Samenstelling
Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.
Yuvanci
Bijlage 2
Janssen-Cilag bv
- Toedieningsvorm
- Tablet, omhuld
Bevat per tablet: macitentan 10 mg, tadalafil 40 mg.
Uitleg symbolen
| XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
| OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
| Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
| Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Samenstelling
Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.
Bosentan
(als monohydraat)
Bijlage 2
Diverse fabrikanten
- Toedieningsvorm
- Tablet, omhuld
- Sterkte
- 62,5 mg, 125 mg
Tracleer
(als monohydraat)
Bijlage 2
Janssen-Cilag bv
- Toedieningsvorm
- Tablet, dispergeerbaar
- Sterkte
- 32 mg
- Toedieningsvorm
- Tablet, omhuld
- Sterkte
- 62,5 mg, 125 mg
Uitleg symbolen
| XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
| OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
| Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
| Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Advies
Pulmonale hypertensie (PH) is een zeldzame, complexe aandoening die vraagt om een specialistische, multidisciplinaire behandeling. Verschillende oorzaken kunnen ten grondslag liggen aan de ontwikkeling van PH. Het doel van de behandeling is verbetering van de kwaliteit van leven, remming van de ziekteprogressie en het voorkómen van een longtransplantatie. Endotheline-antagonisten, fosfodi-esterase-5-remmers, prostacycline-analogen, en de guanylaatcyclasestimulator riociguat worden vooral ingezet bij pulmonale arteriële hypertensie (PAH; klinische classificatie PH groep 1), en (offlabel) bij chronische trombo-embolische pulmonale hypertensie (CTEPH, groep 4). Bij de keuze van het geneesmiddel spelen naast de ernst van de ziekte ook individuele patiëntgerichte factoren een rol. Combineren van middelen is meestal zinvol.
Aan de vergoeding van macitentan en tadalafil (bij pulmonale arteriële hypertensie) zijn voorwaarden verbonden, zie Regeling zorgverzekering, bijlage 2.
Advies
Pulmonale hypertensie (PH) is een zeldzame, complexe aandoening die vraagt om een specialistische, multidisciplinaire behandeling. Verschillende oorzaken kunnen ten grondslag liggen aan de ontwikkeling van PH. Het doel van de behandeling is verbetering van de kwaliteit van leven, remming van de ziekteprogressie en het voorkómen van een longtransplantatie. Endotheline-antagonisten, fosfodi-esterase-5-remmers, prostacycline-analogen, en de guanylaatcyclasestimulator riociguat worden vooral ingezet bij pulmonale arteriële hypertensie (PAH; klinische classificatie PH groep 1), en (offlabel) bij chronische trombo-embolische pulmonale hypertensie (CTEPH, groep 4). Bij de keuze van het geneesmiddel spelen naast de ernst van de ziekte ook individuele patiëntgerichte factoren een rol. Combineren van middelen is meestal zinvol.
Bosentan remt de vorming van nieuwe digitale ulcera bij systemische sclerose. Voor de behandeling van systemische sclerose, zie de Nederlandse Vereniging voor Reumatologie: zorgpad Systemische sclerose (2014).
Aan de vergoeding van bosentan zijn voorwaarden verbonden, zie Regeling zorgverzekering, bijlage 2.
Indicaties
- Langdurige behandeling van volwassenen met pulmonale arteriële hypertensie (PAH) WHO-functionele-klasse II of III, als substitutie voor de combinatietherapie met afzonderlijk macitentan en tadalafil.
Gerelateerde informatie
Indicaties
- Pulmonale arteriële hypertensie (PAH) WHO-klasse III. Werkzaamheid is aangetoond in:
- primaire (idiopathische en erfelijke) pulmonale arteriële hypertensie;
- pulmonale arteriële hypertensie secundair aan systemische sclerose zonder significante interstitiële longziekte;
- pulmonale arteriële hypertensie geassocieerd met aangeboren systemische naar pulmonale shunting en Eisenmengercomplex.
Ook bij patiënten met pulmonale arteriële hypertensie WHO-klasse II zijn verscheidene verbeteringen geconstateerd.
- Vermindering van het aantal nieuwe digitale ulcera en vermindering van aanhoudende digitale ulcera bij systemische sclerose.
Gerelateerde informatie
Doseringen
Pulmonale arteriële hypertensie
Volwassenen (incl. ouderen)
1 tablet 1×/dag; tablet dagelijks op ongeveer dezelfde tijd innemen.
Bij een licht tot matig verminderde leverfunctie (Child-Pughscore < 10) : geen dosisaanpassing nodig. Gebruik bij een ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 10–15) of bij uitgangswaarden van aspartaat-aminotransferase (ASAT) en/of alanine-aminotransferase (ALAT) > 3× ULN is gecontra-indiceerd.
Bij een licht tot matig verminderde nierfunctie: geen dosisaanpassing nodig. Bij een ernstig verminderde nierfunctie (creatinineklaring < 30 ml/min) en bij dialyse wordt het gebruik niet aanbevolen.
Bij een gemiste dosis, deze zo spoedig mogelijk alsnog innemen, daarna volgende dosis op het normale geplande tijdstip innemen. Geen dubbele dosis nemen om een vergeten dosis in te halen.
Toediening
- De tablet heel doorslikken met water, met of zonder voedsel.
Doseringen
De tabletten van 62,5 mg hebben geen breukgleuf. De dispergeerbare tablet is alleen onderzocht bij en met name bedoeld voor gebruik bij kinderen. De dispergeerbare tablet kan in 4 gelijke delen worden verdeeld (ieder deel = 8 mg).
Pulmonale arteriële hypertensie
Volwassenen (incl. ouderen)
Begindosering: 62,5 mg 2×/dag gedurende 4 weken; vervolgens verhogen tot 125 mg 2×/dag; in enkele gevallen kan 250 mg 2×/dag nodig zijn, waarbij echter de kans op levertoxiciteit toeneemt. Het is mogelijk dat een positieve reactie op de therapie pas na 12–16 weken optreedt. Overweeg staken van de behandeling indien de patiënt tijdens de eerste 8 weken verslechtert ondanks de therapie: dit dient geleidelijk te gebeuren (halvering van de dosis gedurende 3–7 dagen) tijdens de introductie van een andere therapie. Bovenstaande doseringsaanbevelingen gelden ook bij hervatting van de behandeling na een onderbreking.
Kinderen ≥ 1 jaar
Aanbevolen dosering 2 mg/kg lichaamsgewicht 2×/dag ('s ochtends en 's avonds). Het is aangetoond dat de plasmaspiegels bij kinderen van 1–15 jaar relatief lager zijn dan bij volwassenen en dat daarnaast een blootstellingsplateau wordt bereikt bij 2 mg/kg lichaamsgewicht tweemaal per dag.
Vermindering van het aantal nieuwe digitale ulcera en van aanhoudende digitale ulcera bij systemische sclerose
Volwassenen (incl. ouderen)
Begindosering: 62,5 mg 2×/dag gedurende 4 weken; vervolgens verhogen tot 125 mg 2×/dag. De ervaring in gecontroleerde onderzoeken is beperkt tot 6 maanden. Regelmatig evalueren of voortzetting van de behandeling is geïndiceerd. Bovenstaande doseringsaanbevelingen gelden ook bij hervatting van de behandeling na een onderbreking.
De behandeling met bosentan alleen beginnen indien de systemische systolische bloeddruk hoger is dan 85 mmHg.
Verminderde leverfunctie: Bij een licht verminderde leverfunctie (Child-Pughscore 5–6) is geen dosisaanpassing nodig. Het gebruik bij een matige of ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 7–15) is gecontra-indiceerd.
Verminderde nierfunctie (incl. bij dialyse): geen dosisaanpassing nodig.
Toediening: De dispergeerbare tablet (of een gedeelte daarvan) op een lepel met wat water onder roeren oplossen en doorslikken; daarna nog wat water op de lepel doen en doorslikken om te verzekeren dat al het geneesmiddel is ingenomen. Daarna nog een glas water nadrinken.
Bijwerkingen
Zeer vaak (> 10%): anemie, daling van de hemoglobineconcentratie. Hoofdpijn, syncope. Overmatig blozen. Nasofaryngitis (incl. neusverstopping, sinusverstopping, rinitis). Misselijkheid, dyspepsie, buikpijn. Spierpijn, rugpijn, pijn in extremiteit. Oedeem, vochtretentie.
Vaak (1-10%): influenza, bovensteluchtweginfectie, urineweginfectie. Leukopenie, trombocytopenie. Huiduitslag. Overgevoeligheidsreacties (bv. angio-oedeem, jeuk). Migraine. Wazig zicht. Palpitaties, tachycardie. Hypotensie. Bloedneus, toename menstruele bloeding, vaginale bloeding. Braken, gastro-oesofageale reflux. Stijging van transaminasewaarden. Gezichtsoedeem, borstkaspijn.
Verder is gemeld: hartfalen (soms voorbijgaand tijdens behandeling).
Meer informatie
Bijwerkingen
Zeer vaak (> 10%): vochtretentie, oedeem, hoofdpijn, verhoogde waarden leveraminotransferasen ≥ 3× ULN.
Vaak (1-10%): overgevoeligheidsreacties zoals huidontstekingen, jeuk, uitslag. Erytheem. Hypotensie, palpitaties, syncope, overmatig blozen. Gastro-oesofageale refluxziekte, diarree. Neusverstopping. Afname hemoglobineconcentratie, anemie.
Soms (0,1-1%): trombocytopenie, neutropenie, leukopenie. Verhoogde aminotransferasen geassocieerd met (exacerbatie van onderliggende) hepatitis en/of geelzucht.
Zelden (0,01-0,1%): anafylaxie en/of angio-oedeem. Levercirrose, leverfalen.
Verder is gemeld: wazig zien. Dyspneu (bij pulmonale hypertensie secundair aan ernstige COPD).
Interacties
Comedicatie met nitraten, stikstofmonoxidedonoren (incl. partydrugs, 'poppers') en stimulators van guanylaatcyclase (zoals riociguat) is gecontra-indiceerd vanwege een potentiëring van het hypotensieve effect.
Macitentan is substraat voor CYP3A4 en in geringe mate voor CYP2C8, CYP2C9 en CYP2C19. Tadalafil is voornamelijk een substraat voor CYP3A4.
Combinatie met krachtige CYP3A4-inductoren (bv. rifampicine, sint-janskruid, carbamazepine, fenytoïne) vermijden vanwege een mogelijk verminderde werkzaamheid van macitentan/tadalafil.
Voorzichtig zijn bij combinatie met krachtige CYP3A4-remmers (bv. itraconazol, ketoconazol, voriconazol, claritromycine, ritonavir) vanwege een mogelijk verhoogde blootstelling aan macitentan/tadalafil.
Wees ook voorzichtig bij combinatie met matig-sterke remmers van zowel CYP3A4 als CYP2C9 (bv. fluconazol, amiodaron) of met de combinatie van een matig-sterke remmer van CYP3A4 (bv. ciprofloxacine, ciclosporine, diltiazem, erytromycine, verapamil) én een matig-sterke remmer van CYP2C9 (bv. miconazol).
Combinatie met de alfablokker doxazosine kan het bloeddrukverlagend effect versterken; deze combinatie wordt niet aanbevolen. Dit effect is mogelijk niet zo groot bij andere alfablokkers (zoals tamsulosine en alfuzosine).. Bij combinatie met andere antihypertensiva is het bloeddrukverlagend effect in het algemeen gering en waarschijnlijk niet klinisch relevant.
De werkzaamheid en veiligheid van een combinatie van tadalafil en een prostacycline-analoog zijn niet onderzocht.
De werkzaamheid en veiligheid van een combinatie van tadalafil met een andere PDE-5-remmer of andere behandelingen voor erectiestoornissen is niet onderzocht en wordt ontraden.
Interacties
Ciclosporine verhoogt in zeer sterke mate de plasmaspiegel van bosentan (zeer waarschijnlijk door inhibitie van transporteiwitgemedieerde opname van bosentan in hepatocyten); tevens kan de ciclosporinespiegel sterk verlaagd worden door CYP3A4-inductie door bosentan; de combinatie is gecontra-indiceerd.
Het is mogelijk dat deze mechanismen ook optreden bij comedicatie met tacrolimus of sirolimus; de bosentanspiegel kan sterk verhoogd en de tacrolimus-/sirolimusspiegel sterk verlaagd worden. Indien de combinatie onvermijdelijk is, zorgvuldig controleren op bijwerkingen door bosentan en de plasmaspiegel van tacrolimus of sirolimus controleren.
Bosentan induceert CYP2C9 en CYP3A4 (en mogelijk ook CYP2C19 en P-glycoproteïne) én wordt zelf door deze enzymen gemetaboliseerd. Dit houdt in dat er interacties mogelijk zijn met geneesmiddelen die voor een belangrijk deel via deze enzymen worden gemetaboliseerd (zoals o.a. vitamine K-antagonisten) of die deze enzymen matig tot sterk remmen of activeren. Voor een overzicht van belangrijke CYP2C9- en CYP3A4-remmers en inductoren zie Tabel 2 in de inleiding Farmacokinetiek. Hieronder volgt een aantal klinisch belangrijke voorbeelden, de opsomming is echter niet volledig.
Combinatie met fluconazol, dat vooral CYP2C9 maar ook CYP3A4 remt wordt niet aanbevolen omdat de bosentanspiegel sterk verhoogd kan worden. Om dezelfde reden wordt gelijktijdige toediening van bosentan met zowel sterke CYP3A4-remmers als een CYP2C9-remmer niet aanbevolen.
Combinatie met glibenclamide (CYP3A4-substraat) vermijden, omdat de incidentie van verhoogde lever-aminotransferasen stijgt (mogelijk doordat beide de galzuuruitscheiding remmen) en tevens de plasmaconcentratie van bosentan afneemt met 29% en van glibenclamide met 40%. Er zijn geen gegevens uit interactie-studies beschikbaar van andere sulfonyl-ureumderivaten.
Bosentan verlaagt de plasmaspiegel van simvastatine (CYP3A4-substraat) en de actieve metaboliet met 35–45%; een dosisaanpassing van simvastatine kan nodig zijn.
Combinatie met rifampicine (een krachtige CYP2C9- en CYP3A4-inductor) vermijden vanwege een significant verminderd effect van bosentan door verlaging van de plasmaspiegel.
Bovenstaande interactie wordt ook verwacht met andere CYP3A4-inductoren (carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne, sint-janskruid).
HIV-remmers: Combinatie met ritonavir-versterkte HIV-proteaseremmers kan de plasmaspiegel van bosentan sterk verhogen (waarschijnlijk door inhibitie van transporteiwitgemedieerde opname van bosentan in hepatocyten en van CYP3A4) en mogelijk die van de HIV-remmers verlagen (waarschijnlijk door enzyminductie op CYP). Indien de combinatie onvermijdelijk is, het kunnen verdragen van bosentan (o.a. controleren op hypotensie, leverfunctie) en de effectiviteit van de HIV-remmers extra controleren. Houd ook rekening met mogelijke hematologische toxiciteit op de lange termijn. De hepatotoxiciteit van nevirapine kan accumuleren met de hepatotoxiciteit van bosentan; de combinatie wordt niet aanbevolen. Er zijn onvoldoende gegevens met betrekking tot combinatie met andere antiretrovirale middelen.
Combinatie met een sterke CYP3A4-remmer (zoals ketoconazol oraal) kan de bosentanspiegel verhogen. Dit is met name van belang bij CYP2C9-poor metabolizers.
Een hormonaal anticonceptivum (onafhankelijk van de toedieningswijze) is onbetrouwbaar bij combinatie met bosentan vanwege een afname van de plasmaspiegels.
Combinatie met sildenafil resulteerde in een belangrijk lagere blootstelling aan sildenafil (ca. 60%) en een belangrijk hogere blootstelling aan bosentan (ca. 50%).
Combinatie met tadalafil verlaagde de blootstelling aan tadalafil met 42%; deze combinatie had geen invloed op de blootstelling aan bosentan.
Zwangerschap
Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens (macitentan, tadalafil). Bij dieren schadelijk gebleken (cardiovasculaire afwijkingen en fusieafwijkingen van de onderkaakboog: macitentan).
Advies: Gebruik is gecontra-indiceerd.
Vruchtbaarheid: Macitentan kan een nadelig effect op de spermatogenese hebben. Een daling van de spermaconcentratie is gemeld bij tadalafil.
Overig: Voor aanvang van de behandeling, zwangerschap uitsluiten. Een vruchtbare vrouw dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende en tot ten minste 1 maand na de therapie. Een maandelijkse zwangerschapstest tijdens de behandeling wordt aanbevolen.
Zwangerschap
Teratogenese: Bij de mens onvoldoende gegevens. Bij dieren schadelijk gebleken (afwijkingen aan onderkaak, tong en/of het verhemelte; verder o.a. ventrikelseptumdefect, afwijkingen in lichaamsvaten en van schildklier en thymus).
Advies: Gebruik is gecontra-indiceerd.
Vruchtbaarheid: Een effect op de mannelijke vruchtbaarheid (spermatogenese) kan niet uitgesloten worden, ook niet na gebruik tijdens kinderleeftijd.
Overig: Vóór behandeling zwangerschap uitsluiten. Een vruchtbare vrouw dient betrouwbare anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende de therapie. Indien gekozen wordt voor hormonale anticonceptie dient een aanvullend anticonceptiemiddel (bv. een condoom) te worden gebruikt. Tijdens de behandeling wordt aangeraden maandelijks een zwangerschapstest uit te voeren.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Onbekend. Ja, bij dieren (macitentan, tadalafil).
Advies: Het gebruik van dit geneesmiddel of het geven van borstvoeding is gecontra-indiceerd.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Ja, in geringe mate.
Farmacologisch effect: Mogelijke hepatotoxiciteit bij de zuigeling.
Advies: Gebruik van dit geneesmiddel óf het geven van borstvoeding ontraden.
Contra-indicaties
- myocardinfarct binnen de afgelopen 90 dagen;
- hypotensie (< 90/50 mmHg);
- niet-arteritisch anterieur ischemisch oogzenuwlijden (NAION) in de voorgeschiedenis;
- ernstig verminderde leverfunctie (met of zonder cirrose);
- uitgangswaarden van aspartaat-aminotransferase (ASAT) en/of alanine-aminotransferase (ALAT) > 3× ULN.
Zie voor meer contra-indicaties de rubrieken Interacties, Zwangerschap en Lactatie.
Contra-indicaties
- matige tot ernstig gestoorde leverfunctie (Child-Pughscore 7–15);
- uitgangswaarden van lever-aminotransferasen (ASAT en/of ALAT) > 3× ULN.
Zie voor meer contra-indicaties de rubrieken Zwangerschap en Interacties.
Waarschuwingen en voorzorgen
Stijging van leverenzymwaarden kan optreden bij endothelinereceptorantagonisten en pulmonale arteriële hypertensie. Macitentan/tadalafil is gecontra-indiceerd bij ernstige leverfunctiestoornissen en bij uitgangswaarden van aspartaat-aminotransferase (ASAT) en/of alanine-aminotransferase (ALAT) > 3× ULN. Bepaal vóór het begin van de behandeling de leverenzymwaarden. Controleer tijdens de behandeling op verschijnselen van leverschade, en maandelijkse controle van ALAT en ASAT wordt aanbevolen. Staak de behandeling bij aanhoudende, onverklaarbare, klinisch relevante verhogingen van aminotransferasen, of als tevens een verhoging van bilirubine > 2× ULN aanwezig is, of bij symptomen van leverschade (bv. geelzucht). Hervat eventueel de behandeling in overleg met een hepatoloog, bij patiënten die geen symptomen van leverschade hebben gehad en als de waarden weer binnen de normale grenzen vallen.
Afname van de hemoglobineconcentratie is mogelijk, deze stabiliseert zich dan na de eerste 4–12 weken van de behandeling; soms kan echter ernstige anemie ontstaan die bloedtransfusies noodzakelijk maakt. Start de behandeling niet bij ernstige anemie. Controleer de hemoglobineconcentratie vóór aanvang van de therapie en tijdens de behandeling op basis van het klinisch beeld.
Bij gebruik van vasodilatatoren (vnl. prostacyclinen) bij pulmonale veno-occlusieve ziekte (PVOD) is pulmonaal oedeem gemeld; bij optreden van symptomen van pulmonaal oedeem de mogelijkheid van PVOD overwegen en de behandeling staken.
Bij nierfunctiestoornis is er meer kans op hypotensie of anemie; overweeg (extra) controle van Hb en bloeddruk. Gebruik wordt niet aanbevolen bij een creatinineklaring < 30 ml/min of dialyse, vanwege de verhoogde blootstelling aan tadalafil en gebrek aan klinische ervaring.
Laat de patiënt zich direct melden bij het optreden van plotselinge visusstoornis, verminderde gezichtsscherpte en/of vervormd, vervaagd of wazig centraal zicht; staak de behandeling en verricht onmiddellijk specialistisch oogonderzoek. Bij gebruik van tadalafil zijn visusafwijkingen, waaronder centrale sereuze chorioretinopathie (CSCR), en gevallen van NAION gemeld. Gebruik wordt niet aanbevolen bij patiënten met erfelijke degeneratieve aandoeningen aan de retina, waaronder retinitis pigmentosa, wegens ontbreken van gegevens.
Laat de patiënt zich direct melden bij plotseling optredend verminderd gehoor. Plotselinge doofheid is gemeld bij gebruik van tadalafil; in een aantal gevallen was er sprake van andere risicofactoren zoals gevorderde leeftijd, diabetes mellitus, hypertensie, geassocieerde bindweefselaandoeningen en eerder voorgekomen gehoorverlies.
Wees voorzichtig bij anatomische deformatie van de penis (angulatie, fibrose van het corpus cavernosum, ziekte van Peyronie) en bij ziekten die predisponeren tot priapisme (sikkelcelanemie, multipel myeloom, leukemie). Priapisme is gemeld bij mannen die behandeld werden met PDE-5-remmers; instrueer om bij een erectie die langer dan 4 uur aanhoudt medische hulp te zoeken.
Vanwege het ontbreken van klinische gegevens wordt gebruik ontraden bij klinisch significante aorta- en mitralisklepaandoening, pericardconstrictie, restrictieve of congestieve cardiomyopathie, significante linkerventrikeldisfunctie, levensbedreigende aritmieën, symptomatische kransslagaderaandoening en onvoldoende gecontroleerde hypertensie.
Houd rekening met de systemische vaatverwijdende eigenschappen van tadalafil. Bij bepaalde onderliggende aandoeningen zoals ernstige obstructie van de linkerventrikeluitstroom, vochtdepletie, autonome hypotensie of patiënten met hypotensie in rust, kunnen deze eigenschappen nadelig zijn.
De veiligheid en werkzaamheid bij kinderen zijn niet vastgesteld.
Waarschuwingen en voorzorgen
Controleer de leverenzymwaarden voor het begin van de behandeling, twee weken na elke dosisverhoging en vervolgens maandelijks. Veranderingen van leverenzymen doen zich meestal voor tijdens de eerste 26 weken van de behandeling, maar kunnen ook later optreden; deze veranderingen zijn dosisafhankelijk, vaak asymptomatisch en reversibel. Bij verhoging van de ALAT/ASAT-waarden de dosering verlagen (bij > 3 en ≤ 5× ULN ('upper limit of normal')) of tijdelijk staken (bij > 5 en ≤ 8× ULN) en controleer minstens iedere twee weken de ALAT/ASAT-waarden. Bij terugkeren van de ALAT/ASAT-waarden tot het niveau van vóór de behandeling kan eventueel bosentan opnieuw worden geïntroduceerd onder strenge controle van de ALAT/ASAT-waarden (< 3 dagen na hervatting, vervolgens na 2 w. en dan weer maandelijks én 2 w. na elke dosisverhoging). Bij klinische symptomen van leverschade (misselijkheid, braken, koorts, buikpijn, geelzucht, ongebruikelijke slaperigheid/moeheid, griepachtig beeld) of bij ALAT/ASAT-waarden van > 8× ULN de behandeling staken en niet meer opnieuw beginnen.
Een lichte, dosisafhankelijke afname in de hemoglobineconcentratie is mogelijk en stabiliseert zich dan na de eerste 4–12 weken van de behandeling; soms kan echter ernstige anemie ontstaan die transfusies met rode bloedcellen noodzakelijk maken. De hemoglobineconcentratie controleren vóór aanvang van de therapie, daarna maandelijks gedurende vier maanden en daarna om de drie maanden.
Met name bij ernstige systolische disfunctie (linkszijdig hartfalen) kan behandeling met bosentan leiden tot vochtretentie. Indien dit optreedt, starten met een diureticum of de dosering van bestaande behandeling met diuretica verhogen. Indien vóór starten met bosentan vochtretentie is vastgesteld, eerst diuretica geven.
Grote voorzichtigheid is geboden bij pulmonale veno-occlusieve aandoeningen in verband met het risico op een levensbedreigend longoedeem.
Indien tijdens gebruik van bosentan de klinische situatie verslechtert, overschakelen op een andere behandeling.
De werkzaamheid van bosentan is niet vastgesteld bij ernstige pulmonale arteriële hypertensie (= NYHA-klasse IV).
Het is niet aangetoond dat bosentan een gunstig effect heeft op de genezing van bestaande digitale ulcera bij systemische sclerose.
De werkzaamheid en veiligheid bij een leeftijd < 1 jaar (pulmonale arteriële hypertensie) en < 18 jaar (digitale ulcera bij systemische sclerose) zijn niet vastgesteld.
Hulpstof: Aspartaam, in de dispergeerbare tablet, kan schadelijk zijn voor mensen met fenylketonurie.
Overdosering
Neem voor informatie over een vergiftiging met macitentan/tadalafil contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Overdosering
Symptomen
In 1 casus van een overdosering met bosentan zijn de volgende symptomen beschreven: hypotensie, duizeligheid, misselijkheid, braken, zweten, wazig zien.
Neem voor meer informatie over een vergiftiging met bosentan contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Eigenschappen
Combinatie van een endothelinereceptorantagonist en een PDE-5(fosfodi-esterase type 5)-remmer.
Meer informatie
Kinetische gegevens
| Overig | De bio-equivalentie van macitentan en tadalafil in de combinatie is gelijk aan die bij gelijktijdige inname van beide middelen afzonderlijk. |
Uitleg afkortingen
| F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
| T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
| V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
| T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
| T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Eigenschappen
Bosentan is een endotheline receptor antagonist (ERA) met affiniteit voor de receptoren endotheline A (ETA) en B (ETB). Het vermindert zowel de pulmonale als de systemische vaatweerstand met als gevolg een toename van het hartminuutvolume zonder toename van de hartslag.
Werking: maximaal doorgaans na circa acht weken.
Kinetische gegevens
| F | ca. 50%. Bij gebruik van de dispergeerbare tablet bij volwassenen is de biologische beschikbaarheid lager dan bij gebruik van de filmomhulde tablet. |
| T max | 3–5 uur. |
| V d | 0,26 l/kg. |
| Eiwitbinding | > 98% (vnl. aan albumine). |
| Overig | door autoinductie van leverenzymen is de plasmaconcentratie pas na 3–5 dagen stabiel. |
| Metabolisering | in de lever door CYP2C9 en CYP3A4 tot o.a. één zwak werkende metaboliet. Waarschijnlijk auto-inductie van metaboliserende leverenzymen. |
| Eliminatie | met de feces als metabolieten. Bosentan wordt niet geëlimineerd door dialyse. |
| T 1/2el | 5,4 uur. |
Uitleg afkortingen
| F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
| T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
| V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
| T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
| T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Groepsinformatie
macitentan/tadalafil hoort bij de groep antihypertensiva bij pulmonale hypertensie.
Groepsinformatie
bosentan hoort bij de groep antihypertensiva bij pulmonale hypertensie.