Samenstelling
Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.
Yuvanci
Bijlage 2
Janssen-Cilag bv
- Toedieningsvorm
- Tablet, omhuld
Bevat per tablet: macitentan 10 mg, tadalafil 40 mg.
Uitleg symbolen
| XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
| OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
| Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
| Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Samenstelling
Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.
Adempas
Bijlage 2
Bayer bv
- Toedieningsvorm
- Tablet, omhuld
- Sterkte
- 0,5 mg, 1,0 mg, 1,5 mg, 2,0 mg, 2,5 mg
Uitleg symbolen
| XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
| OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
| Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
| Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Advies
Pulmonale hypertensie (PH) is een zeldzame, complexe aandoening die vraagt om een specialistische, multidisciplinaire behandeling. Verschillende oorzaken kunnen ten grondslag liggen aan de ontwikkeling van PH. Het doel van de behandeling is verbetering van de kwaliteit van leven, remming van de ziekteprogressie en het voorkómen van een longtransplantatie. Endotheline-antagonisten, fosfodi-esterase-5-remmers, prostacycline-analogen, en de guanylaatcyclasestimulator riociguat worden vooral ingezet bij pulmonale arteriële hypertensie (PAH; klinische classificatie PH groep 1), en (offlabel) bij chronische trombo-embolische pulmonale hypertensie (CTEPH, groep 4). Bij de keuze van het geneesmiddel spelen naast de ernst van de ziekte ook individuele patiëntgerichte factoren een rol. Combineren van middelen is meestal zinvol.
Aan de vergoeding van macitentan en tadalafil (bij pulmonale arteriële hypertensie) zijn voorwaarden verbonden, zie Regeling zorgverzekering, bijlage 2.
Advies
Pulmonale hypertensie (PH) is een zeldzame, complexe aandoening die vraagt om een specialistische, multidisciplinaire behandeling. Verschillende oorzaken kunnen ten grondslag liggen aan de ontwikkeling van PH. Het doel van de behandeling is verbetering van de kwaliteit van leven, remming van de ziekteprogressie en het voorkómen van een longtransplantatie. Endotheline-antagonisten, fosfodi-esterase-5-remmers, prostacycline-analogen, en de guanylaatcyclasestimulator riociguat worden vooral ingezet bij pulmonale arteriële hypertensie (PAH; klinische classificatie PH groep 1), en (offlabel) bij chronische trombo-embolische pulmonale hypertensie (CTEPH, groep 4). Bij de keuze van het geneesmiddel spelen naast de ernst van de ziekte ook individuele patiëntgerichte factoren een rol. Combineren van middelen is meestal zinvol.
Aan de vergoeding van riociguat zijn voorwaarden verbonden, zie Regeling zorgverzekering, bijlage 2.
Indicaties
- Langdurige behandeling van volwassenen met pulmonale arteriële hypertensie (PAH) WHO-functionele-klasse II of III, als substitutie voor de combinatietherapie met afzonderlijk macitentan en tadalafil.
Gerelateerde informatie
Indicaties
Bij volwassenen met:
- Inoperabele chronische trombo-embolische pulmonale hypertensie (CTEPH) en persisterende of recidiverende CTEPH na operatieve behandeling, van WHO-functionele-klasse II of III, ter verbetering van het inspanningsvermogen;
- Pulmonale arteriële hypertensie (PAH), van WHO-functionele-klasse II of III, als monotherapie of in combinatie met endotheline-antagonisten. Werkzaamheid is aangetoond in idiopathische of erfelijke PAH en PAH die samenhangt met bindweefselaandoeningen.
Bij kinderen met een lichaamsgewicht ≥ 50 kg met:
- PAH van WHO-functionele-klasse II of III, in combinatie met endotheline-antagonisten.
Gerelateerde informatie
Doseringen
Pulmonale arteriële hypertensie
Volwassenen (incl. ouderen)
1 tablet 1×/dag; tablet dagelijks op ongeveer dezelfde tijd innemen.
Bij een licht tot matig verminderde leverfunctie (Child-Pughscore < 10) : geen dosisaanpassing nodig. Gebruik bij een ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 10–15) of bij uitgangswaarden van aspartaat-aminotransferase (ASAT) en/of alanine-aminotransferase (ALAT) > 3× ULN is gecontra-indiceerd.
Bij een licht tot matig verminderde nierfunctie: geen dosisaanpassing nodig. Bij een ernstig verminderde nierfunctie (creatinineklaring < 30 ml/min) en bij dialyse wordt het gebruik niet aanbevolen.
Bij een gemiste dosis, deze zo spoedig mogelijk alsnog innemen, daarna volgende dosis op het normale geplande tijdstip innemen. Geen dubbele dosis nemen om een vergeten dosis in te halen.
Toediening
- De tablet heel doorslikken met water, met of zonder voedsel.
Doseringen
CTEPH
Volwassenen
Startdosis 1 mg 3×/dag (tussenpozen van ca. 6–8 uur), gedurende 2 weken. Vervolgens om de 2 weken de dosis verhogen met stappen van 0,5 mg 3×/dag tot max. 2,5 mg 3×/dag. Bij een systolische bloeddruk < 95 mmHg de dosis niet verder verhogen. Als de patiënt tevens symptomen van hypotensie vertoont, de dosis verlagen met 0,5 mg 3×/dag.
PAH
Volwassenen
Startdosis 1 mg 3×/dag (tussenpozen van ca. 6–8 uur), gedurende 2 weken. Vervolgens om de 2 weken de dosis verhogen met stappen van 0,5 mg 3×/dag tot max. 2,5 mg 3×/dag. Bij een systolische bloeddruk < 95 mmHg de dosis niet verder verhogen. Als de patiënt tevens symptomen van hypotensie vertoont, de dosis verlagen met 0,5 mg 3×/dag.
Kinderen ≥ 6 jaar met een lichaamsgewicht ≥ 50 kg
Startdosis 1 mg 3×/dag (tussenpozen van ca. 6–8 uur), gedurende 2 weken. Vervolgens om de 2 weken de dosis verhogen met stappen van 0,5 mg 3×/dag tot max. 2,5 mg 3×/dag. Bij een systolische bloeddruk < 90 mmHg voor leeftijd 6-11 jaar of < 95 mmHg voor leeftijd 12-18 jaar de dosis niet verder verhogen. Als de patiënt tevens symptomen van hypotensie vertoont, de dosis verlagen met 0,5 mg 3×/dag.
Sterke CYP-, Pgp-/BCRP-remmers: Overweeg bij starten van riociguat bij gebruikers van stabiele doses van sterke CYP-remmers van meerdere routes (m.n. CYP1A1 en CYP3A4) en Pgp-/BCRP-remmers zoals azoolantimycotica (bv. itraconazol, posaconazol) of HIV-proteaseremmers (bv. ritonavir) een startdosering van 0,5 mg 3×/dag. De bloeddruk extra controleren en een dosisverlaging overwegen bij symptomen van hypotensie bij een keerdosis ≥ 1 mg. Andersom: het starten van de hiervoor genoemde typen remmers bij een patiënt op een stabiele dosis riociguat wordt niet aanbevolen omdat geen doseringsaanbeveling kan worden gedaan vanwege onvoldoende gegevens; overweeg een alternatieve behandeling.
Rokers adviseren te stoppen met roken, vanwege lagere riociguat-plasmaspiegels. Dosisverhoging kan nodig zijn bij rokers of patiënten die beginnen met roken tijdens de behandeling, tot max. 2,5 mg 3×/dag. Dosisverlaging kan nodig zijn bij patiënten die stoppen met roken tijdens de behandeling.
Bij vergeten van een dosis, de behandeling voortzetten met de volgende geplande dosis. Indien de onderbreking 3 dagen of langer duurt, de behandeling opnieuw starten met 1 mg 3×/dag gedurende 2 weken en opbouwen volgens bovenstaand schema.
Toediening
- Riociguat kan met of zonder voeding worden ingenomen. Bij patiënten die gevoelig zijn voor hypotensie, de voedingstoestand bij inname gelijk houden (bv. steeds innemen tijdens een maaltijd).
- Bij slikproblemen de tabletten eventueel vlak voor gebruik vermalen en mengen met water of zacht voedsel (bv. appelmoes).
Bijwerkingen
Zeer vaak (> 10%): anemie, daling van de hemoglobineconcentratie. Hoofdpijn, syncope. Overmatig blozen. Nasofaryngitis (incl. neusverstopping, sinusverstopping, rinitis). Misselijkheid, dyspepsie, buikpijn. Spierpijn, rugpijn, pijn in extremiteit. Oedeem, vochtretentie.
Vaak (1-10%): influenza, bovensteluchtweginfectie, urineweginfectie. Leukopenie, trombocytopenie. Huiduitslag. Overgevoeligheidsreacties (bv. angio-oedeem, jeuk). Migraine. Wazig zicht. Palpitaties, tachycardie. Hypotensie. Bloedneus, toename menstruele bloeding, vaginale bloeding. Braken, gastro-oesofageale reflux. Stijging van transaminasewaarden. Gezichtsoedeem, borstkaspijn.
Verder is gemeld: hartfalen (soms voorbijgaand tijdens behandeling).
Meer informatie
Bijwerkingen
Zeer vaak (> 10%): duizeligheid, hoofdpijn. Dyspepsie, diarree, misselijkheid, braken. Perifeer oedeem.
Vaak (1-10%): palpitaties. Hypotensie. Neusbloeding, neusverstopping, bloed ophoesten. Gastro-enteritis, gastritis, gastro-oesofageale refluxziekte, dysfagie, gastro-intestinale pijn, buikpijn, obstipatie, opgezette buik. Anemie.
Soms (0,1-1%): pulmonale hemorragie (soms fataal).
Verder zijn gemeld: vaginale hemorragie, hemorragie op plaats van de katheter, subduraal hematoom, hematemese, intra-abdominale hemorragie.
Interacties
Comedicatie met nitraten, stikstofmonoxidedonoren (incl. partydrugs, 'poppers') en stimulators van guanylaatcyclase (zoals riociguat) is gecontra-indiceerd vanwege een potentiëring van het hypotensieve effect.
Macitentan is substraat voor CYP3A4 en in geringe mate voor CYP2C8, CYP2C9 en CYP2C19. Tadalafil is voornamelijk een substraat voor CYP3A4.
Combinatie met krachtige CYP3A4-inductoren (bv. rifampicine, sint-janskruid, carbamazepine, fenytoïne) vermijden vanwege een mogelijk verminderde werkzaamheid van macitentan/tadalafil.
Voorzichtig zijn bij combinatie met krachtige CYP3A4-remmers (bv. itraconazol, ketoconazol, voriconazol, claritromycine, ritonavir) vanwege een mogelijk verhoogde blootstelling aan macitentan/tadalafil.
Wees ook voorzichtig bij combinatie met matig-sterke remmers van zowel CYP3A4 als CYP2C9 (bv. fluconazol, amiodaron) of met de combinatie van een matig-sterke remmer van CYP3A4 (bv. ciprofloxacine, ciclosporine, diltiazem, erytromycine, verapamil) én een matig-sterke remmer van CYP2C9 (bv. miconazol).
Combinatie met de alfablokker doxazosine kan het bloeddrukverlagend effect versterken; deze combinatie wordt niet aanbevolen. Dit effect is mogelijk niet zo groot bij andere alfablokkers (zoals tamsulosine en alfuzosine).. Bij combinatie met andere antihypertensiva is het bloeddrukverlagend effect in het algemeen gering en waarschijnlijk niet klinisch relevant.
De werkzaamheid en veiligheid van een combinatie van tadalafil en een prostacycline-analoog zijn niet onderzocht.
De werkzaamheid en veiligheid van een combinatie van tadalafil met een andere PDE-5-remmer of andere behandelingen voor erectiestoornissen is niet onderzocht en wordt ontraden.
Interacties
Vanwege een additief bloeddrukverlagend effect is gelijktijdig gebruik met PDE-5-remmers (zoals sildenafil, tadalafil, vardenafil), nitraten of stikstofmonoxidedonoren (incl. bepaalde partydrugs, de zgn. 'poppers') gecontra-indiceerd. Stop de toediening van sildenafil bij volwassenen en kinderen minimaal 24 uur, of de toediening van tadalafil bij volwassenen minimaal 48 uur en bij kinderen minimaal 72 uur vóór toediening van riociguat. Stop de toediening van riociguat bij volwassenen en kinderen minimaal 24 uur vóór toediening van een PDE-5-remmer. Controleer na elke omschakeling extra op het optreden van hypotensie.
Combinatie met andere oplosbare guanylaatcyclasestimulatoren is gecontra-indiceerd.
Riociguat is een substraat voor CYP1A1, CYP3A4, CYP3A5, CYP2J2, P-glycoproteïne (Pgp) en 'breast cancer resistant protein' (BCRP). Overweeg een aanpassing van de startdosering en controleer extra op hypotensie wanneer sterke CYP-remmers van meerdere routes en Pgp/BCRP-remmers (bv. itraconazol, ketoconazol, posaconazol) of HIV-proteaseremmers (bv. ritonavir) gebruikt worden, dit vanwege een duidelijke verhoging van de blootstelling aan riociguat; zie hiervoor ook de rubriek Dosering. Toevoeging van sterke CYP-remmers van meerdere routes (m.n. CYP1A1 en CYP3A4) en Pgp/BCRP-remmers aan een patiënt op een stabiele dosis riociguat wordt niet aanbevolen omdat geen doseringsaanbeveling kan worden gedaan vanwege onvoldoende gegevens; overweeg een alternatieve behandeling. Voorzichtig toepassen in combinatie met sterke remmers van alleen Pgp of BCRP, zoals ciclosporine en een dosisverlaging van riociguat overwegen.
Combinatie met sterke remmers van alléén CYP1A1 (zoals tyrosinekinaseremmers bv. erlotinib, gefitinib) kan de blootstelling aan riociguat verhogen, vooral bij rokers; extra voorzichtig zijn bij combinatie van deze middelen met riociguat (bloeddruk bewaken en dosisverlaging overwegen). Bij rokers is de blootstelling aan riociguat verlaagd; stoppen met roken wordt aangeraden. Riociguat is zelf in vitro een sterke remmer van CYP1A1; een interactie met middelen die voornamelijk via CYP1A1 worden gemetaboliseerd, zoals erlotinib of granisetron, is mogelijk.
Combinatie met sterke CYP3A4-inductoren (bv. fenytoïne, carbamazepine, fenobarbital, sint-janskruid) kan de plasmaconcentratie verlagen. Bosentan, een matig sterke CYP3A4-inductor, verlaagt de plasmaconcentratie met 27%.
Antacida kunnen de AUC van riociguat verlagen door een vermindering van de oplosbaarheid bij hogere pH; antacida minimaal 2 uur vóór of 1 uur na riociguat innemen.
Bij combinatie met een anticoagulans, extra zorgvuldig controleren op (long-)bloedingen.
Zwangerschap
Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens (macitentan, tadalafil). Bij dieren schadelijk gebleken (cardiovasculaire afwijkingen en fusieafwijkingen van de onderkaakboog: macitentan).
Advies: Gebruik is gecontra-indiceerd.
Vruchtbaarheid: Macitentan kan een nadelig effect op de spermatogenese hebben. Een daling van de spermaconcentratie is gemeld bij tadalafil.
Overig: Voor aanvang van de behandeling, zwangerschap uitsluiten. Een vruchtbare vrouw dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende en tot ten minste 1 maand na de therapie. Een maandelijkse zwangerschapstest tijdens de behandeling wordt aanbevolen.
Zwangerschap
Riociguat passeert de placenta (aangetoond bij dieren).
Teratogenese: Bij de mens, geen gegevens. Bij dieren schadelijk gebleken (cardiale misvormingen, abortus, foetale toxiciteit bij gebruik van zeer hoge doses).
Advies: Gebruik is gecontra-indiceerd; maandelijks testen op zwangerschap wordt aangeraden.
Overig: Een vruchtbare vrouw dient anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende de therapie.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Onbekend. Ja, bij dieren (macitentan, tadalafil).
Advies: Het gebruik van dit geneesmiddel of het geven van borstvoeding is gecontra-indiceerd.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Ja bij dieren, bij mensen onbekend.
Advies: Het gebruik van dit geneesmiddel of het geven van borstvoeding ontraden.
Contra-indicaties
- myocardinfarct binnen de afgelopen 90 dagen;
- hypotensie (< 90/50 mmHg);
- niet-arteritisch anterieur ischemisch oogzenuwlijden (NAION) in de voorgeschiedenis;
- ernstig verminderde leverfunctie (met of zonder cirrose);
- uitgangswaarden van aspartaat-aminotransferase (ASAT) en/of alanine-aminotransferase (ALAT) > 3× ULN.
Zie voor meer contra-indicaties de rubrieken Interacties, Zwangerschap en Lactatie.
Contra-indicaties
- pulmonale hypertensie geassocieerd met idiopathische interstitiële pneumonie (PH-IIP);
- volwassenen en kinderen ≥ 12 jaar met een systolische bloeddruk < 95 mmHg of kinderen van 6-12 jaar met een systolische bloeddruk < 90 mmHg bij de start van de behandeling;
- ernstig verminderde leverfunctie (Child-Pughscore 10–15).
Zie voor meer contra-indicaties de rubrieken Zwangerschap en Interacties.
Waarschuwingen en voorzorgen
Stijging van leverenzymwaarden kan optreden bij endothelinereceptorantagonisten en pulmonale arteriële hypertensie. Macitentan/tadalafil is gecontra-indiceerd bij ernstige leverfunctiestoornissen en bij uitgangswaarden van aspartaat-aminotransferase (ASAT) en/of alanine-aminotransferase (ALAT) > 3× ULN. Bepaal vóór het begin van de behandeling de leverenzymwaarden. Controleer tijdens de behandeling op verschijnselen van leverschade, en maandelijkse controle van ALAT en ASAT wordt aanbevolen. Staak de behandeling bij aanhoudende, onverklaarbare, klinisch relevante verhogingen van aminotransferasen, of als tevens een verhoging van bilirubine > 2× ULN aanwezig is, of bij symptomen van leverschade (bv. geelzucht). Hervat eventueel de behandeling in overleg met een hepatoloog, bij patiënten die geen symptomen van leverschade hebben gehad en als de waarden weer binnen de normale grenzen vallen.
Afname van de hemoglobineconcentratie is mogelijk, deze stabiliseert zich dan na de eerste 4–12 weken van de behandeling; soms kan echter ernstige anemie ontstaan die bloedtransfusies noodzakelijk maakt. Start de behandeling niet bij ernstige anemie. Controleer de hemoglobineconcentratie vóór aanvang van de therapie en tijdens de behandeling op basis van het klinisch beeld.
Bij gebruik van vasodilatatoren (vnl. prostacyclinen) bij pulmonale veno-occlusieve ziekte (PVOD) is pulmonaal oedeem gemeld; bij optreden van symptomen van pulmonaal oedeem de mogelijkheid van PVOD overwegen en de behandeling staken.
Bij nierfunctiestoornis is er meer kans op hypotensie of anemie; overweeg (extra) controle van Hb en bloeddruk. Gebruik wordt niet aanbevolen bij een creatinineklaring < 30 ml/min of dialyse, vanwege de verhoogde blootstelling aan tadalafil en gebrek aan klinische ervaring.
Laat de patiënt zich direct melden bij het optreden van plotselinge visusstoornis, verminderde gezichtsscherpte en/of vervormd, vervaagd of wazig centraal zicht; staak de behandeling en verricht onmiddellijk specialistisch oogonderzoek. Bij gebruik van tadalafil zijn visusafwijkingen, waaronder centrale sereuze chorioretinopathie (CSCR), en gevallen van NAION gemeld. Gebruik wordt niet aanbevolen bij patiënten met erfelijke degeneratieve aandoeningen aan de retina, waaronder retinitis pigmentosa, wegens ontbreken van gegevens.
Laat de patiënt zich direct melden bij plotseling optredend verminderd gehoor. Plotselinge doofheid is gemeld bij gebruik van tadalafil; in een aantal gevallen was er sprake van andere risicofactoren zoals gevorderde leeftijd, diabetes mellitus, hypertensie, geassocieerde bindweefselaandoeningen en eerder voorgekomen gehoorverlies.
Wees voorzichtig bij anatomische deformatie van de penis (angulatie, fibrose van het corpus cavernosum, ziekte van Peyronie) en bij ziekten die predisponeren tot priapisme (sikkelcelanemie, multipel myeloom, leukemie). Priapisme is gemeld bij mannen die behandeld werden met PDE-5-remmers; instrueer om bij een erectie die langer dan 4 uur aanhoudt medische hulp te zoeken.
Vanwege het ontbreken van klinische gegevens wordt gebruik ontraden bij klinisch significante aorta- en mitralisklepaandoening, pericardconstrictie, restrictieve of congestieve cardiomyopathie, significante linkerventrikeldisfunctie, levensbedreigende aritmieën, symptomatische kransslagaderaandoening en onvoldoende gecontroleerde hypertensie.
Houd rekening met de systemische vaatverwijdende eigenschappen van tadalafil. Bij bepaalde onderliggende aandoeningen zoals ernstige obstructie van de linkerventrikeluitstroom, vochtdepletie, autonome hypotensie of patiënten met hypotensie in rust, kunnen deze eigenschappen nadelig zijn.
De veiligheid en werkzaamheid bij kinderen zijn niet vastgesteld.
Waarschuwingen en voorzorgen
Riociguat is gecontra-indiceerd bij pulmonale hypertensie geassocieerd met idiopathische interstitiële pneumonie (PH-IIP) vanwege meer kans op sterfte en ernstige bijwerkingen.
Vóór aanvang van de behandeling de bloeddruk controleren; bij een systolische bloeddruk < 95 mmHg de therapie niet starten. Extra voorzichtig toepassen bij onderliggende aandoeningen waarbij vasodilaterende effecten negatieve gevolgen kunnen hebben (zoals behandeling met antihypertensiva, hypotensie in rust, hypovolemie, ernstige linkerventriculaire uitstroomobstructie of autonome disfunctie). Patiënten ouder dan 65 jaar hebben meer kans op hypotensie; riociguat extra voorzichtig toedienen bij een leeftijd > 65 jaar.
Nier- of leverfunctiestoornis: Bij een nierfunctiestoornis is er meer kans op hypotensie. Niet gebruiken bij ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring < 30 ml/min) of dialyse vanwege onvoldoende ervaring. Bij lichte en matige nierinsufficiëntie (creatinineklaring 30–80 ml/min) of matige leverinsufficiëntie (Child-Pughscore 7–9) de dosistitratie extra zorgvuldig uitvoeren vanwege een hogere blootstelling aan riociguat. Riociguat niet toepassen bij een verhoging van aminotransferasen (> 3× ULN) of verhoging van bilirubine (> 2× ULN) vóór de behandeling vanwege onvoldoende ervaring. Er zijn geen klinische gegevens van kinderen met leverinsufficiëntie of nierinsufficiëntie.
Bij ernstige hemoptoë in de voorgeschiedenis of bij patiënten die een bronchiale arteriële embolisatie hebben ondergaan, riociguat vermijden vanwege meer kans op bloedingen van de luchtwegen. Bij het optreden van een bloeding van de luchtwegen regelmatig de voordelen van de behandeling afwegen tegen de risico's.
Riociguat kan de cardiovasculaire status bij pulmonale veno-occlusieve ziekte (PVOD) aanzienlijk verslechteren; bij optreden van symptomen van pulmonaal oedeem de mogelijkheid van PVOD overwegen en de behandeling staken.
De veiligheid en werkzaamheid bij de volgende groepen kinderen zijn niet vastgesteld; gebruik bij deze patiënten wordt ontraden (zie ook rubriek Contra-indicaties):
- bij een leeftijd < 6 jaar; niet-klinische gegevens tonen een ongewenst effect op groeiende botten;
- bij een leeftijd < 18 jaar met CTEPH.
Overdosering
Neem voor informatie over een vergiftiging met macitentan/tadalafil contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Overdosering
Neem voor informatie over een vergiftiging met riociguat contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Eigenschappen
Combinatie van een endothelinereceptorantagonist en een PDE-5(fosfodi-esterase type 5)-remmer.
Meer informatie
Kinetische gegevens
| Overig | De bio-equivalentie van macitentan en tadalafil in de combinatie is gelijk aan die bij gelijktijdige inname van beide middelen afzonderlijk. |
Uitleg afkortingen
| F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
| T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
| V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
| T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
| T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Eigenschappen
Riociguat stimuleert het enzym guanylaatcyclase (sGC), de receptor voor stikstofmonoxide (NO). Als NO aan sGC bindt, katalyseert sGC de synthese van het signaalmolecuul cyclisch guanosinemonofosfaat (cGMP). Bij pulmonale hypertensie is er sprake van een endotheliale disfunctie, verstoorde NO-synthese en onvoldoende stimulatie van de NO-sGC-cGMP-route. Riociguat herstelt de NO-sGC-cGMP-route via sensibilisatie van sGC voor NO door de sGC-binding te stabiliseren en door directe stimulatie van sGC (onafhankelijk van NO). Hierdoor verbetert de pulmonale vasculaire hemodynamiek en neemt het inspanningsvermogen toe.
Kinetische gegevens
| Overig | De farmacokinetische gegevens zijn bij volwassenen vastgesteld, tenzij anders vermeld. |
| F | 94%. De Cmaxis ca. 35% lager bij inname met voedsel. |
| T max | 1–1,5 uur. |
| Overig | Bij lichte leverinsufficiëntie (Child-Pughscore 5–6) is de AUC 35% hoger, met matige leverinsufficiëntie (Child-Pughscore 7–9) is de AUC 51% hoger. Bij leeftijd > 65 jaar is de AUC ca. 40% hoger. Bij een licht tot matig gestoorde nierfunctie is de AUC met ca. 53% respectievelijk ca. 139% verhoogd. Bij rokers is de plasmaspiegel met 50–60% verlaagd. |
| V d | ca. 30 l bij volwassenen, ca. 26 l bij kinderen van 6-18 jaar. |
| Eiwitbinding | ca. 95%, vnl. aan serumalbumine en α-1-zure glycoproteïne. |
| Metabolisering | door CYP1A1, CYP3A4, CYP3A5 en CYP2J2 tot de belangrijkste actieve metaboliet M1 (10–33% van de activiteit van riociguat). M1 wordt verder gemetaboliseerd tot het inactieve N-glucuronide. |
| Eliminatie | 33–45% via de urine (4–19% onveranderd), 48–59% via de gal/feces (9–44% onveranderd). Riociguat is waarschijnlijk niet dialyseerbaar. |
| T 1/2el | ca. 12 uur bij volwassenen, bij kinderen is de geschatte halfwaardetijd 8,2 uur. |
Uitleg afkortingen
| F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
| T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
| V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
| T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
| T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Groepsinformatie
macitentan/tadalafil hoort bij de groep antihypertensiva bij pulmonale hypertensie.
Groepsinformatie
riociguat hoort bij de groep antihypertensiva bij pulmonale hypertensie.