Samenstelling
Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.
Ebetrex (als di-Na-zout) Sandoz bv
- Toedieningsvorm
- Injectievloeistof voor i.m.-, i.v.- en s.c.-toediening
- Sterkte
- 20 mg/ml
- Verpakkingsvorm
- wegwerpspuit 0,375 ml (bevat 7,5 mg), 0,5 ml (bevat 10 mg), 0,625 ml (bevat 12,5 mg), 0,75 ml (bevat 15 mg), 0,875 ml (bevat 17,5 mg), 1 ml (bevat 20 mg), 1,125 ml (bevat 22,5 mg), 1,25 ml (bevat 25 mg), 1,5 ml (bevat 30 mg)
Emthexate (als di-Na-zout) Pharmachemie bv
- Toedieningsvorm
- Injectievloeistof 'PF' voor i.m.- en i.v.-toediening
- Sterkte
- 2,5 mg/ml
- Verpakkingsvorm
- flacon 2 ml
Injexate (als di-Na-zout) Accord Healthcare bv
- Toedieningsvorm
- Injectievloeistof voor s.c.-toediening
- Sterkte
- 50 mg/ml
- Verpakkingsvorm
- wegwerpspuit (wwsp) 0,15 ml (bevat 7,5 mg), injector 0,15 ml (bevat 7,5 mg), wwsp 0,2 ml (bevat 10 mg), injector 0,2 ml (bevat 10 mg), wwsp 0,25 ml (bevat 12,5 mg), injector 0,25 ml (bevat 12,5 mg), wwsp 0,3 ml (bevat 15 mg), injector 0,3 ml (bevat 15 mg), wwsp 0,35 ml (bevat 17,5 mg), injector 0,35 ml (bevat 17,5 mg), wwsp 0,4 ml (bevat 20 mg), injector 0,4 ml (bevat 20 mg), wwsp 0,45 ml (bevat 22,5 mg), injector 0,45 ml (bevat 22,5 mg), wwsp 0,5 ml (bevat 25 mg), injector 0,5 ml (bevat 25 mg), wwsp 0,55 ml (bevat 27,5 mg), injector 0,55 ml (bevat 27,5 mg), wwsp 0,6 ml (bevat 30 mg), injector 0,6 ml (bevat 30 mg)
Methotrexaat injectievloeistof (als di-Na-zout) Diverse fabrikanten
- Toedieningsvorm
- Injectievloeistof voor i.m.- en s.c.-toediening
- Sterkte
- 25 mg/ml
- Verpakkingsvorm
- pen 0,3 ml (bevat 7,5 mg), pen 0,4 ml (bevat 10 mg), pen 0,5 ml (bevat 12,5 mg), pen 0,6 ml (bevat 15 mg), wwsp 0,7 ml (bevat 17,5 mg), pen 0,7 ml (bevat 17,5 mg), wwsp 0,8 ml (bevat 20 mg), pen 0,8 ml (bevat 20 mg), pen 0,9 ml (bevat 22,5 mg), wwsp 1 ml (bevat 25 mg), pen 1 ml (bevat 25 mg)
- Toedieningsvorm
- Injectievloeistof voor s.c.-toediening
- Sterkte
- 37,5 mg/ml
- Verpakkingsvorm
- wwsp 0,2 ml (bevat 7,5 mg), wwsp 0,267 ml (bevat 10 mg), wwsp 0,333 ml (bevat 12,5 mg), wwsp 0,4 ml (bevat 15 mg), wwsp 0,467 ml (bevat 17,5 mg), wwsp 0,533 ml (bevat 20 mg), wwsp 0,6 ml (bevat 22,5 mg), wwsp 0,667 ml (bevat 25 mg), wwsp 0,8 ml (bevat 30 mg)
Methotrexaat tablet (als di-Na-zout) Diverse fabrikanten
- Toedieningsvorm
- Tablet
- Sterkte
- 2,5 mg, 10 mg
Metoject (als di-Na-zout) Pharmanovia Benelux BV
- Toedieningsvorm
- Injectievloeistof voor s.c.-toediening
- Sterkte
- 50 mg/ml
- Verpakkingsvorm
- wegwerpspuit (wwsp) 0,15 ml (bevat 7,5 mg), pen 0,15 ml (bevat 7,5 mg), wwsp 0,2 ml (bevat 10 mg), pen 0,2 ml (bevat 10 mg), wwsp 0,25 ml (bevat 12,5 mg), pen 0,25 ml (bevat 12,5 mg), wwsp 0,3 ml (bevat 15 mg), pen 0,3 ml (bevat 15 mg), wwsp 0,35 ml (bevat 17,5 mg), pen 0,35 ml (bevat 17,5 mg), wwsp 0,4 ml (bevat 20 mg), pen 0,4 ml (bevat 20 mg), wwsp 0,45 ml (bevat 22,5 mg), pen 0,45 ml (bevat 22,5 mg), wwsp 0,5 ml (bevat 25 mg), pen 0,5 ml (bevat 25 mg), wwsp 0,6 ml (bevat 30 mg), pen 0,6 ml (bevat 30 mg)
Uitleg symbolen
| XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
| OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
| Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
| Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Samenstelling
Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.
Esbriet Roche Nederland bv
- Toedieningsvorm
- Capsule, hard
- Sterkte
- 267 mg
- Toedieningsvorm
- Tablet, omhuld
- Sterkte
- 267 mg, 801 mg
Pirfenidon Diverse fabrikanten
- Toedieningsvorm
- Tablet, omhuld
- Sterkte
- 267 mg, 801 mg
Uitleg symbolen
| XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
| OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
| Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
| Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Advies
Geef bij psoriasis altijd een indifferent middel als basisbehandeling. Overweeg een dikke schilferlaag te behandelen met een ontschilferingsmiddel vóór start van de lokale medicamenteuze behandeling. Start bij volwassenen bij laesies op de romp of extremiteiten met een klasse-3-corticosteroïd en bij laesies in lichaamsplooien of gelaat met een klasse-2-corticosteroïd. Combineer dit bij onvoldoende effect met een lokaal vitamine-D-analoog. Als een remissie of het maximaal haalbare behandeldoel is bereikt, blijft minder frequente of minder intensieve onderhoudsbehandeling vaak nodig. Bij onvoldoende resultaat van een lokale therapie, worden in de tweedelijnszorg intensievere vormen van lokale behandeling, lichttherapie of systemische middelen toegepast. Methotrexaat is aan te bevelen als inductie- of onderhoudsbehandeling bij patiënten met matige tot ernstige plaque-psoriasis die onvoldoende reageert op lokale therapie en/of lichttherapie, en daarnaast bij arthritis psoriatica of bij pustuleuze of erytrodermatische vormen. Zie voor meer informatie de NVDV-richtlijn Psoriasis.
Start een NSAID ter vermindering van pijn- en stijfheidsklachten en verwijs een patiënt met een vermoeden van reumatoïde artritis zo snel mogelijk naar de reumatoloog; snel starten met antirheumatica geeft veel gezondheidswinst en verbetert de prognose aanzienlijk. Behandel in de tweedelijnszorg direct volgens de ‘step-up’- of ‘step-down’-strategie, met methotrexaat in beide gevallen als basis. Intensieve monitoring is van belang zodat tijdige aanpassing van de strategie kan plaatsvinden. Voeg een conventionele DMARD (sulfasalazine, leflunomide) en evt. een glucocorticoïde toe of bouw deze middelen af. Schakel bij onvoldoende effect of intolerantie over op methotrexaat i.c.m. een biological DMARD (TNF-α-blokker, tocilizumab, abatacept, rituximab). Overweeg als laatste keus, bij refractaire reumatoïde artritis, methotrexaat i.c.m. een alternatieve conventionele DMARD, zoals ciclosporine, anakinra, azathioprine of cyclofosfamide.
Voor de medicamenteuze behandeling van arthritis psoriatica staat op richtlijnendatabase.nl de geldende behandelrichtlijn.
Voor de behandeling van Juveniele idiopatische artritis staat op richtlijnendatabase.nl de geldende behandelrichtlijn.
Bij de behandeling van de ziekte van Crohn is de keuze van het geneesmiddel afhankelijk van de locatie, uitgebreidheid en ernst van de ontsteking, het verwachte beloop en de respons op eerdere medicatie. Corticosteroïden worden toegepast voor remissie-inductie en immunosuppressiva als onderhoudsbehandeling. TNF-α-blokkers kunnen in beide fasen van de behandeling worden gebruikt. Methotrexaat is een alternatief, indien purine-antagonisten niet worden verdragen of onvoldoende effectief zijn bij een adequate dosering.
Offlabel: Methotrexaat wordt bij ernstig constitutioneel eczeem in de tweedelijnszorg toegepast bij volwassenen en kinderen > 2 jaar na falen van intensieve lokale therapie of indien afbouwen van (zeer) sterk werkende dermatocorticosteroïden niet lukt.
Offlabel: Methotrexaat kan worden overwogen bij ernstig therapieresistent contacteczeem aan de handen in de tweedelijnszorg.
Offlabel: Bij urticaria kan er in de tweedelijnszorg bij een contra-indicatie voor omalizumab en ciclosporine, of als deze te veel bijwerkingen geven of onvoldoende effectief zijn, in individuele gevallen als alternatief gekozen worden voor azathioprine, dapson, methotrexaat of mycofenolaatmofetil.
Bij het voorschrijven van dit geneesmiddel dient volgens de Regeling Geneesmiddelenwet de reden van voorschrijven op het recept te worden vermeld.
Advies
Voor dit geneesmiddel is geen advies vastgesteld.
Indicaties
- Ernstige, aanhoudende, invaliderende psoriasis, vooral van het plaque-type, bij volwassenen met onvoldoende respons op conventionele therapie zoals fototherapie, PUVA en retinoïden;
- Ernstige arthritis psoriatica;
- Actieve reumatoïde artritis bij volwassenen;
- Polyartritische vormen van ernstige, actieve juveniele idiopathische artritis met onvoldoende respons op NSAID's;
- Lichte tot matige ziekte van Crohn, als monotherapie óf in combinatie met corticosteroïden bij volwassenen die refractair zijn voor thiopurinen óf deze niet verdragen;
- Offlabel: constitutioneel eczeem bij volwassenen en kinderen > 2 jaar die niet voldoende kunnen worden behandeld met lokale therapie.
- Offlabel: therapieresistent contacteczeem aan de handen.
Gerelateerde informatie
Indicaties
- Idiopathische pulmonale fibrose (IPF) bij volwassenen.
Doseringen
Dit geneesmiddel wordt gedoseerd op geleide van de bloedspiegel; zie voor meer informatie hierover op Methotrexaat (MTX) van tdm-monografie.org.
Bij verandering van orale naar parenterale toediening of omgekeerd kan een dosisverandering nodig zijn.
Let op! de dosering methotrexaat is eenmaal per week.
Psoriasis en arthritis psoriatica
Volwassenen
Aanbevolen wordt om een week vóór aanvang van de behandeling een proefdosis van 5–10 mg te geven om de reactie van de patiënt te testen.
Oraal (alléén bij psoriasis): begindosering is 7,5–25 mg per week óf een kuur van 7,5 mg per week verdeeld over 3 doses met tussenpozen van 12 uur. De dosering van beide schema's zo nodig aanpassen. Doorgaans treedt verbetering op binnen 4 weken en is de respons optimaal binnen 2–3 maanden. Na het bereiken van de optimale respons, geleidelijk de dosering verminderen tot de laagst werkzame dosis. Zo mogelijk overgaan op gangbare lokale therapie. Volgens de NVDV-richtlijn Psoriasis is een proefdosis niet nodig en kan gestart worden met 15 mg per week bij gezonde jonge patiënten, of met 7,5–10 mg per week bij oudere patiënten of bij comorbiditeiten. Volgens de richtlijn is de max. dosering 30 mg per week.
Parenteraal (i.m., i.v. of sc): begindosering is 7,5 mg eenmaal per week. De maximale onderhoudsdosering bedraagt gewoonlijk 25 mg per week; in uitzonderingsgevallen kan een hogere dosis tot max. 30 mg per week klinisch verantwoord zijn. Doorgaans treedt verbetering op binnen 4–6 weken en is de respons optimaal binnen 2–3 maanden. Na het bereiken van de optimale respons, geleidelijk de dosering verminderen tot de laagst werkzame dosis. Zo mogelijk overgaan op de gangbare lokale therapie.
Volgens de NVDV-richtlijn Psoriasis (2017) is standaard foliumzuursuppletie nodig, 5 mg 1×/week bij een methotrexaatdosering tot 15 mg/week, en 10 mg 1×/week bij methotrexaatdosering ≥ 15 mg/week, ten minste 24 uur ná inname van methotrexaat.
Reumatoïde artritis
Volwassenen
Aanbevolen wordt om een week vóór aanvang van de behandeling een proefdosis te geven om de idiosyncratische bijwerkingen op te sporen.
Oraal: begindosering 7,5–10 mg eenmaal per week óf een kuur van 7,5–15 mg per week verdeeld over 3 doses met tussenpozen van 12 uur. Bij onvoldoende effect eventueel op basis van de ziekteactiviteit en tolerantie door de patiënt de dosis geleidelijk verhogen met 2,5 mg per keer tot max. 20–25 mg per week. Doorgaans treedt verbetering op binnen 4–6 weken en is de respons optimaal binnen 3–6 maanden. Na het bereiken van de optimale respons de dosering geleidelijk verminderen tot de laagst werkzame onderhoudsdosis; dit is veelal 7,5–15 mg per week.
Parenteraal ( i.m., i.v. of s.c.): begindosering 7,5–10 mg eenmaal per week. Bij onvoldoende klinische respons op basis van de ziekteactiviteit en de tolerantie door de patiënt de dosering geleidelijk verhogen met 2,5 mg per week; max. 25 mg eenmaal per week. Verbetering treedt doorgaans op binnen 4–8 weken. Na het bereiken van de optimale respons, geleidelijk de dosering verminderen tot de laagst werkzame onderhoudsdosis.
Standaard foliumzuursuppletie is aan te bevelen, zie voor doseringen foliumzuur.
Polyartritische vormen van juveniele idiopathische artritis
Kinderen 3–16 jaar
Oraal, s.c. of i.m.: 10–15 mg/m² lichaamsoppervlak eenmaal per week. In geval van onvoldoende werkzaamheid mag de dosis worden verhoogd tot maximaal 20 mg/m² lichaamsoppervlak eenmaal per week.
Volgens de NVK-richtlijn Juveniele idiopathische artritis is standaard foliumzuursuppletie nodig: 5 mg 1×/week 24–48 uur na toediening van methotrexaat óf 1 mg 1×/dag 6 dagen per week óf een combinatie van beide doseringen (1×/week 5 mg en 5 dagen 1 mg/dag), níet op de dag van toediening van methotrexaat.
Ziekte van Crohn
Volwassenen
Parenteraal (i.m., i.v. of s.c.): inductiedosering: 25 mg eenmaal per week. Verbetering treedt doorgaans op binnen 8–12 weken.
Parenteraal (i.m., i.v. of s.c.): onderhoudsdosering: 15 mg eenmaal per week.
Volgens de NVMDL-richtlijn IBD bij volwassenen is standaard foliumzuurzuursuppletie nodig; 5 mg 1×/week, 3 dagen na inname van methotrexaat.
Offlabel; Constitutioneel eczeem
Volwassenen
Oraal: volgens de NVDV-richtlijn Constitutioneel eczeem (2019): starten met 15 mg per week bij gezonde jonge patiënten, of met 7,5–10 mg per week bij oudere patiënten of bij comorbiditeiten. Als na 8 weken bij bloedonderzoek geen afwijkingen worden gevonden kan bij onvoldoende effect de dosering opgehoogd worden tot max. 30 mg per week.
Volgens de richtlijn is standaard foliumzuursuppletie nodig, 5 mg 1×/week bij een methotrexaatdosering tot 15 mg/week, en 10 mg 1×/week bij methotrexaatdosering ≥ 15 mg/week, ten minste 24 uur ná inname van methotrexaat.
Kinderen > 2 jaar
Oraal: volgens de richtlijn CE en het Kinderformularium (dosering bij psoriasis): 0,2–0,4 mg/kg/dosis 1× per week. Overleg voor start van de behandeling met een kinderarts met ruime ervaring met het voorschrijven van MTX (kinderreumatoloog).
Volgens het Kinderformularium is foliumzuursuppletie nodig: 5–10 mg, 24 uur na MTX inname.
Offlabel: Therapieresistent contacteczeem aan de handen.
Volwassenen
Oraal: volgens de richtlijn Handeczeem van de NVDV (2019): starten met 15 mg per week bij gezonde jonge patiënten, of met 7,5–10 mg per week bij oudere patiënten of bij comorbiditeiten. Als na 8 weken bij bloedonderzoek geen afwijkingen worden gevonden kan bij onvoldoende effect de dosering opgehoogd worden tot max. 30 mg per week.
Volgens de richtlijn is standaard foliumzuursuppletie nodig, 5 mg 1×/week bij een methotrexaatdosering tot 15 mg/week, en 10 mg 1×/week bij methotrexaatdosering ≥ 15 mg/week, ten minste 24 uur ná inname van methotrexaat.
Ouderen: dosisreductie overwegen vanwege lagere folaatreserves en/of indien er sprake is van een verminderde nier- of leverfunctie.
Verminderde leverfunctie: bij bestaande of een geschiedenis van significante leverziekte is uiterste voorzichtigheid aangewezen, in het bijzonder bij leverziekte veroorzaakt door alcohol. Bij bilirubinespiegel > 85,5 micromol/l (5 mg/dl) is methotrexaat gecontra-indiceerd.
Verminderde nierfunctie: bij een matig verminderde nierfunctie (creatinineklaring 20–50 ml/min; sommige fabrikanten vermelden 30–59 ml/min): de dosering aanpassen tot 50% van de normale dosis. Bij een creatinineklaring < 20 ml/min (sommige fabrikanten vermelden < 30 ml/min) is methotrexaat gecontra-indiceerd.
Bij aanwezigheid van vloeistofophoping in derde vloeistofcompartimenten (bv. pleurale effusie, ascites, klinisch relevant ander oedeem): een dosisverlaging of staken van de therapie kan nodig zijn. Zie de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen.
Toediening: om onjuiste dosering te voorkomen, de dag of dagen van de week vermelden waarop methotrexaat moet worden gebruikt. Contact (van de injectievloeistof) met huid en slijmvliezen vermijden. Bij contaminatie spoelen met veel water. De tabletten innemen met voedsel of water; Sandoz beveelt aan om de tabletten 1 uur vóór of 1,5–2 uur na de maaltijd in te nemen.
Doseringen
Lichte tot matige idiopathische pulmonale fibrose
Volwassenen (incl. ouderen)
Bij begin van de behandeling de dosis titreren over een periode van 14 dagen tot de aanbevolen dagdosis van 2403 mg per dag. Dag 1–7: 267 mg 3×/dag; dag 8–14: 534 mg 3×/dag; dag 15 en verder: 801 mg 3×/dag; max. 2403 mg/dag. Bij een onderbreking van < 14 achtereenvolgende dagen kan de behandeling zonder titratie worden hervat met dezelfde voorgaande aanbevolen dagdosis; bij een onderbreking van ≥ 14 achtereenvolgende dagen de behandeling opnieuw instellen met het titratieschema.
Doseringsaanpassingen: Bij fotosensibilisatie of huiduitslag de dosering verlagen naar 267 mg 3×/dag; bij aanhoudende huiduitslag na 7 dagen de behandeling voor 15 dagen onderbreken. Hierna de behandeling opnieuw instellen met het titratieschema. Bij ernstige fotosensibilisatie of huiduitslag het gebruik staken; zodra de huiduitslag is verdwenen, kan opnieuw met de behandeling worden begonnen.
Bij aanhoudende gastro-intestinale bijwerkingen de dosering verlagen tot 267–534 mg 2–3×/dag, ingenomen met voedsel; indien dit goed verdragen wordt, verhogen tot de aanbevolen dagelijkse dosering. Zo nodig de behandeling 1–2 wekenonderbreken, zodat de verschijnselen kunnen verdwijnen.
Bij combinatie met een sterke CYP1A2-remmer (indien strikt noodzakelijk): de dosering verlagen tot 267 mg 3×/dag; bij ernstige bijwerkingen de behandeling staken. Alhoewel ciprofloxacine meestal geschaard wordt onder de sterke CYP1A2-remmers is gebleken dat bij gelijktijdig gebruik (in een dosering van 750 mg 2×/dag) de dosering van pirfenidon verlaagd kan worden naar 534 mg 3×/dag (zoals bij de combinatie met matig sterke CYP1A2-remmers).
Bij combinatie met een matig sterke CYP1A2-remmer (indien strikt noodzakelijk) de dosering verlagen tot 534 mg 3×/dag.
Verminderde nierfunctie: bij een lichte nierfunctiestoornis (creatinineklaring > 50 ml/min) is geen dosisaanpassing nodig. Wees voorzichtig bij een creatinineklaring 30–50 ml/min. Gebruik bij ernstige nierfunctiestoornis (< 30 ml/min) of dialyse is gecontra-indiceerd.
Verminderde leverfunctie: er is geen dosisaanpassing nodig bij een lichte tot matige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 5–9); plasmaspiegels kunnen wel verhoogd zijn. Gebruik bij ernstige leverfunctiestoornis of terminale leverziekte is gecontra-indiceerd.
Toediening: De capsules en tabletten heel doorslikken met water; innemen met voedsel om de kans op misselijkheid en duizeligheid te verlagen.
Bijwerkingen
De ernstigste bijwerkingen van methotrexaat zijn beenmergdepressie, pulmonale toxiciteit, hepatotoxiciteit, renale toxiciteit (bij hoge doses), neurotoxiciteit, trombo-embolische voorvallen, anafylactische shock en Stevens-Johnsonsyndroom.
Zeer vaak (> 10%): ontstekingen en zweren in de slijmvliezen van mond en keel (vooral gedurende de eerste 24–48 uur en bij orale toediening), dyspepsie, verlies van eetlust, buikpijn, misselijkheid, braken. Stijging van leverenzymwaarden (ALAT, GPT, ASAT, GOT, alkalisch fosfatase en bilirubine). Haaruitval.
Vaak (1–10%): diarree (vooral gedurende de eerste 24–48 uur). Exantheem, erytheem, jeuk. Hoofdpijn, moeheid, slaperigheid. Pneumonie, interstitiële alveolitis/pneumonitis die vaak gepaard gaat met eosinofilie, mondulcera, diarree, exantheem, erytheem en jeuk. Leukopenie, anemie, trombocytopenie.
Soms (0,1–1%): allergische reacties, anafylactische shock. Urticaria, fotosensibilisatie, toegenomen pigmentatie van de huid, verslechterde wondheling, toename van reumatische noduli, herpes zoster, pijnlijke psoriasis-plaques (laesies), vasculitis, herpetiforme erupties van de huid. Duizeligheid, vertigo, epilepsie, convulsies. Verwardheid, depressie. Longfibrose. Cirrose, steatose, fibrose en vervetting van de lever, daling serumalbumine. Gastro-intestinale ulcera en –bloedingen. Pancreatitis. Ontsteking en ulceratie van de urineblaas (mogelijk met hematurie), dysurie, nierfunctiestoornis. Ontsteking en ulceratie van de vagina. (Verergering van) diabetes mellitus. Lymfoom. Artralgie, myalgie, osteoporose. Na i.m.-gebruik: branderig gevoel, vorming steriele abcessen, destructie vetweefsel. Na s.c.-gebruik: lichte lokale huidreacties zoals brandend gevoel, erytheem, zwelling, verkleuring, jeuk, pijn (doorgaans afnemend gedurende de behandeling).
Zelden (0,01–0,1%): pericarditis, pericardeffusie, pericardtamponade. Hypotensie, trombo-embolieën (waaronder arteriële en cerebrale trombose, tromboflebitis, diepveneuze trombose, trombose van de retinale vene, longembolie). Faryngitis, apneu, astmatische bronchitis. Acute hepatitis en hepatotoxiciteit. Nierfalen, oligurie, anurie, elektrolytverstoringen. Enteritis, melena, tandvleesontsteking. Toegenomen pigmentatie van de nagels, onycholyse, acne, petechiën, ecchymose, erythema multiforme, cutane erythemateuze erupties. Visusstoornissen. Stemmingswisselingen. Parese, spraakstoornissen. Megaloblastaire anemie. Oligospermie, menstruatiestoornissen. Stressfractuur.
Zeer zelden (< 0,01%): reactivering chronische hepatitis, acute leverdegeneratie, leverfalen, herpes simplex-hepatitis. Hematemese, toxisch megacolon. Opportunistische infecties (mogelijk fataal), sepsis, cytomegalovirusinfectie, nocardiose, histoplasmose, cryptokokkose, mycose, gedissemineerde herpes simplex. Koorts, acute aseptische meningitis. Pneumocystis jiroveci-pneumonie en andere longinfecties, COPD, pleura–effusie. Pijn, spierasthenie of paresthesie/hypo-esthesie, smaakveranderingen, acute aseptische meningitis met meningisme, paralyse, slapeloosheid. Retinopathie, conjunctivitis. Stevens-Johnsonsyndroom, toxische epidermale necrolyse. Furunculose, teleangiëctasie, acute paronychia, hidradenitis. Hypogammaglobulinemie, allergische vasculitis. Libidoverlies, erectiestoornis, onvruchtbaarheid, vaginale afscheiding, gynaecomastie. Ernstige beenmergdepressie, aplastische anemie, lymfadenopathie, lymfoproliferatieve aandoeningen, eosinofilie, neutropenie.
Gemeld zijn: neusbloeding, pulmonale alveolaire bloeding, asthenie, proteïnurie, leuko-encefalopathie, injectieplaatsnecrose, oedeem, huidschilfering/exfoliatieve dermatitis.
Bijwerkingen
Zeer vaak (> 10%): gewichtsverlies, verminderde eetlust. Dyspepsie, misselijkheid, diarree, gastro-oesofageale refluxziekte, braken, obstipatie. Bovensteluchtweginfectie. Dyspneu, hoest. Slapeloosheid. Hoofdpijn, duizeligheid. Huiduitslag. Vermoeidheid. Artralgie.
Vaak (1-10%): urineweginfectie. Dysgeusie, slaperigheid, lethargie. Opvliegers. Productieve hoest. Maagklachten, gastritis, opgezette buik, onaangenaam gevoel in de buik, buikpijn, flatulentie. Verhoogde ALAT/ASAT, verhoogde γGT-waarden. Jeuk, fotosensibilisatie, erytheem, droge huid, erythemateuze huiduitslag, maculeuze huiduitslag, jeukende huiduitslag. Myalgie. Asthenie, niet-cardiale pijn op de borst, zonnebrand.
Soms (0,1-1%): angio-oedeem. Agranulocytose. Verhoogd totaal serum bilirubine in combinatie met verhogingen van ALAT en ASAT, geneesmiddel–geïnduceerde leverschade (waaronder gevallen met fatale afloop). Hyponatriëmie.
Gemeld zijn: anafylaxie, Stevens-Johnsonsyndroom (SJS), toxische epidermale necrolyse (TEN), geneesmiddelenreactie met eosinofilie en systemische symptomen (DRESS).
Interacties
Gelijktijdige vaccinatie met levend virus is gecontra–indiceerd vanwege de kans op (ernstige) gegeneraliseerde infectie. De respons op geïnactiveerde vaccins kan verminderd zijn.
Niet gelijktijdig gebruiken met potentieel hepatotoxische middelen (zoals leflunomide, azathioprine, sulfasalazine, retinoïden) tenzij strikt noodzakelijk. Gebruik van alcohol vermijden.
NSAID's en andere zwakke organische zuren zoals lisdiuretica en protonpompremmers kunnen de uitscheiding via de nieren vertragen, waardoor de toxische grens eerder bereikt wordt. Combinatie met een NSAID kan worden voortgezet bij lage doses methotrexaat onder monitoring van de (neven)effecten van methotrexaat (bloedbeeld, ASAT, ALAT en nierfunctie). Antibiotica zoals penicillinen, sulfonamiden en ciprofloxacine kunnen tevens de nierklaring van methotrexaat verminderen. Ook tenofovirdisoproxil verhoogt de concentratie van methotrexaat.
Methotrexaat kan uit de eiwitbinding worden verdrongen door geneesmiddelen met hogere eiwitbinding zoals salicylaten, fenytoïne, tetracyclinen, sulfonamiden, thiazide-diuretica. De biologische beschikbaarheid van methotrexaat kan toenemen (indirecte dosisverhoging).
Methotrexaat en ciclosporine verhogen elkaars bloedspiegel.
Controleer bloedspiegels bij combinatie met levetiracetam; er zijn meldingen van verminderde klaring en dus verhoogde bloedspiegels van methotrexaat.
Mogelijk geeft gelijktijdige toediening van methotrexaat en infliximab meer kans op ernstige infecties, waaronder pneumonie. Mogelijk geldt dit ook voor andere TNF-α-remmers.
Gelijktijdig gebruik van cotrimoxazol en trimethoprim vermijden in verband met meer kans op beenmergdepressie (door verhoogde methotrexaatspiegel).
Gelijktijdige toediening van metamizol kan de hematoxiciteit van methotrexaat verhogen, vooral bij ouderen.
Foliumzuur kan de effectiviteit van methotrexaat verminderen (denk ook aan multivitaminepreparaten). Foliumzuurdeficiëntie kan de toxiciteit doen toenemen; wees uiterst voorzichtig bij een bestaande foliumzuurdeficiëntie plus gelijktijdig gebruik van middelen die folaatdeficiëntie veroorzaken, zoals sulfonamiden en trimethoprim-sulfamethoxazol (cotrimoxazol).
Bij gelijktijdig gebruik van 5-fluoro-uracil kan de toxische grens van 5-fluoro-uracil eerder worden bereikt.
Orale antibiotica, zoals tetracyclinen, en niet-absorbeerbare breedspectrum-antibiotica kunnen mogelijk de intestinale (re)absorptie van methotrexaat verstoren.
Vermijd overmatig gebruik van cafeïnebevattende dranken (koffie, cafeïnebevattende frisdrank, zwarte thee); de effectiviteit van methotrexaat kan verminderen door de mogelijke interactie met methylxanthinen op adenosine-receptoren.
Glutamine kan de toxiciteit van methotrexaat versterken door de tubulaire secretie te reduceren.
Distikstofmonoxide (lachgas) versterkt het effect van methotrexaat op het folaatmetabolisme, met toegenomen toxiciteit tot gevolg zoals onvoorspelbare beenmergdepressie en stomatitis en, bij intrathecale toediening, ernstige onvoorspelbare neurotoxiciteit.
Interacties
Pirfenidon wordt voor 70–80% omgezet door CYP1A2; gelijktijdig gebruik van een CYP1A2-remmer vermindert de omzetting van pirfenidon, waardoor het eerder toxisch is. Fluvoxamine is een sterke remmer van CYP1A2 (en daarbij remmer van CYP2C9, CYP2C19 en CYP2D6) en is daarom gecontra-indiceerd voor gelijktijdig gebruik met pirfenidon. Combinatie met andere middelen die behalve CYP1A2 ook CYP2C9, CYP2C19 en/of CYP2D6 remmen (bv. amiodaron) wordt ontraden. Vermijd zo ook combinaties met meerdere geneesmiddelen die remmend werken op de betreffende enzymsystemen (bv. pirfenidon met een sterke CYP1A2-remmer én een matig tot sterke CYP2D6-remmer). Gelijktijdig gebruik van andere sterke CYP1A2-remmers (bv. ciprofloxacine) en met grapefruit-/pompelmoessap vermijden en wees voorzichtig bij gebruik van matig sterke CYP1A2-remmers.
De biologische beschikbaarheid wordt verlaagd door sterke CYP1A2-inductoren en door roken.
Vermijd gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen die fotosensibilisatie veroorzaken.
Zwangerschap
Teratogenese: Gebruik van methotrexaat is schadelijk bij de mens: abortus, sterfte van de foetus en/of teratogene afwijkingen (van de ledematen, craniofaciaal en van het CNS) zijn voorgekomen.
Advies: Gebruik is gecontra-indiceerd.
Vruchtbaarheid: Methotrexaat kan fertiliteitsstoornissen geven incl. amenorroe en afwijkingen in de spermatogenese, die doorgaans reversibel lijken te zijn na staken van de therapie. Vrouwen kunnen overwegen een genetisch adviescentrum te raadplegen, mannen kunnen overwegen advies in te winnen over de mogelijkheid van cryopreservatie van sperma.
Overige: Vóór aanvang behandeling zwangerschap uitsluiten. Volgens de fabrikant moeten zowel mannen als vrouwen in de vruchtbare jaren adequate anticonceptieve maatregelen nemen tijdens gebruik en na de therapie; fabrikanten noemen hierbij diverse termijnen, variërend van drie tot zes maanden na de therapie. Volgens Lareb laat gebruik door de vader voor en tijdens de zwangerschap in de praktijk geen hoger risico zien op aangeboren afwijkingen of andere nadelige effecten voor het kind.
Zwangerschap
Pirfenidon en/of de metabolieten passeren bij dieren de placenta met potentiële accumulatie in het vruchtwater.
Teratogenese: In hoge doses bij dieren verlenging van de zwangerschapsduur en daling van de levensvatbaarheid van de foetus.
Advies: Gebruik ontraden.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Ja, in beperkte mate. Methotrexaat is echter lang aanwezig in het lichaam, zeker bij neonaten.
Advies: Gebruik is gecontra-indiceerd. Indien het gebruik van methotrexaat tijdens borstvoeding noodzakelijk is, de borstvoeding staken.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Ja, bij dieren met potentiële accumulatie in de moedermelk.
Advies: Het gebruik van dit geneesmiddel of het geven van borstvoeding ontraden.
Contra-indicaties
- ernstig verminderde nierfunctie (creatinineklaring < 20 ml/min of serumcreatinine > 2 mg/dl; sommige fabrikanten vermelden creatinineklaring < 30 ml/min);
- ernstig verminderde leverfunctie (serumbilirubinewaarden > 5 mg/dl of 85,5 micromol/l);
- beenmerginsufficiëntie zoals beenmerghypoplasie, leukopenie, trombocytopenie, ernstige anemie;
- ernstige acute of chronische infecties, zoals tuberculose, HIV of andere immunodeficiëntiesyndromen;
- mond– en maag-darmulcera, stomatitis;
- alcoholmisbruik;
Zie voor meer contra-indicaties de rubrieken Zwangerschap, Lactatie en Interacties.
Contra-indicaties
- gelijktijdig gebruik van fluvoxamine (zie rubriek Interacties);
- ernstige leverfunctiestoornis of terminale leverziekte;
- ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 30 ml/min) of terminale nierziekte die dialyse noodzakelijk maakt.
Waarschuwingen en voorzorgen
Let op! De gangbare dosering bij inflammatoire aandoeningen is eenmaal per week.
Ter vermindering van de toxiciteit, methotrexaat combineren met foliumzuur, zie de rubriek Dosering.
Monitoring van de behandeling: vóór aanvang van de behandeling of bij hervatting na een rustperiode de volgende onderzoeken uitvoeren:
- volledig bloedbeeld (differentiële analyse en bloedplaatjes);
- leverfunctie (ASAT, ALAT, bilirubine, serumalbumine);
- nierfunctie;
- röntgenfoto van de borstkas;
- testen voor hepatitis B en C en tuberculose (indien klinisch geïndiceerd).
Tijdens de behandeling de volgende controles uitvoeren; gedurende de eerste 2 weken wekelijks, vervolgens elke 2 weken gedurende een maand, dan ten minste 1×/maand gedurende 6 maanden en daarna ten minste 1×/3 maanden:
- volledig bloedbeeld (differentiële analyse en bloedplaatjes);
- leverfunctie;
- nierfunctie;
- ademhalingsstelsel;
- mondholte en keel, voor slijmvliesveranderingen.
Als de dosering wordt veranderd of tijdens perioden dat er meer kans is op verhoogde spiegels van methotrexaat (bv. bij uitdroging, geneesmiddelinteracties) wederom een monitoring uitvoeren. Zo nodig een beenmergbiopsie uitvoeren. Zelfs bij lage doseringen kan methotrexaat toxische effecten veroorzaken; het is belangrijk dat de toxische effecten snel worden bemerkt, de meeste bijwerkingen zijn dan reversibel.
Bij (significante) vochtophopingen, zoals pleuravocht of ascites, vóór aanvang van de behandeling het vocht draineren. Monitor extra zorgvuldig op toxiciteit en verlaag de dosis. Soms kan tijdelijk staken van de behandeling nodig zijn. Methotrexaat wordt traag geëlimineerd vanuit de vochtophopingen met als gevolg een langere terminale halfwaardetijd en onverwachte toxiciteit.
Myelotoxiciteit: methotrexaat kan snel beenmergsuppressie geven bij ogenschijnlijk veilige doses. Bij een significante daling van het aantal leukocyten of trombocyten de behandeling onmiddellijk staken. Methotrexaat is gecontra-indiceerd bij aanwezigheid van actieve ernstige infecties; wees zeer voorzichtig bij bestaande inactieve, chronische infecties. Mogelijk fatale opportunistische infecties (bv. door Pneumocystis jiroveci) kunnen optreden. Laat de patiënt zich direct melden bij eerste tekenen van een infectie zoals een pneumonie.
Pulmonale toxiciteit: let op verergering van bestaande longklachten of het ontstaan van nieuwe pulmonale symptomen. Bij elke follow-up-visite controleren op symptomen van interstitiële longziekte (ILD) zoals dyspneu, droge hoest en koorts (vaak gepaard gaande met eosinofilie). Voer zo nodig een longfunctietest uit. Bij het optreden van longklachten die wijzen op een ILD de behandeling staken en de oorzaak onderzoeken; bij vaststelling van behandelinggerelateerde ILD de behandeling definitief staken. Deze bijwerking kan bij iedere dosis optreden en is niet altijd reversibel. Pulmonale alveolaire hemorragie, die gepaard kan gaan met vasculitis, is gemeld bij methotrexaat toegepast voor reumatologische aandoeningen. Bij een vermoeden hiervan onmiddellijk onderzoek verrichten om de diagnose te bevestigen.
Levertoxiciteit: de behandeling staken of niet beginnen bij afwijkende leverfunctiewaarden of leverbiopsie. Bij optreden van de afwijkingen tijdens de behandeling, verdwijnen deze meestal binnen twee weken na staken van de therapie; dan eventueel hervatten onder nauwkeurige monitoring. Histologische veranderingen, fibrose en zelden levercirrose hoeven niet voorafgegaan te worden door abnormale leverfunctietesten; gevallen van cirrose met normale transaminasen zijn gemeld, Risicofactoren voor optreden van hepatotoxiciteit zijn een geschiedenis van of bestaande leverziekte, verhoogde leverenzymwaarden, (voorgeschiedenis van) alcoholmisbruik, antecedenten van erfelijke leveraandoening, persisterende stijging van leverenzymwaarden, obesitas, diabetes mellitus, een geschiedenis van gebruik van hepatotoxische geneesmiddelen of chemicaliën en een langdurig gebruik van methotrexaat of cumulatieve doses van ≥ 1,5 g. Overweeg bij een constante stijging van leverenzymwaarden de dosering te verlagen of de behandeling te staken. Bij reumatische indicaties zijn er geen aanwijzingen die het gebruik van een leverbiopsie voor controleren van de leverfunctie ondersteunen. Bij psoriasis is de noodzaak van een leverbiopsie voorafgaand aan en tijdens de behandeling controversieel. Wees extra voorzichtig bij diabetes mellitus type 1; gevallen van levercirrose zijn gemeld, zonder enige toename van transaminasen.
Nierfunctie: een verminderde nierfunctie vergroot de kans op toxiciteit door methotrexaat. Verlaging van de dosis kan nodig zijn, zie de rubriek Dosering. Bij een ernstig verminderde nierfunctie (creatinineklaring < 20–30 ml/min) is methotrexaat gecontra-indiceerd. Bij een verminderde nierfunctie de nierfunctie nauwgezet controleren, vooral bij combinatie met nefrotoxische geneesmiddelen (bv. NSAID's) of geneesmiddelen die beenmergsuppressie kunnen geven. Ook ouderen extra controleren op dit punt. Dehydratie kan de toxiciteit van methotrexaat extra versterken.
Gastro-intestinale toxiciteit: bestaat uit misselijkheid, braken, diarree en stomatitis. Ook hemorragische enteritis en overlijden door een darmperforatie kunnen voorkomen. Wees daarom voorzichtig bij bestaande maag-darmaandoeningen. Bij ernstige diarree en ulceratieve stomatitis de behandeling onmiddellijk staken.
Fotosensibilisatie vermijd fel zonlicht of UV-straling, tenzij medisch geïndiceerd. Extreme reactie van zonnebrand zijn gemeld. Bescherm de huid tegen zonlicht en de zonnebank vermijden. Door straling geïnduceerde dermatitis en zonnebrand kan terugkomen door methotrexaattherapie ('recall'-reactie). Psoriasisachtige laesies kunnen verergeren door UV-straling met gelijktijdige toediening van methotrexaat.
Lymfoom: bij lage dosis-therapie kan een maligne lymfoom optreden, dat na staken van de behandeling in remissie kan gaan. Een cytotoxische therapie is in dat geval niet vereist. Als het lymfoom persisteert is wel een cytotoxische therapie nodig.
Progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML): Er zijn gevallen gemeld, meestal in combinatie met andere immunosuppressiva. PML kan fataal zijn en moet worden overwogen bij immunosuppressieve patiënten met nieuwe neurologische symptomen of verergering van bestaande symptomen.
Kinderen: vanwege weinig gegevens over intraveneus gebruik bij kinderen, wordt methotrexaat bij juveniele artritis alleen subcutaan en intramusculair toegediend. Gebruik bij kinderen < 3 jaar wordt niet aanbevolen omdat er onvoldoende gegevens zijn over werkzaamheid en veiligheid. Toepassing bij kinderen met de ziekte van Crohn wordt niet aanbevolen wegens onvoldoende ervaring.
Vruchtbaarheid bij mannen en vrouwen: zie de rubriek Zwangerschap.
Waarschuwingen en voorzorgen
Leverschade: Vóór aanvang van de behandeling leverfunctietesten (ALAT, ASAT en bilirubine) uitvoeren, vervolgens elke maand in de eerste 6 maanden en daarna om de 3 maanden tijdens de duur van de behandeling. Bij een verhoging van aminotransferasen van > 3 tot < 5 × ULN zonder hyperbilirubinemie of klinische verschijnselen van geneesmiddel–geïnduceerde leverschade andere oorzaken uitsluiten, patiënt nauwlettend volgen en eventueel de dosis verlagen of de behandeling onderbreken tot waarden weer normaal zijn. Staak de behandeling definitief bij een verhoging van aminotransferasen van > 3 tot < 5 × ULN in combinatie met hyperbilirubinemie of klinische verschijnselen van leverschade, of bij een verhoging van aminotransferasen tot ≥ 5 × ULN. Ernstige gevallen van geneesmiddel-geïnduceerde leverschade door pirfenidon, waaronder gevallen met fatale afloop zijn gemeld. Instrueer de patiënt om bij klachten die wijzen op geneesmiddel-geïnduceerde leverschade, zoals vermoeidheid, anorexia, buikpijn rechtsboven, donkerkleuring van de urine of geelzucht zich te melden. Voer dan direct een klinische evaluatie en leverfunctietesten uit.
Wees voorzichtig bij lichte tot matige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 5–9); bij een matige leverfunctiestoornis is de blootstelling met 60% verhoogd.
Bij het ontwikkelen van symptomen van angio-oedeem (zoals zwelling van gelaat, lippen en/of tong, dyspneu en/of piepende ademhaling) of ernstige allergische reacties de behandeling staken; bij eerder optreden van angio–oedeem of overgevoeligheid door pirfenidon geen behandeling meer instellen.
Blootstelling aan direct zonlicht (incl. zonnelampen) vermijden of zoveel mogelijk beperken. Patiënten instrueren om elke dag een zonbeschermingsmiddel te gebruiken, kleding te dragen die beschermt tegen blootstelling aan zonlicht en andere geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze fotosensibilisatie veroorzaken, te mijden en eventuele huidreacties te melden. Zo nodig bij lichte tot ernstige gevallen van fotosensibilisatie of huiduitslag de dosis aanpassen of tijdelijk de behandeling stopzetten.
Bij het ontwikkelen van symptomen die wijzen op Stevens-Johnsonsyndroom (SJS) toxische epidermale necrolyse (TEN) of geneesmiddelenreactie met eosinofilie en systemische symptomen (DRESS) de behandeling definitief staken. Gevallen van SJS, TEN en DRESS zijn gemeld.
Duizeligheid en vermoeidheid kunnen optreden en het reactievermogen beïnvloeden. Informeer patiënt hierover. Vaak is er sprake van één enkele keer duizeligheid en verdwijnt het gemiddeld binnen 22 dagen. Pas dosering aan of staak behandeling als duizeligheid veel langer aanhoudt of ernstiger wordt. Bij klachten van duizeligheid geen voertuigen besturen of andere activiteiten verrichten die aandacht vereisen.
Hyponatriëmie is gemeld. Controleer regelmatig relevante laboratoriumwaarden, vooral bij symptomen zoals misselijkheid, hoofdpijn of duizeligheid. Symptomen kunnen onduidelijk zijn en gemaskeerd worden door comorbiditeiten.
Monitor het gewicht van patiënten. Stimuleer bij klinisch significant gewichtsverlies een verhoogde calorische inname.
Overdosering
Symptomen
Met name hematopoëtisch en gastro-intestinaal. Overlijden is gemeld ten gevolge van sepsis, septische shock, nierinsufficiëntie en aplastische anemie.
Therapie
Folinezuur is een krachtig middel om de onmiddellijke toxische effecten van methotrexaat op het hematopoëtische systeem te neutraliseren. Na overdosering van methotrexaat dient men binnen 1 uur een eerste dosis calciumfolinaat i.m. of i.v. toe te dienen, die overeenkomt met of hoger is dan de schadelijke dosis methotrexaat en deze dosering moet worden voortgezet tot de serumspiegels van methotrexaat lager zijn dan 10–7 mol/l. Hydratie en alkalisering van de urine kan nodig zijn om het neerslaan van vooral (7-hydroxy)methotrexaat in de renale tubuli te voorkomen.
Voor symptomen en behandeling zie ook toxicologie.org of vergiftigingen.info.
Eigenschappen
Foliumzuurantagonist met cytostatisch effect (antimetaboliet). Remt de omzetting van foliumzuur tot tetrahydrofoliumzuur, door binding aan het enzym dihydrofolaatreductase met een hogere affiniteit dan het natuurlijke substraat. Aangezien de omzetting van foliumzuur een essentiële stap is in de synthese van nucleïnezuren bij de celdeling, remt methotrexaat de vorming van nieuwe cellen. Het exacte werkingsmechanisme bij reumatoïde artritis, psoriasis, arthritis psoriatica, chronische polyartritis en de ziekte van Crohn is niet opgehelderd. Mogelijk is de werking een gevolg van een anti-inflammatoir of immunosuppressief effect. Het is onduidelijk in welke mate de stijging van de extracellulaire adenosineconcentratie bijdraagt aan de werking.
Kinetische gegevens
| Resorptie | dosis-afhankelijk en variabel. |
| F | oraal ca. 70%, grote inter- en intra-individuele verschillen (25–100%); na s.c.- en i.m.-toediening is deze bijna 100%. |
| T max | oraal 1–2 uur, parenteraal 30–60 min. |
| Overig | passeert de bloed-hersenbarrière niet bij lage i.v.-dosering (≤ 50 mg/m²). |
| Metabolisering | in de lever ca. 10% en intracellulair tot actieve gepolyglutamineerde vormen. |
| Eliminatie | vnl. met de urine onveranderd (glomerulaire filtratie en tubulaire secretie), kleiner deel (5–20%) via de lever en dit ondergaat een enterohepatische kringloop. |
| T 1/2el | ca. 6–7 uur (aanzienlijke variatie: 3–17 uur). Bij vloeistofophoping in derde vloeistofcompartimenten (bv. pleurale effusie, ascites) tot 4× verlengd. |
Uitleg afkortingen
| F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
| T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
| V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
| T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
| T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Eigenschappen
Het werkingsmechanisme van pirfenidon is nog niet volledig vastgesteld. Er zijn aanwijzingen dat pirfenidon antifibrotische en ontstekingsremmende eigenschappen heeft (uit in-vitrosystemen en diermodellen van longfibrose). Pirfenidon vermindert de accumulatie van ontstekingscellen in respons op diverse prikkels. Pirfenidon reduceert de fibroblastproliferatie, de aanmaak van met fibrose samenhangende eiwitten en cytokinen, en de verhoogde biosynthese en accumulatie van extracellulaire matrix in respons op cytokinegroeifactoren, zoals transformerende groeifactor (TGF)-β en van bloedplaatjes afgeleide groeifactor (PDGF).
Kinetische gegevens
| Resorptie | voedsel vertraagt en verlaagt de absorptie, maar om de incidentie van misselijkheid en duizeligheid te verlagen wordt inname met voedsel geadviseerd. |
| V d | ca. 1 l/kg. |
| Overig | bij een matige leverfunctiestoornis (Child-Pughscore 7–9) is de blootstelling aan pirfenidon met ca. 60% verhoogd. |
| Metabolisering | voor 70–80% omgezet door CYP1A2 en in mindere mate door CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 en CYP2E1. De metabolieten zijn niet actief. |
| Eliminatie | ca. 80% wordt binnen 24 uur uitgescheiden met de urine, waarvan > 95% als niet actieve metabolieten en < 1% in onveranderde vorm. |
| T 1/2el | ca. 2,4 uur. |
Uitleg afkortingen
| F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
| T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
| V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
| T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
| T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Groepsinformatie
methotrexaat (bij inflammatoire aandoening) hoort bij de groep immunosuppressiva, overige.
Groepsinformatie
pirfenidon hoort bij de groep immunosuppressiva, overige.