Samenstelling
Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.
Mercaptopurine Suspensie FNA XGVS Formularium der Nederlandse Apothekers
- Toedieningsvorm
- Suspensie
- Sterkte
- 10 mg/ml
Conserveermiddel: methyl- of propylparahydroxybenzoaat. Bevat tevens: saccharose 166 mg/ml.
Puri-Nethol (monohydraat) Aspen Netherlands bv
- Toedieningsvorm
- Tablet
- Sterkte
- 50 mg
Xaluprine (als monohydraat) Nova Laboratories Ltd
- Toedieningsvorm
- Suspensie met meegeleverde doseerspuiten van 1 ml en 5 ml.
- Sterkte
- 20 mg/ml
- Verpakkingsvorm
- 100 ml
Conserveermiddel: methyl- en ethylparahydroxybenzoaat. Bevat tevens aspartaam 3 mg/ml overeenkomend met fenylalanine 1,7 mg/ml.
Uitleg symbolen
| XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
| OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
| Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
| Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Samenstelling
Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.
Azathioprine Diverse fabrikanten
- Toedieningsvorm
- Tablet, meestal omhuld
- Sterkte
- 25 mg, 50 mg
Imuran Aspen Netherlands bv
- Toedieningsvorm
- Tablet, omhuld
- Sterkte
- 50 mg
Uitleg symbolen
| XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
| OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
| Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
| Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Advies
Offlabel: bij de behandeling van de ziekte van Crohn is de keuze van het geneesmiddel afhankelijk van de locatie, uitgebreidheid en ernst van de ontsteking, het verwachte beloop en de respons op eerdere medicatie. Corticosteroïden worden toegepast voor remissie-inductie en immunosuppressiva als onderhoudsbehandeling. TNF-α-blokkers kunnen in beide fasen van de behandeling worden gebruikt. Bij de keuze van een immunosuppressivum gaat de voorkeur uit naar azathioprine of mercaptopurine.
Offlabel: bij de behandeling van colitis ulcerosa is de keuze van het geneesmiddel afhankelijk van de locatie, uitgebreidheid en ernst van de ontsteking, het verwachte beloop en de respons op eerdere medicatie. Corticosteroïden worden toegepast voor remissie-inductie en immunosuppressiva als onderhoudsbehandeling. Aminosalicylaten en TNF-α-blokkers kunnen in beide fasen van de behandeling worden gebruikt. Bij de keuze van een immunosuppressivum gaat de voorkeur uit naar azathioprine of mercaptopurine.
Voor acute lymfatische leukemie bij volwassenen staat op hovon.nl de geldende behandelrichtlijn ALL, voor kinderen is deze te vinden op skion.nl.
Advies
Bij de behandeling van de ziekte van Crohn is de keuze van het geneesmiddel afhankelijk van de locatie, uitgebreidheid en ernst van de ontsteking, het verwachte beloop en de respons op eerdere medicatie. Corticosteroïden worden toegepast voor remissie-inductie en immunosuppressiva als onderhoudsbehandeling. TNF-α-blokkers kunnen in beide fasen van de behandeling worden gebruikt. Bij de keuze van een immunosuppressivum gaat de voorkeur uit naar azathioprine of mercaptopurine.
(Ook) bij de behandeling van colitis ulcerosa is de keuze van het geneesmiddel afhankelijk van de locatie, uitgebreidheid en ernst van de ontsteking, het verwachte beloop en de respons op eerdere medicatie. Corticosteroïden worden toegepast voor remissie-inductie en immunosuppressiva als onderhoudsbehandeling. Aminosalicylaten en TNF-α-blokkers kunnen in beide fasen van de behandeling worden gebruikt. Bij de keuze van een immunosuppressivum gaat de voorkeur uit naar azathioprine of mercaptopurine.
Start bij (een vermoeden van) reumatoïde artritis (RA) in de eerstelijnszorg met een NSAID en verwijs zo snel mogelijk naar de reumatoloog. Behandel in de tweedelijnszorg volgens de ‘treat-to-target’-strategie; pas medicatie aan op basis van intensieve monitoring van de ziekteactiviteit, met als doel het bereiken van remissie of lage ziekteactiviteit. Methotrexaat (MTX) is de hoeksteen van de behandeling, in de initiële fase gecombineerd met een systemisch glucocorticoïd (GC). Switch bij onvoldoende resultaat naar een andere ‘conventional synthetic disease modifying antirheumatic drug’ (csDMARD) of voeg een andere csDMARD, een biological (bDMARD) of een ‘targeted synthetic’ DMARD (tsDMARD) toe. Overweeg onder intensieve monitoring van de ziekteactiviteit om, wanneer het behandeldoel is bereikt, de dosis van geneesmiddelen bij combinatietherapie te reduceren of volledig af te bouwen.
Vermijd bij urticaria in eerste instantie uitlokkende factoren indien bekend. Start bij jeuk bij urticaria met lokale anti-jeukmiddelen. Geef vervolgens een tweedegeneratie-antihistaminicum, bij voorkeur levocetirizine of desloratadine en verdubbel de dosering bij onvoldoende effect. Overweeg bij aanhoudende, ernstige klachten van acute urticaria bij volwassenen ondanks een dubbele dosering antihistaminicum, eenmalig een kuur prednisolon. Doseer bij chronische spontane urticaria in de tweedelijnszorg tweedegeneratie-antihistaminica tot viermaal de geregistreerde dosis. Bij onvoldoende effect, overweeg als zijstap om te switchen tussen tweedegeneratie-antihistaminica, de toevoeging van montelukast en/of een korte kuur orale corticosteroïden. Vervolgens kan omalizumab en/of ciclosporine worden overwogen. Bij contra-indicatie voor omalizumab en ciclosporine, of als deze te veel bijwerkingen geven of onvoldoende effectief zijn, kan er in individuele gevallen als alternatief gekozen worden voor azathioprine, dapson, methotrexaat of mycofenolaatmofetil.
Offlabel: Azathioprine wordt bij matig tot ernstig constitutioneel eczeem in de tweedelijnszorg toegepast bij volwassenen en kinderen > 2 jaar na falen van intensieve lokale therapie of indien afbouwen van (zeer) sterk werkende dermatocorticosteroïden niet lukt.
Offlabel: Identificeer bij contacteczeem primair de betreffende contactstoffen (allergenen, irritantia) en adviseer deze zoveel mogelijk te vermijden. Dagelijks gebruik van een indifferente (vet)crème of zalf meerdere keren per dag, vormt de basis van de behandeling en werkt tevens preventief. Dermatocorticosteroïden zijn de eerste keus in de medicamenteuze behandeling van contacteczeem naast de basisbehandeling. Bij contacteczeem op locaties elders dan de handen kan in milde gevallen veelal een indifferente (vet)crème, en bij matig contacteczeem een klasse 1- of 2-corticosteroïd volstaan. Bij mild tot matig contacteczeem aan de handen altijd starten met een klasse 2-corticosteroïd. Bij ernstig contacteczeem heeft starten met een klasse 3- of (in de tweedelijnszorg) met klasse 4-corticosteroïd de voorkeur. Bij onvoldoende effect, kunnen in de tweedelijnszorg intensievere vormen van lokale behandeling, lichttherapie of systemische middelen worden toegepast. Azathioprine kan worden overwogen bij ernstig therapieresistent contacteczeem in de tweedelijnszorg.
Bij het voorschrijven van dit geneesmiddel dient volgens de Regeling Geneesmiddelenwet de reden van voorschrijven op het recept te worden vermeld.
Indicaties
- Consolidatie- en onderhoudsbehandeling van acute lymfatische leukemie (ALL of acute lymfoblastenleukemie);
- Acute promyelocytaire leukemie (APL, ook wel aangeduid als acute myeloïde leukemie subtype M3 (AML M3));
- Offlabel: Ernstige colitis ulcerosa en de ziekte van Crohn.
Gerelateerde informatie
Indicaties
- Profylaxe van orgaanafstoting na orgaantransplantatie in combinatie met corticosteroïden en/of andere immunosuppressiva;
- Ernstige of matig ernstige inflammatoire darmziekten (M. Crohn, colitis ulcerosa), als corticosteroïden geïndiceerd zijn, of indien corticosteroïden niet worden verdragen of als andere standaard eerstelijnsbehandeling onvoldoende verbetering geeft;
- Ernstige reumatoïde artritis;
- Overige auto-immuunziekten: pemphigus vulgaris, chronische refractaire idiopathische trombocytopenische purpura, systemische lupus erythematodes (SLE), dermatomyositis, polymyositis, polyarteriitis nodosa, chronisch actieve auto-immuunhepatitis en hemolytische anemie op auto-immuunbasis, vaak in combinatie met corticosteroïden;
- Offlabel: constitutioneel eczeem bij volwassenen en kinderen > 2 jaar die niet voldoende kunnen worden behandeld met lokale therapie.
- Offlabel: Ernstig therapieresistent contacteczeem (aan de handen);
Weeg de risico's waarmee een therapie gepaard gaat, af tegen de ernst van de aandoening en het te verwachten klinische resultaat.
Gerelateerde informatie
Doseringen
Bij dit geneesmiddel wordt gedoseerd op geleide van de bloedspiegel; zie voor meer informatie hierover op Thiopurines van tdm-monografie.org.
In verband met het mogelijk optreden van het tumorlysissyndroom, bij hoge tumorlast vóór en tijdens de behandeling maatregelen nemen ter preventie van uraatnefropathie, zoals een adequate hydratie, alkaliseren van de urine en zo nodig toedienen van allopurinol; vanwege onvoldoende gegevens wordt combinatie met rasburicase niet aanbevolen. Zie voor voorzorgen bij gebruik van allopurinol onderaan deze rubriek.
Let op: de verschillende toedieningsvormen zijn niet biologisch equivalent. Bij overschakelen van de ene naar andere toedieningsvorm het bloedbeeld intensiever monitoren; zie ook de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen/Myelotoxiciteit.
Acute lymfatische leukemie, acute promyelocytenleukemie
Volwassenen (incl. ouderen) en kinderen
De precieze dosering en behandelduur hangen o.a. af van aard en dosering van andere cytotoxische geneesmiddelen waarmee wordt gecombineerd. Richtlijn: Puri-Nethol Tablet: de gebruikelijke dosering is 2,5 mg/kg lichaamsgewicht/dag of 50–75 mg/m² lichaamsoppervlak/dag.
Mercaptopurine suspensie FNA: de gebruikelijke dosering is 2,5 mg/kg lichaamsgewicht/dag of 25–75 mg/m² lichaamsoppervlak/dag.
Xaluprine suspensie: de gebruikelijke dosering is 25–75 mg/m² lichaamsoppervlak/dag.
Offlabel: Ernstige colitis ulcerosa of de ziekte van Crohn
Volwassenen
Richtlijn: startdosis 1–1,5 mg/kg lichaamsgewicht 1×/dag.
Kinderen 1 maand tot 18 jaar
Volgens het Kinderformularium van het NKFK: oraal 1–1,5 mg/kg lichaamsgewicht 1×/dag.
NUDT15- of TPMT-polymorfisme: pas zo nodig de dosering of het middel aan in overleg met de apotheker.
Verminderde nier- of leverfunctie: het is onduidelijk of een dosisverlaging nodig is; doseer op geleide van bijwerkingen en bloedspiegel.
Gelijktijdig gebruik met allopurinol: de dosering mercaptopurine verlagen tot een kwart van de normale dosering. Zie ook de rubriek Interacties.
Toediening (oncologische indicaties): mercaptopurine in de avond toedienen, omdat dit mogelijk de kans op een recidief verkleint ten opzichte van toediening in de ochtend.
Toediening (overig): minstens 1 uur voor óf 2 uur na zuivelproducten innemen vanwege aanwezigheid van xanthineoxidase in de melkproducten. Mercaptopurine kan verder met of zonder (ander) voedsel worden ingenomen, maar kies één van de twee en volg dit consequent. De suspensie gedurende 30 s krachtig schudden voor gebruik en na inname een half glas water nadrinken. Indien huid of slijmvliezen in contact komen met de suspensie, grondig wassen met water en zeep. Draag bij voorkeur wegwerphandschoenen bij het hanteren van mercaptopurine.
Doseringen
Bij dit geneesmiddel wordt (tevens) gedoseerd op geleide van de bloedspiegel; zie voor meer informatie hierover op Thiopurinen van tdm-monografie.org.
In principe de dosering over de dag verdelen.
Staak de therapie altijd geleidelijk en onder strikte controle. Bij reumatoïde artritis en bepaalde hematologische ziekten kan ná een passende behandelduur zonder nadelig gevolg met de behandeling worden gestopt.
Transplantatie
Volwassenen en kinderen
Startdosis aanvankelijk tot 5 mg/kg lichaamsgewicht per dag in één of meer doses.
Onderhoudsdosering: 1–4 mg/kg per dag; dosis aanpassen aan de klinische behoefte en de hematologische tolerantie.
Het staken van een effectieve dosis kan in sommige gevallen (bv. SLE met nefritis) een ernstig recidief ten gevolge hebben en een aanwezig orgaantransplantaat kan binnen enkele weken worden afgestoten.
Colitis ulcerosa, Crohn
Volwassenen en kinderen
Aanvankelijk 1–3 mg/kg lichaamsgewicht per dag in 1 of meer doses, bij therapeutisch resultaat en op geleide van de hematologische tolerantie dosering verlagen tot de laagst mogelijke effectieve dosering; overweeg een behandelduur van ten minste 12 maanden; een klinisch effect treedt pas na 3–4 maanden op.
Reuma
Volwassenen en kinderen
Volgens de fabrikant oraal meestal 1–3 mg/kg per dag en binnen deze grenzen dosering aanpassen aan de hand van de klinische reactie en de hematologische tolerantie. Bij therapeutisch resultaat de onderhoudsdosering verlagen tot de laagste effectieve dosis, meestal < 1 tot 3 mg/kg per dag. Overweeg staken van behandeling indien binnen drie maanden geen verbetering optreedt.
Overige auto-immuunziektes
Volwassenen en kinderen
Begindosering: meestal 1–3 mg/kg per dag en binnen deze grenzen dosering aanpassen aan de hand van de klinische reactie en de hematologische tolerantie. Over het gebruik bij kinderen tot 18 jaar is onvoldoende bekend om toepassing aan te bevelen bij de volgende indicaties: juveniele chronische artritis, systemische lupus erythematodes, dermatomyositis en polyarteriitis nodosa.
Bij therapeutisch resultaat de onderhoudsdosering verlagen tot de laagste effectieve dosis, meestal < 1 tot 3 mg/kg per dag; na optreden van hematologische of andere complicaties dosis verlagen. Bij actieve hepatitis op auto-immuunbasis is de gebruikelijke dosering 1–1,5 mg/kg/dag. Behandelduur: indien binnen drie geen verbetering optreedt overwegen de toediening te staken.
Offlabel: Constitutioneel eczeem
Volwassenen
Volgens de richtlijn Constitutioneel eczeem van de NVDV: begin met een proefdosering van 50 mg/dag gedurende 2 weken, met na één en twee weken controle van het bloedbeeld. Verhoog de dosering op basis van subjectieve klachten en bloedbeeld. Bepaal het TPMT (thiopurine methyltransferase)-gehalte voor start van de behandeling. Als het geneesmiddel wordt verdragen kan vervolgens bij een TPMT-waarde in het normale bereik de dosering worden opgehoogd naar 2-2,5 mg/kg/dag en bij intermediaire waarden naar 1–1,5 mg/kg/dag. Vervolgens controleren op eventuele myelosuppressie 2, 4 en 8 weken na overgang op de therapeutische dosering, daarna iedere 3 maanden. Ook bij onbekende TPMP-waarde kan de dosering worden opgehoogd naar 2-2,5 mg/kg/dag op voorwaarde dat het bloedbeeld gedurende 2 weken na verhoging van de dosering 1× per week gecontroleerd wordt.
Kinderen > 2 jaar
Volgens het Kinderformularium: 1–3 mg/kg lichaamsgewicht per dag in 1 dosis. Overweeg genotypering bij start therapie. Overweeg staken als binnen 3 maanden geen verbetering optreedt met de hoogste, te verdragen dosis. Nauwgezette monitoring wordt aanbevolen. Behandeling door of na overleg met een kinderarts of dermatoloog die ervaring heeft met gebruik van azathioprine voor deze indicatie.
Offlabel: Therapieresistent contacteczeem aan de handen.
Volwassenen
Volgens de richtlijn Handeczeem van de NVDV: begin met een proefdosering van 50 mg/dag gedurende 2 weken, met na één en twee weken controle van het bloedbeeld. Verhoog dosering op basis van subjectieve klachten en bloedbeeld. Bepaal het TPMT-gehalte voor start van de behandeling. Als het geneesmiddel wordt verdragen kan vervolgens bij een TPMT-waarde in het normale bereik de dosering worden opgehoogd naar 2-2,5 mg/kg/dag en bij intermediaire waarden naar 1–1,5 mg/kg/dag. Vervolgens controleren op eventuele myelosuppressie 2, 4 en 8 weken na overgang op de therapeutische dosering, daarna iedere 3 maanden. Ook bij onbekende TPMP-waarde kan de dosering worden opgehoogd naar 2-2,5 mg/kg/dag op voorwaarde dat het bloedbeeld gedurende 2 weken na verhoging van de dosering 1× per week gecontroleerd wordt.
Bij ouderen: geen dosisaanpassing nodig. Monitor nier- en leverfunctie; verlaag dosering bij verminderde functie.
Bij hypersplenie en bij verminderde lever- of nierfunctie: overweeg een lagere dosering in het normale doseringsbereik en controleer op dosisgerelateerde bijwerkingen.
Bij kinderen met overgewicht doseringen aan de hoge kant van het doseringsbereik kunnen nodig zijn; controleer nauwlettend de respons op de behandeling.
Bij TPMT-deficiëntie: de dosering of het middel aanpassen in overleg met de apotheker.
Bij NUDT15- of TPMT-polymorfisme: pas zo nodig de dosering of het middel aan in overleg met de apotheker.
In combinatie met allopurinol de dosis azathioprine tot 25% van de oorspronkelijke dosis verlagen.
Toediening
- Tabletten steeds op dezelfde wijze innemen; met voedsel óf op een lege maag. Voedsel verlicht mogelijk de misselijkheid maar kan de orale absorptie enigszins verminderen;
- Melk of zuivelproducten bevatten het enzym xanthineoxidase, dat 6-mercaptopurine metaboliseert. Gelijktijdige inname kan leiden tot verlaagde plasmaconcentraties. Neem de tabletten ten minste 1 uur vóór of 2 uur na melk of zuivelproducten in.
Bijwerkingen
Zeer vaak (> 10%): beenmergdepressie, leidend tot leukopenie en trombocytopenie.
Vaak (1-10%):misselijkheid, braken, diarree. Anorexie. Cholestase, levertoxiciteit (o.a. levernecrose). Anemie.
Soms (0,1-1%): bacteriële of virusinfectie, gerelateerd aan neutropenie. Overgevoeligheidsreactie (o.a. huiduitslag, koorts, gewrichtspijn). Mondulceratie, pancreatitis.
Zelden (0,01-0,1%): gezichtsoedeem. Alopecia. neoplasma's, inclusief lymfoproliferatieve aandoeningen, huidcarcinomen, sarcomen en in situ cervixcarcinoom. (Voorbijgaande) oligospermie.
Zeer zelden (< 0,01%): intestinale ulceratie. Secundaire leukemie, myelodysplasie.
Verder zijn gemeld: fotosensibilisatie, erythema nodosum. Pellagra, Stomatitis, cheilitis. Mucositis. Daling stollingsfactoren. Hypoglykemie (vooral bij lage BMI of kinderen < 6 jaar).
Bij toepassing voor inflammatoire darmziekten (offlabel) daarnaast: Vaak (1-10%): pancreatitis. Verder is bij deze toepassing nog gemeld: hepatosplenisch T-cellymfoom (mogelijk zijn deze patiënten ook gevoelig voor het ontwikkelen van het macrofaag-activatiesyndroom (MAS); zie ook de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen), portale hypertensie, nodulaire regeneratieve hyperplasie, sinusoïdaal obstructiesyndroom.
Bijwerkingen
Bij opvallend meer of ernstiger bijwerkingen kan sprake zijn van een niet herkende TPMT-deficiëntie.
Zeer vaak (> 10%): virale, bacteriële en schimmelinfecties (na een transplantatie, in combinatie met andere immunosuppressiva). Dosisafhankelijke en meestal reversibele leukopenie en beenmergdepressie.
Vaak (1-10%): misselijkheid (bij tabletten, neemt af door inname na de maaltijd, wat i.v.m. verlaagde biologische beschikbaarheid overigens niet de voorkeur heeft). Trombocytopenie.
Soms (0,1-1%): overgevoeligheidsreacties. (Reversibele) leverfunctiestoornis, (reversibele) cholestasis, pancreatitis (m.n. na niertransplantatie en inflammatoire darmziekten). Bij andere dan bij transplantatiepatiënten: virale, bacteriële en schimmelinfecties, infecties gerelateerd aan neutropenie (soms opportunistisch) waaronder ernstige of atypische infectie met Varicella en Herpes zoster. Anemie.
Zelden (0,01-0,1%): neoplasmata, zoals non-Hodgkinlymfomen, huidtumoren, sarcomen, cervixcarcinoom, acute myeloïde leukemie en myelodysplasie. Alopecia (soms reversibel tijdens de therapie). Agranulocytose, pancytopenie, aplastische anemie, megaloblastaire anemie, erytroïde hypoplasie. Bij transplantatiepatiënten: colitis, diverticulitis, darmperforatie en levensbedreigende leverschade (met sinusdilatatie, hepatische purpura, veno-occlusieve ziekte en nodulaire regeneratieve hyperplasie). Bij inflammatoire darmziekte: ernstige diarree.
Zeer zelden (< 0,01%): reversibele pneumonitis. Stevens-Johnsonsyndroom, toxische epidermale necrolyse. Overgevoeligheidssyndromen bestaande uit tachycardie, hypotensie, algehele malaise, koorts, rillingen, duizeligheid, pneumonitis, ernstige misselijkheid en braken, diarree, exantheem, myalgie, artralgie, vasculitis, leukocytose, nier- en leverfunctiestoornis, pancreatitis en cholestase. Progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML), samenhangend met JC-virus. Hepatosplenisch T-cellymfoom bij patiënten met inflammatoire darmziekten.
Verder zijn gemeld: acute febriele neutrofiele dermatose (Sweet-syndroom), fotosensibilisatie.
Interacties
Gelijktijdig gebruik met gelekoortsvaccin is gecontra-indiceerd vanwege het risico van systemische, mogelijk dodelijke gegeneraliseerde vaccinatieziekte bij immuungecompromitteerde patiënten. Vermijd het gebruik van andere levende vaccins gedurende ten minste 3 maanden na het voltooien van een chemotherapiebehandeling.
De xanthineoxidaseremmers allopurinol en febuxostat verminderen het katabolisme van mercaptopurine. Bij combinatie met allopurinol de dosis van mercaptopurine aanpassen, zie de rubriek Dosering. De combinatie met febuxostat vermijden; er zijn onvoldoende gegevens om een juiste dosisverlaging vast te stellen.
Wees vooral bij erfelijke deficiëntie van TPMT voorzichtig bij gelijktijdig gebruik met TPMT-remmende geneesmiddelen zoals olsalazine, mesalazine of sulfasalazine vanwege de toegenomen kans op cytotoxiciteit door de 6-tioguanine-nucleotiden (6-TGN; actieve metaboliet), waaronder beenmergdepressie. Overweeg een lagere dosis mercaptopurine bij deze combinatie.
Ribavirine remt het enzym inosinemonofosfaatdehydrogenase (IMPDH) met als gevolg minder vorming van de actieve metaboliet 6-TGN, maar een toename in 6-MTIMP, dat myelotoxisch is. Daarom kan bij combinatie met ribavirine beenmergdepressie optreden; de combinatie vermijden en anders het bloedbeeld zorgvuldig controleren. Via andere mechanismen kan bij de combinatie met (hoge doses) methotrexaat of met infliximab eveneens een sterkere daling van leukocyten optreden.
Mercaptopurine is hepatotoxisch, wees daarom voorzichtig bij combinatie met andere hepatotoxische geneesmiddelen; controleer dan vaker dan eenmaal per week de leverfunctie.
Mercaptopurine kan het antistollingseffect van vitamine K-antagonisten verminderen, extra/nauwlettende monitoring van de INR wordt aanbevolen.
Mercaptopurine kan de serumspiegel van fenytoïne en andere anti-epileptica verlagen. Zorgvuldige monitoring van de fenytoïnespiegel (en zo mogelijk van andere anti-epileptica) wordt aanbevolen; een aanpassing van de dosering kan nodig zijn.
Interacties
Vaccins met levende verzwakte micro-organismen tijdens en tot ten minste 3 maanden na het einde van de behandeling is toediening van levende verzwakte vaccins gecontra-indiceerd. Er is kans op een ernstig (fataal) verlopende algemene infectie. De antilichaamreactie op andere vaccins kan afnemen.
Beenmergtoxiciteit: de werking en toxische effecten van azathioprine worden, door een verminderde afbraak van 6-mercaptopurine versterkt door (remming van xanthine oxidase door) allopurinol. Ernstige beenmergdepressie en pancytopenie kunnen hiervan het gevolg zijn; in combinatie met allopurinol de dosering van azathioprine verlagen (zie de rubriek Doseringen). Gelijktijdige toediening van andere xanthineoxidaseremmers zoals febuxostat, wordt niet aanbevolen. Gegevens zijn ontoereikend om een adequate dosisverlaging van azathioprine te bepalen. De kans op beenmergsuppressie neemt ook toe bij de combinatie met aminosalicylzuurderivaten (zoals mesalazine en sulfasalazine), vooral bij een deficiëntie van het enzym thiopurinemethyltransferase (TPMT); de aminosalicylzuurderivaten remmen TPMT, waardoor mercaptopurine onvolledig wordt gemetaboliseerd; overweeg een lagere dosering van azathioprine. Gelijktijdig gebruik met ACE-remmers, cimetidine, indometacine of trimethoprim/sulfamethoxazol, geeft eveneens meer kans op beenmergsuppressie. Niet combineren met ribavirine, de werkzaamheid van azathioprine kan afnemen en de toxische grens kan eerder bereikt worden door cumulatie van een voor het beenmerg toxische metaboliet (6-MTIMP) door remming van IMPDH. Indien de combinatie niet te vermijden is de eerste maand wekelijks, daarna gedurende twee maanden twee wekelijks en daarna maandelijks complete bloedtellingen verrichten.
Bij gelijktijdig gebruik van andere immunosuppressiva of infliximab dient rekening te worden gehouden met overmatige immunosuppressie. De dosering van azathioprine verlagen in combinatie met hoge doses methotrexaat. Voor aanvullende informatie over de combinatie met andere immunosuppressiva zie ook de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen.
Wees voorzichtig met de combinatie met andere hepatotoxische geneesmiddelen.
Azathioprine kan het effect van niet-depolariserende spierrelaxantia zoals atracurium, cisatracurium, mivacurium en rocuronium tegengaan, terwijl het de neuromusculaire blokkade door suxamethonium kan potentiëren.
Bij combinatie met vitamine K-antagonisten de INR nauwlettend volgen.
Zwangerschap
Mercaptopurine en metabolieten passeren in aanzienlijke mate de placenta.
Teratogenese: er is discussie of het gebruik van mercaptopurine schadelijk is bij de mens; gemeld zijn aangeboren afwijkingen, verhoogd aantal miskramen en vroeggeboorten, maar sommig onderzoek weerspreekt dit. Bij dieren is mercaptopurine in niet-letale doses teratogeen en embryotoxisch gebleken.
Farmacologisch effect: Het is aannemelijk dat bij de neonaat beenmergsuppressie kan optreden.
Advies: Alleen op strikte indicatie gebruiken. Zorgvuldige controle op hematologische afwijkingen en stoornissen van het immuunsysteem bij de neonaat wordt aanbevolen.
Vruchtbaarheid: Mercaptopurine kan mogelijk verminderde vruchtbaarheid veroorzaken tijdens én na de behandeling.
Overige: Een vruchtbare vrouw of man dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende én tot ten minste drie maanden na de therapie.
Zwangerschap
Azathioprine en zijn metabolieten passeren de placenta.
Teratogenese: Ruime ervaring met azathioprine tijdens de zwangerschap wijst niet op een toename van aangeboren afwijkingen. Tijdelijke effecten bij de pasgeborene kunnen optreden. zoals immunosuppressie, leukopenie en pancytopenie. Maternale leukopenie in het 3e trimester wordt gezien als risicofactor voor neonatale leukopenie.
Advies: Alleen op strikte indicatie gebruiken. Indien na een zorgvuldige afweging azathioprine wordt toegediend tijdens de zwangerschap het bloedbeeld van de moeder in het 3e trimester monitoren, en indien nodig de dosering van de medicatie verlagen. Controleer de groei van het ongeboren kind.
Overige: Volgens Lareb zijn er zijn geen aanwijzingen voor een hoger risico op nadelige zwangerschapsuitkomsten bij gebruik door de vader tijdens of binnen drie maanden voorafgaand aan de conceptie. Het is niet duidelijk of het invloed heeft op de kwaliteit van het sperma. De fabrikanten adviseren uit voorzorg dat een vruchtbare vrouw of man adequate anticonceptieve maatregelen dient te nemen gedurende de therapie en ten minste 3 maanden erna.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Ja. Gezien het werkingsmechanisme kan een nadelig effect bij de zuigeling niet worden uitgesloten.
Advies: Het gebruik van dit geneesmiddel of het geven van borstvoeding ontraden.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Ja, in geringe hoeveelheden (6-MP). Voorheen werd gebruik afgeraden vanwege de carcinogene eigenschappen en (lange termijn)effecten op immuunsysteem en bloedbeeld. Er zijn echter geen nadelige effecten op de zuigeling gemeld.
Advies: Weeg het risico van het gebruik van dit geneesmiddel in combinatie met het geven van borstvoeding af. Wacht eventueel met het geven van borstvoeding tot 4–6 uur na inname van azathioprine. Overweeg bij volledige borstvoeding bloedbeeld en leverfunctie van de zuigeling te controleren.
Contra-indicaties
- ernstige infectie;
- ernstig gestoorde leverfunctie;
- ernstig gestoorde beenmergfunctie;
- pancreatitis;
- overgevoeligheid voor mercaptopurine.
Zie voor meer contra-indicaties de rubriek Interacties.
Waarschuwingen en voorzorgen
Myelotoxiciteit: monitor zorgvuldig het bloedbeeld (volledige bloedceltellingen, inclusief trombocyten) tijdens de remissie-inductie, de onderhoudstherapie, en vooral wanneer hoge doses worden gebruikt of wanneer er sprake is van een verminderde lever- of nierfunctie. Intensiveer de controle van het bloedbeeld ook bij een overstap tussen de diverse toedieningsvormen vanwege verschil in piekplasmaconcentratie tussen deze toedieningsvormen. Staak de behandeling direct bij een abnormaal sterke daling van het aantal leukocyten of trombocyten omdat ook na staken van de therapie het aantal leukocyten en trombocyten blijft dalen. Na tijdig staken is beenmergdepressie reversibel. Tijdens de fase van remissie-inductie kan de patiënt verschillende perioden van relatieve beenmergaplasie doormaken.
Infecties: er is meer kans op infecties (bacterie, virus, schimmel) en op reactivatie van virusinfecties. De infectieziekte en complicaties kunnen ernstiger verlopen. Daarom rekening houden met een eerdere blootstelling aan het Varicella-zostervirus; overweeg zonodig een profylactische behandeling. Overweeg ook vóór aanvang van de behandeling te testen op de aanwezigheid van het hepatitis B-virus.
Macrofagen-activatiesyndroom (MAS) kan optreden bij patiënten met auto-immuunaandoeningen zoals (ernstige vormen van) inflammatoire darmziekten (offlabel-indicatie) en kan levensbedreigend zijn. Het ziektebeeld bestaat uit hoge koorts, hepatosplenomegalie, lymfadenopathie, pancytopenie, leverfunctiestoornis, diffuse intravasale stolling, hypofibrinogenemie en stijging van ferritine en triglyceriden in bloed. Als MAS vermoed wordt of optreedt de behandeling staken en zo snel mogelijk een therapie starten. Infectieziekten zoals EBV en CMV zijn bekende initiatoren voor MAS, daarom goed letten op het ontstaan van de eerste symptomen van deze infectieziekten.
Purine-analogen, waaronder mercaptopurine, kunnen mogelijk de niacineroute verstoren. Dit kan leiden tot nicotinezuurdeficiëntie (pellagra). Er is meer kans bij patiënten met inflammatoire darmziekte. Wees alert op symptomen als gelokaliseerde gepigmenteerde uitslag (dermatitis), gastro-enteritis of neurologische defecten, waaronder cognitieve achteruitgang. Overweeg indien zich dit voordoet dosisverlaging of staken van de behandeling.
Hepatotoxiciteit: controleer wekelijks de leverfunctie en staak de therapie bij eerste tekenen van geelzucht. Controleer frequenter bij een bestaande of een geschiedenis van een leveraandoening of wanneer ook andere hepatotoxische geneesmiddelen worden gebruikt. De kans op hepatotoxiciteit neemt toe bij een dosering > 2,5 mg/kg lichaamsgewicht of 75 mg/m² lichaamsoppervlak. Een verhoogde plasmaconcentratie van γ-GT kan een voorspellende factor zijn voor staken van de therapie wegens hepatotoxiciteit. De leverfunctie normaliseert meestal als de therapie tijdig wordt gestaakt, irreversibele leverbeschadiging met fatale afloop is echter gemeld.
Gen-afwijkingen en erfelijke enzymdeficiënties: bij deficiëntie van het enzym thiopurinemethyltransferase (TPMT; ca. 0,3% van de patiënten) kan de gevoeligheid voor het myelosuppressieve effect van mercaptopurine aanzienlijk verhoogd zijn. Bij het erfelijk gemuteerde NUDT15-gen is er bij normale doses meer kans op ernstige toxiciteit door mercaptopurine, zoals vroegtijdige leukopenie en alopecia. Een dosisverlaging onder zorgvuldige controle van het bloedbeeld is doorgaans nodig bij patiënten die homozygoot zijn voor de NUDT15-variant (NUDT15 c.415C>T). Hiervoor is een etnische variabiliteit geconstateerd: ca. 10% bij Oost-Aziaten, 4% bij Latino's, 0,2% bij Europeanen en 0% bij Afrikanen. Resistentie is mogelijk bij totale deficiëntie van het enzym hypoxanthine-guanine-fosforibosyl-transferase (HGPRT), dat o.a. de vorming van inosinemonofosfaat katalyseert. Bij deze (totale) deficiëntie worden geen actieve metabolieten (6-TGN) meer gevormd. Dit komt bijvoorbeeld voor bij het Lesch-Nyhansyndroom, waarbij ook kruisresistentie met azathioprine is aangetoond.
Wees voorzichtig bij overgevoeligheid voor azathioprine (prodrug van mercaptopurine) in verband met kruisovergevoeligheid.
Hulpstoffen: aspartaam/fenylalanine in de Xaluprine suspensie kan schadelijk zijn voor mensen met fenylketonurie (PKU).
Fotosensibilisatie: bij gebruik van mercaptopurine is men gevoeliger voor UV-stralen. Daarom de patiënt adviseren tijdens de behandeling beschermende kleding te dragen en een zonnebrandmiddel met hoge beschermingsfactor te gebruiken.
Secundaire maligniteiten: er is meer kans op lymfoproliferatieve aandoeningen (waaronder Epstein-Barrvirus (EBV)-geassocieerde aandoening), cutane maligniteiten, sarcomen en 'in situ'-cervixcarcinoom. De vergrote kans lijkt verband te houden met de mate en duur van de immunosuppressie.
Bij snelle cellysis tijdens remissie-inductie, de urinezuurwaarde in het bloed en de urine bewaken, vanwege het gevaar van nierziekte door hyperurikemie en/of hyperuricosurie. Hydratie en het alkaliseren van de urine kunnen potentiële renale complicaties beperken.
Voor behandeling van vruchtbare mannen, zie de rubriek Zwangerschap.
Waarschuwingen en voorzorgen
Het kan weken tot maanden duren voordat een therapeutisch effect waarneembaar is.
Voer een complete bloedbeeldtelling ten minste eenmaal per week, gedurende de eerste acht weken van een therapie met azathioprine , inclusief trombocyten, uitvoeren; vaker bij hogere doses, bij gestoorde nier-, lever- of beenmergfunctie, hypersplenie, zwangeren en ouderen. Na deze periode kan deze controle in afnemende frequentie worden uitgevoerd tot eenmaal per 1–3 maanden. Bij eerste tekenen van een abnormale daling van de aantallen bloedcellen de behandeling onmiddellijk staken, aangezien de aantallen leukocyten en trombocyten verder kunnen dalen na stopzetten van de behandeling. Laat de patiënt zich direct melden bij myelosuppressieve reacties zoals infecties, blauwe plekken en koorts; bij tijdig staken van azathioprine is deze beenmergdepressie reversibel.
De leverfunctie regelmatig controleren; verminderde leverfunctie is soms gemeld en is gewoonlijk reversibel na staken van de behandeling. Zeldzame, maar levensbedreigende leverschade bij chronische toediening is beschreven, in het bijzonder bij transplantatiepatiënten. Staken van azathioprine heeft soms geleid tot een tijdelijke of permanente verbetering. Bij het optreden van geelzucht de behandeling onmiddellijk staken. Bij ouderen, bij hypersplenie en bij een lichte tot matige lever- of nierfunctie wordt aanbevolen laag te doseren en de hematologische respons te monitoren.
Patiënten met de zeldzame erfelijke deficiëntie van het enzym thiopurinemethyltransferase (TPMT) zijn ongewoon gevoelig voor het myelosuppressieve effect van azathioprine. Er is bij deze mensen ook een mogelijk verband tussen deze enzymdeficiëntie en secundaire leukemie en myelodysplastisch syndroom, bij gebruik van 6-mercaptopurine (de actieve metaboliet van azathioprine) en andere cytotoxische middelen. Vaak is een dosisverlaging nodig.
Patiënten met het erfelijke gemuteerde NUDT-15 gen hebben een verhoogd risico op ernstige toxiciteit door azathioprine, zoals vroegtijdige leukopenie en alopecia. Overweeg genotypisch testen voor aanvang therapie. De variant heeft een etnische variabiliteit met een verhoogd risico voor de Aziatische en Latijns-Amerikaanse populatie. Dosisvermindering kan nodig zijn, met name voor patiënten die homozygoot zijn voor de NUDT15-variant.
Infecties kunnen optreden, inclusief ernstige of atypische infecties en virusactivering. Houdt vóór aanvang van de behandeling rekening met eerdere blootstelling aan of infectie met het varicella-zostervirus. Overweeg serologische testen voor hepatitis B. Voorkom of behandel indien nodig.
Azathioprine is mogelijk carcinogeen; bij immunosuppressieve therapie bestaat meer kans op ontwikkeling van lymfoproliferatieve aandoeningen of andere maligniteiten met name huidkankers (melanoom en non-melanoom), sarcomen (Kaposi- en non-Kaposi-sarcomen) of "in situ"-baarmoederhalskanker. Er lijkt een verband te bestaan tussen mate en duur van de behandeling met immunosuppressiva; mogelijk zorgt een vermindering van de blootstelling of staken van de therapie voor een gedeeltelijke regressie van de lymfoproliferatieve aandoening. Een behandeling met meerdere immunosuppressiva (waaronder thiopurinen) met voorzichtigheid toepassen. Gelijktijdig gegeven immunosuppressiva verhoogt het risico op Epstein-Barrvirus (EBV)- geassocieerde lymfoproliferatieve aandoeningen.
Macrofaagactivatiesyndroom (MAS) is een levensbedreigende aandoening en kan zich ontwikkelen bij patiënten met auto-immuunaandoeningen, in het bijzonder met inflammatoire darmziekte (IBD). De gevoeligheid voor het ontwikkelen van MAS is mogelijk verhoogd bij gebruik van azathioprine. Let op symptomen van een infectie met EBV of cytomegalovirus (CMV), bekende initiatoren van MAS. Stop de behandeling met azathioprine bij het optreden of vermoeden van MAS.
Controleer op tekenen van progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML) zoals ontwikkeling of verergering van neurologische, cognitieve of gedragsmatige afwijkingen. Bij vermoeden van PML de behandeling onderbreken en passende diagnostiek verrichten. Als de diagnose PML wordt bevestigd de behandeling definitief staken.
Reactivering van hepatitis B-virus (HBV)-replicatie kan optreden bij hepatitis B-dragers of bij patiënten met een aangetoonde eerdere HBV-infectie die immunosuppressiva gebruiken.
Blootstelling aan UV-straling en zonlicht beperken en regelmatig de huid onderzoeken.
Toepassing bij het Lesch-Nyhansyndroom afraden vanwege mogelijke onwerkzaamheid en een afwijkend metabolisme bij deze aandoening.
Bij optreden van een overgevoeligheidsreactie de therapie onmiddellijk staken.
Over het gebruik bij kinderen tot 18 jaar is onvoldoende bekend om toepassing aan te bevelen bij de volgende indicaties: juveniele chronische artritis, systemische lupus erythematodes, dermatomyositis en polyarteriitis nodosa (PAN).
Overdosering
Voor meer informatie over symptomen en behandeling van een vergiftiging met mercaptopurine neem contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Overdosering
Symptomen
Met name bij chronische overdosering: onverklaarde infectie, ulceratie van de keel, blauwe plekken en bloedingen als gevolg van beenmergdepressie; deze bereikt zijn maximum na 9–14 dagen. Verbetering kan optreden na dag 12. De kans is groter na chronische overdosering dan na een eenmalige acute overdosering.
Voor meer informatie over een vergiftiging met azathioprine neem contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Eigenschappen
Purine-antagonist. Prodrug. Mercaptopurine is een analogon van hypoxanthine en remt de de novo-purinesynthese en purine-nucleotide-omzettingen. Cytotoxisch door inbouw in nucleïnezuren van DNA. Er is kruisresistentie met tioguanine. Het cytotoxisch effect is gerelateerd aan de concentratie tioguaninenucleotiden (actieve metaboliet) in rode bloedcellen en niet aan de plasmaconcentratie van mercaptopurine. Vanwege de onderdrukking van het afweersysteem wordt mercaptopurine ook gebruikt bij inflammatoire darmziekten (offlabel).
Kinetische gegevens
| Resorptie | niet volledig en variabel (ca. 50%). |
| F | 5–37%, vanwege een aanzienlijk 'first pass'-effect. Hierbij wordt het inactieve 6-thiourinezuur gevormd, via omzetting door xanthine–oxidase. |
| Overig | de tablet en de suspensie Xaluprine zijn niet bio-equivalent, dezelfde AUC wordt bereikt, maar de Cmax van de suspensie is ca. 39% hoger dan van de tablet. |
| Overig | passeert de bloed-hersenbarrière in geringe mate. |
| T max | ca. 2 uur. |
| V d | 0,1–1,7 l/kg. |
| Metabolisering | omzetting in 6-thio-inosinemonofosfaat (6-TIMP), dat door thiopurinemethyltransferase (TPMT) verder wordt omgezet tot o.a. het myelotoxische 6-MTIMP; 6-TIMP wordt verder nog door inosinemonofosfaatdehydrogenase (IMPDH) omgezet in de actieve (cytotoxische) 6-tioguanine-nucleotiden (6-TGN). Erfelijke afwijkingen aan het TPMT komen voor, waarbij er weinig of geen TPMT–activiteit bestaat. |
| Eliminatie | met de urine (onveranderd en als metabolieten). Hemodialyse verwijdert mercaptopurine en metabolieten: ca. 45% van de metabolieten wordt verwijderd tijdens een dialyse van 8 uur. |
| T 1/2el | 60–120 min, maar is langer voor de actieve metabolieten (ca. 5 uur). |
Uitleg afkortingen
| F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
| T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
| V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
| T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
| T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Eigenschappen
Purine-antagonist, voornamelijk toegepast als immunosuppressivum, het heeft echter tevens effect op tumorgroei. Imidazoolderivaat van 6-mercaptopurine (6-MP). De activiteit wordt toegeschreven aan de metaboliet 6-MP. Het heeft mogelijk de volgende werkingsmechanismen: als purine-antagonist, blokkade van -SH groepen door alkylering, remming van de vermeerdering en proliferatie van B- en T-lymfocyten en beschadiging van DNA door het opnemen van thiopurinen. Het heeft ook een steroïdsparend effect. Werking: na enkele weken tot maanden.
Kinetische gegevens
| Resorptie | vindt plaats over het gehele maag-darmkanaal, maar is onvolledig en variabel (azathioprine, 6-MP). Bij inname met melk is de metaboliet 6-MP niet stabiel door snelle afbraak in de lever door xanthine oxidase (30% afbraak in 30 min). |
| F | mediaan 47% (bereik 27–80%) (6-MP) en relatief ca. 26% lager na toediening met voedsel (of melk). |
| T max | 1–2 uur. |
| Overig | snelle verdeling in de weefsels (6-MP). De concentratie 6-MP in de liquor is laag. |
| V d | 0,1–1,7 l/kg. |
| Metabolisering | wordt snel omgezet in o.a. 6-MP, dat vervolgens via twee belangrijke competitieve metabole routes door allerlei enzymen wordt omgezet in actieve (o.a. 6-thio-inosinezuur) en inactieve metabolieten. Een aantal belangrijke enzymen zijn TPMT in erytrocyten en hematopoëtische weefsels, IMPDH (o.a. in lymfocyten) en xanthine oxidase in de lever. Erfelijke afwijkingen aan het TPMT komen voor, waarbij er weinig of geen TPMT-activiteit bestaat. Zie ook de rubriek Interacties. |
| Eliminatie | vnl. met de urine, vnl. als inactief thio-urinezuur, deels met de feces. Azathioprine is gedeeltelijk verwijderbaar door hemodialyse (ca. 45% in een 8 uur durende dialyse), ook 6-MP is dialyseerbaar. |
| T 1/2el | 3–5 uur (azathioprine). |
| T 1/2el | 47 min. (volwassenen), 21 min. (pediatrische patiënten) (6-MP). |
Uitleg afkortingen
| F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
| T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
| V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
| T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
| T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Groepsinformatie
mercaptopurine hoort bij de groep purinederivaten.
Groepsinformatie
azathioprine hoort bij de groep purinederivaten.
Kosten
Kosten laden…Kosten
Kosten laden…Zie ook
Geneesmiddelgroep
Indicaties
Externe links
Zie ook
Geneesmiddelgroep
Indicaties
- Reumatoïde artritis
- colitis ulcerosa
- constitutioneel eczeem
- contacteczeem
- urticaria
- ziekte van Crohn