige: Vóór aanvang behandeling zwangerschap uitsluiten. Volgens de fabrikant moeten zowel mannen als vrouwen in de vruchtbare jaren adequate anticonceptieve maatregelen nemen tijdens gebruik en na de therapie; fabrikanten noemen hierbij diverse termijnen, variërend van drie tot zes maanden na de therapie. Volgens Lareb laat gebruik door de vader voor en tijdens de zwangerschap in de praktijk geen hoger risico zien op aangeboren afwijkingen of andere nadelige effecten voor het kind.

Informatie van Lareb over dit middel bij zwangerschap

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Onbekend. Een nadelig effect op de zuigeling kan niet worden uitgesloten.

Advies: Het geven van borstvoeding ontraden.

Informatie van Lareb over dit middel bij lactatie

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Ja, in beperkte mate. Methotrexaat is echter lang aanwezig in het lichaam, zeker bij neonaten.

Advies: Gebruik is gecontra-indiceerd. Indien het gebruik van methotrexaat tijdens borstvoeding noodzakelijk is, de borstvoeding staken.

Informatie van Lareb over dit middel bij lactatie

Contra-indicaties

Zie voor contra-indicaties de rubriek Zwangerschap.

Contra-indicaties

ernstig verminderde nierfunctie (creatinineklaring < 20 ml/min of serumcreatinine > 2 mg/dl; sommige fabrikanten vermelden creatinineklaring < 30 ml/min);
ernstig verminderde leverfunctie (serumbilirubinewaarden > 5 mg/dl of 85,5 micromol/l);
beenmerginsufficiëntie zoals beenmerghypoplasie, leukopenie, trombocytopenie, ernstige anemie;
ernstige acute of chronische infecties, zoals tuberculose, HIV of andere immunodeficiëntiesyndromen;
mond– en maag-darmulcera, stomatitis;
alcoholmisbruik;

Zie voor meer contra-indicaties de rubrieken Zwangerschap, Lactatie en Interacties.

Waarschuwingen en voorzorgen

Vóór aanvang van de behandeling controle op cytopenieën verrichten door middel van volledig bloedbeeld (hemoglobine- en hematocrietbepaling, trombocytentelling en incl. differentiële telling van leukocyten), gedurende de eerste 8 weken elke week en daarna elke maand. Bij mantelcellymfoom is het controleschema in cyclus 3 en 4 om de 2 weken en daarna in het begin van elke cyclus. Bij folliculair lymfoom is het controleschema wekelijks voor de eerste 3 weken van cyclus 1 (28 dagen), eenmaal per 2 weken gedurende cycli 2 t/m 4 en daarna bij het begin van elke nieuwe cyclus. Het kan nodig zijn de dosis te verlagen. Overweeg het gebruik van groeifactoren als neutropenie de enige toxiciteit is bij elk dosisniveau. Laat de patiënt zich direct melden bij eerste tekenen van ernstige bloedbeeldafwijkingen zoals febriele episode, bloedingen incl. petechiën en epistaxis.

Evalueer vóór en tijdens de behandeling de patiënt m.b.v. een standaard kankerscreening op tweede primaire maligniteiten, omdat bij klinisch onderzoek een viervoudige verhoging van de incidentie van tweede primaire maligniteiten (o.a. AML, MDS, solide tumoren en niet-invasieve huidkanker) is gezien. Bij myelodysplastische syndromen is de kans op progressie tot AML aanzienlijk groter bij een IHC-p53-positiviteit. De kans hierop is ca. 28% in 2 jaar tijd.

Vóór en tijdens de behandeling de schildklierfunctie controleren, omdat zowel hypo- als hyperthyroïdie kan optreden. Een optimale controle van comorbide aandoeningen die de schildklierfunctie beïnvloeden vóór de start van de behandeling wordt aanbevolen.

Vóór en tijdens de behandeling patiënten controleren op tekenen en symptomen van pulmonale hypertensie. Gevallen zijn gemeld, sommige met fatale afloop.

Perifere neuropathie komt voor bij het structureel verwant thalidomide. Het wordt gezien bij combinatie van lenalidomide met intraveneus toegediend bortezomib en dexamethason bij multipel myeloom; bij subcutane toediening is de frequentie lager (zie SmPC bortezomib).

Ernstige huidreacties: stop behandeling bij angio-oedeem, anafylactische reactie, huiduitslag graad 4, exfoliatieve of bulleuze huiduitslag of wanneer SJS, TEN of DRESS wordt vermoed; behandeling niet meer hervatten. Informeer patiënt over symptomen en ernst van deze reacties. Overweeg onderbreken of stoppen bij andere vormen van huidreacties (graad 2 of 3), afhankelijk van de ernst.

Kruisovergevoeligheid: gebruik van lenalidomide wordt ontraden bij patiënten die eerder ernstige huiduitslag of een allergische reactie kregen bij gebruik van thalidomide, vanwege een kruisreactie tussen thalidomide en lenalidomide.

Tumorlysissyndroom (TLS) en 'tumor flare' reacties (TFR) kunnen optreden, met name bij een hoge tumorlast. Controleer patiënten nauwlettend, met name tijdens de eerste cyclus of dosisverhoging. Bij behandeling van mantelcellymfoom of folliculair lymfoom geldt het volgende:

Alle patiënten dienen TLS-profylaxe te krijgen (allopurinol of rasburicase) en goed (oraal) gehydrateerd te zijn, tevens wekelijks bloedonderzoek uitvoeren gedurende de eerste cyclus of langer, op klinische indicatie.
Controleer zorgvuldig op TFR-symptomen. Tumor flare kan lijken op ziekteprogressie. Behandel TFR-symptomen zo nodig met corticosteroïden, NSAID's en/of narcotische analgetica.

Bewaak de leverfunctie, omdat hepatotoxiciteit (leverfalen (zelden fataal), toxische/cytolytische/cholestatische hepatitis) is gemeld; het mechanisme hierachter is onbekend, maar bestaande virale leverziekte (zoals hepatitis B), verhoogde leverenzymwaarden op baseline en behandeling met andere hepatotoxische middelen of antibiotica zijn risicofactoren. In verband met mogelijke re-activatie van HBV voorafgaand aan de behandeling alle patiënten testen op HBV. Bij een positieve test een gespecialiseerde arts op het gebied van hepatitis B raadplegen. Bij toepassing van lenalidomide deze patiënten gedurende de gehele behandeling monitoren op signalen en symptomen van reactivatie van HBV. Bij ontstaan van (acuut) leverfalen de behandeling stopzetten en een antivirale behandeling beginnen.

Reactivatie van virusinfecties: naast re-activatie van HBV (zie de alinea hiervoor) is ook re-activatie van herpes zoster gemeld, waarbij een onderbreking of permanent staken van de behandeling nodig was vanwege de ontwikkeling van een gedissemineerde herpes zoster, herpes zoster meningitis of oftalmische herpes zoster.

Graad 3 of 4 bijwerkingen: bij nieuw gediagnosticeerd multipel myeloom is er meer kans op CTCAE graad 3 of 4 bijwerkingen bij hogere leeftijd (> 75 j.), een ISS-stadium III, ECOG PS ≥ 2 of een creatinineklaring < 60 ml/min, wanneer lenalidomide in combinatietherapie wordt gegeven.

De kans op zowel arteriële als veneuze trombo-embolische aandoeningen neemt door gebruik van lenalidomide toe. Daarom wordt profylaxe met antitrombotica geadviseerd bij bekende risicofactoren voor trombo-embolieën; houdt hierbij rekening met de kans op bloedingen door trombocytopenie. Bij bekende risicofactoren voor myocardinfarct de patiënt nauwlettend volgen en beïnvloedbare risicofactoren zoveel mogelijk behandelen.

Bewaak de nierfunctie, omdat een verminderde nierfunctie eerder tot toxische waarden leidt.

Controleer regelmatig het gezichtsvermogen bij combinatietherapie met dexamethason, met name bij gebruik gedurende langere tijd.

Hormoonimplantaten en spiraaltjes: overweeg bij gebruik van een hormoonimplantaat of levonorgestrel-hormoonspiraaltje profylactisch antibiotica te geven, vooral bij neutropenie, vanwege kans op infectie bij het inbrengen en onregelmatige vaginale bloedingen. Ontraadt het gebruik van een koperbevattend spiraaltje vanwege kans op extra bloedverlies tijdens menstruaties en daarmee een toename van trombocytopenie; daarnaast is er kans op infectie bij het inbrengen.

Voor behandeling van vruchtbare mannen, zie de rubriek Zwangerschap.

Gedurende behandeling (waaronder tijdens dosisonderbrekingen) en ten minste 7 dagen na staken geen bloed, zaad of sperma doneren.

De veiligheid en werkzaamheid bij kinderen < 18 jaar en leverfunctiestoornis zijn niet onderzocht.

Dit middel kan invloed hebben op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen. Raadpleeg ‘Rij Veilig met Medicijnen’ van het IVM.

Rij Veilig met Medicijnen

Waarschuwingen en voorzorgen

Let op! De gangbare dosering bij inflammatoire aandoeningen is eenmaal per week.

Ter vermindering van de toxiciteit, methotrexaat combineren met foliumzuur, zie de rubriek Dosering.

Monitoring van de behandeling: vóór aanvang van de behandeling of bij hervatting na een rustperiode de volgende onderzoeken uitvoeren:

volledig bloedbeeld (differentiële analyse en bloedplaatjes);
leverfunctie (ASAT, ALAT, billirubine, serumalbumine);
nierfunctie;
röntgenfoto van de borstkas;
testen voor hepatitis B en C en tuberculose (indien klinisch geïndiceerd).

Tijdens de behandeling de volgende controles uitvoeren; gedurende de eerste 2 weken wekelijks, vervolgens elke 2 weken gedurende een maand, dan ten minste 1×/maand gedurende 6 maanden en daarna ten minste 1×/3 maanden:

volledig bloedbeeld (differentiële analyse en bloedplaatjes);
leverfunctie;
nierfunctie;
ademhalingsstelsel;
mondholte en keel, voor slijmvliesveranderingen.

Als de dosering wordt veranderd of tijdens perioden dat er meer kans is op verhoogde spiegels van methotrexaat (bv. bij uitdroging, geneesmiddelinteracties) wederom een monitoring uitvoeren. Zo nodig een beenmergbiopsie uitvoeren. Zelfs bij lage doseringen kan methotrexaat toxische effecten veroorzaken; het is belangrijk dat de toxische effecten snel worden bemerkt, de meeste bijwerkingen zijn dan reversibel.

Bij (significante) vochtophopingen, zoals pleuravocht of ascites, vóór aanvang van de behandeling het vocht draineren. Monitor extra zorgvuldig op toxiciteit en verlaag de dosis. Soms kan tijdelijk staken van de behandeling nodig zijn. Methotrexaat wordt traag geëlimineerd vanuit de vochtophopingen met als gevolg een langere terminale halfwaardetijd en onverwachte toxiciteit.

Myelotoxiciteit: methotrexaat kan snel beenmergsuppressie geven bij ogenschijnlijk veilige doses. Bij een significante daling van het aantal leukocyten of trombocyten de behandeling onmiddellijk staken. Methotrexaat is gecontra-indiceerd bij aanwezigheid van actieve ernstige infecties; wees zeer voorzichtig bij bestaande inactieve, chronische infecties. Mogelijk fatale opportunistische infecties (bv. door Pneumocystis jiroveci) kunnen optreden. Laat de patiënt zich direct melden bij eerste tekenen van een infectie zoals een pneumonie.

Pulmonale toxiciteit: let op verergering van bestaande longklachten of het ontstaan van nieuwe pulmonale symptomen. Bij elke follow-up-visite controleren op symptomen van interstitiële longziekte (ILD) zoals dyspneu, droge hoest en koorts (vaak gepaard gaande met eosinofilie). Voer zo nodig een longfunctietest uit. Bij het optreden van longklachten die wijzen op een ILD de behandeling staken en de oorzaak onderzoeken; bij vaststelling van behandelinggerelateerde ILD de behandeling definitief staken. Deze bijwerking kan bij iedere dosis optreden en is niet altijd reversibel. Pulmonale alveolaire hemorragie, die gepaard kan gaan met vasculitis, is gemeld bij methotrexaat toegepast voor reumatologische aandoeningen. Bij een vermoeden hiervan onmiddellijk onderzoek verrichten om de diagnose te bevestigen.

Levertoxiciteit: de behandeling staken of niet beginnen bij afwijkende leverfunctiewaarden of leverbiopsie. Bij optreden van de afwijkingen tijdens de behandeling, verdwijnen deze meestal binnen twee weken na staken van de therapie; dan eventueel hervatten onder nauwkeurige monitoring. Histologische veranderingen, fibrose en zelden levercirrose hoeven niet voorafgegaan te worden door abnormale leverfunctietesten; gevallen van cirrose met normale transaminasen zijn gemeld, Risicofactoren voor optreden van hepatotoxiciteit zijn een geschiedenis van of bestaande leverziekte, verhoogde leverenzymwaarden, (voorgeschiedenis van) alcoholmisbruik, antecedenten van erfelijke leveraandoening, persisterende stijging van leverenzymwaarden, obesitas, diabetes mellitus, een geschiedenis van gebruik van hepatotoxische geneesmiddelen of chemicaliën en een langdurig gebruik van methotrexaat of cumulatieve doses van ≥ 1,5 g. Overweeg bij een constante stijging van leverenzymwaarden de dosering te verlagen of de behandeling te staken. Bij reumatische indicaties zijn er geen aanwijzingen die het gebruik van een leverbiopsie voor controleren van de leverfunctie ondersteunen. Bij psoriasis is de noodzaak van een leverbiopsie voorafgaand aan en tijdens de behandeling controversieel. Wees extra voorzichtig bij diabetes mellitus type 1; gevallen van levercirrose zijn gemeld, zonder enige verhoging van transaminasen.

Nierfunctie: een verminderde nierfunctie vergroot de kans op toxiciteit door methotrexaat. Verlaging van de dosis kan nodig zijn, zie de rubriek Dosering. Bij een ernstig verminderde nierfunctie (creatinineklaring < 20–30 ml/min) is methotrexaat gecontra-indiceerd. Bij een verminderde nierfunctie de nierfunctie nauwgezet controleren, vooral bij combinatie met nefrotoxische geneesmiddelen (bv. NSAID's) of geneesmiddelen die beenmergsuppressie kunnen geven. Ook ouderen extra controleren op dit punt. Dehydratie kan de toxiciteit van methotrexaat extra versterken.

Gastro-intestinale toxiciteit: bestaat uit misselijkheid, braken, diarree en stomatitis. Ook hemorragische enteritis en overlijden door een darmperforatie kunnen voorkomen. Wees daarom voorzichtig bij bestaande maag-darmaandoeningen. Bij ernstige diarree en ulceratieve stomatitis de behandeling onmiddellijk staken.

Huidtoxiciteit: vanwege de kans op fototoxiciteit de huid beschermen tegen zonlicht en de zonnebank vermijden. Door straling geïnduceerde dermatitis en zonnebrand kan terugkomen door methotrexaattherapie ('recall'-reactie). Psoriasisachtige laesies kunnen verergeren door UV-straling met gelijktijdige toediening van methotrexaat.

Lymfoom: bij lage dosis-therapie kan een maligne lymfoom optreden, dat na staken van de behandeling in remissie kan gaan. Een cytotoxische therapie is in dat geval niet vereist. Als het lymfoom persisteert is wel een cytotoxische therapie nodig.

Progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML): Er zijn gevallen gemeld, meestal in combinatie met andere immunosuppressiva. PML kan fataal zijn en moet worden overwogen bij immunosuppressieve patiënten met nieuwe neurologische symptomen of verergering van bestaande symptomen.

Kinderen: vanwege weinig gegevens over intraveneus gebruik bij kinderen, wordt methotrexaat bij juveniele artritis alleen subcutaan en intramusculair toegediend. Gebruik bij kinderen < 3 jaar wordt niet aanbevolen omdat er onvoldoende gegevens zijn over werkzaamheid en veiligheid. Toepassing bij kinderen met de ziekte van Crohn wordt niet aanbevolen wegens onvoldoende ervaring.

Vruchtbaarheid bij mannen en vrouwen: zie de rubriek Zwangerschap.

Overdosering

Neem voor (meer) informatie over een vergiftiging met lenalidomide contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie centrum.

Overdosering

Symptomen

Met name hematopoëtisch en gastro-intestinaal. Overlijden is gemeld ten gevolge van sepsis, septische shock, nierinsufficiëntie en aplastische anemie.

Therapie

Folinezuur is een krachtig middel om de onmiddellijke toxische effecten van methotrexaat op het hematopoëtische systeem te neutraliseren. Na overdosering van methotrexaat dient men binnen 1 uur een eerste dosis calciumfolinaat i.m. of i.v. toe te dienen, die overeenkomt met of hoger is dan de schadelijke dosis methotrexaat en deze dosering moet worden voortgezet tot de serumspiegels van methotrexaat lager zijn dan 10^–7 mol/l. Hydratie en alkalisering van de urine kan nodig zijn om het neerslaan van vooral (7-hydroxy)methotrexaat in de renale tubuli te voorkomen.

Voor symptomen en behandeling zie ook toxicologie.org of vergiftigingen.info.

Eigenschappen

Lenalidomide is een immunosuppressivum. Het remt specifiek de proliferatie en bevordert de apoptose van bepaalde hematopoëtische tumorcellen (met inbegrip van MM-plasmatumorcellen, tumorcellen van folliculair lymfoom en tumorcellen met deleties in chromosoom 5), verhoogt T-cel- en NK-cel-gemedieerde immuniteit en het aantal NKT-cellen. Het remt de angiogenese door de migratie en adhesie van endotheelcellen en de vorming van microvaten te blokkeren. Het remt de productie van pro-inflammatoire cytokinen, zoals TNF-α en IL-6 door monocyten. Het verhoogt de apoptose van del(5q)–cellen bij myelodysplastisch syndroom. Het verhoogt de foetale hemoglobineproductie door hematopoëtische CD34+-stamcellen.

Kinetische gegevens

T _max	0,5–2 uur.
Metabolisering	in geringe mate in de lever.
Eliminatie	vnl. met de urine, 82% onveranderd en 4% met de feces.
T _1/2el	3–5 uur en bij verminderde nierfunctie (< 50 ml/min) tot > 9 uur.

Uitleg afkortingen

F	biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt)
T _max	tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening
V _d	verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam)
T _1/2	plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren)
T _1/2el	plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd

Eigenschappen

Foliumzuurantagonist met cytostatisch effect (antimetaboliet). Remt de omzetting van foliumzuur tot tetrahydrofoliumzuur, door binding aan het enzym dihydrofolaatreductase met een hogere affiniteit dan het natuurlijke substraat. Aangezien de omzetting van foliumzuur een essentiële stap is in de synthese van nucleïnezuren bij de celdeling, remt methotrexaat de vorming van nieuwe cellen. Het exacte werkingsmechanisme bij reumatoïde artritis, psoriasis, arthritis psoriatica, chronische polyartritis en de ziekte van Crohn is niet opgehelderd. Mogelijk is de werking een gevolg van een anti-inflammatoir of immunosuppressief effect. Het is onduidelijk in welke mate de stijging van de extracellulaire adenosineconcentratie bijdraagt aan de werking.

Kinetische gegevens

Resorptie	dosis-afhankelijk en variabel.
F	oraal ca. 70%, grote inter- en intra-individuele verschillen (25–100%); na s.c.- en i.m.-toediening is deze bijna 100%.
T _max	oraal 1–2 uur, parenteraal 30–60 min.
Overig	passeert de bloed-hersenbarrière niet bij lage i.v.-dosering (≤ 50 mg/m²).
Metabolisering	in de lever ca. 10% en intracellulair tot actieve gepolyglutamineerde vormen.
Eliminatie	vnl. met de urine onveranderd (glomerulaire filtratie en tubulaire secretie), kleiner deel (5–20%) via de lever en dit ondergaat een enterohepatische kringloop.
T _1/2el	ca. 6–7 uur (aanzienlijke variatie: 3–17 uur). Bij vloeistofophoping in derde vloeistofcompartimenten (bv. pleurale effusie, ascites) tot 4× verlengd.

Uitleg afkortingen

F	biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt)
T _max	tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening
V _d	verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam)
T _1/2	plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren)
T _1/2el	plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd

Groepsinformatie

lenalidomide hoort bij de groep immunosuppressiva, overige.

Groepsinformatie

methotrexaat (bij inflammatoire aandoening) hoort bij de groep immunosuppressiva, overige.