Samenstelling
Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.
Simvastatine Diverse fabrikanten
- Toedieningsvorm
- Tablet, omhuld
- Sterkte
- 10 mg, 20 mg, 40 mg, 60 mg, 80 mg
Zocor Organon Pharma BV
- Toedieningsvorm
- Tablet, omhuld
- Sterkte
- 10 mg, 20 mg, 40 mg
Uitleg symbolen
| XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
| OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
| Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
| Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Samenstelling
Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.
Atorvastatine (als Ca-zout-3-water) Diverse fabrikanten
- Toedieningsvorm
- Tablet, omhuld
- Sterkte
- 10 mg, 20 mg, 40 mg, 80 mg
Lipitor (als Ca-zout-3-water) Viatris Netherlands bv
- Toedieningsvorm
- Tablet, omhuld
- Sterkte
- 10 mg, 20 mg, 40 mg
- Toedieningsvorm
- Kauwtablet
- Sterkte
- 10 mg, 20 mg
Uitleg symbolen
| XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
| OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
| Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
| Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Advies
Bij hypercholesterolemie is een statine de eerste keus ter verlaging van het LDL-cholesterol; atorvastatine, rosuvastatine of simvastatine heeft de voorkeur. Intensiveer de lipidenverlagende therapie wanneer de streefwaarde niet bereikt wordt door het ophogen van de dosis als de maximumdosering nog niet bereikt is of door te switchen naar een potentere statine. Bij onvoldoende effect van een statine in de maximale (te verdragen) dosering kan bij een patiënt ≤ 70 jaar of bij niet-kwetsbare ouderen met hart- en vaatziekten (HVZ), ezetimib worden toegevoegd.
Let op: de ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes (2023) worden verwerkt nadat de NVvC hun aanbevelingen voor de Nederlandse situatie hebben uitgebracht.
Geef bij vermoeden van een acuut coronair syndroom (ACS), als pijnbestrijding in de acute fase, nitroglycerine oromucosaal of isosorbidedinitraat sublinguaal. Geef bij een contra-indicatie of aanhoudende matige tot ernstige pijn morfine i.v. of fentanyl i.v. of intranasaal. Start bij STEMI zo snel mogelijk dubbele trombocytenaggregatieremming (DAPT), bij voorkeur binnen 24 uur na het ontstaan van klachten. Een STEMI wordt verder behandeld met reperfusie door percutane coronaire interventie (PCI). Geef peri-procedureel een parenteraal anticoagulans. Bij een NSTEMI (incl. IAP) wordt eerst aanvullend onderzoek en een risicoanalyse verricht. DAPT kan direct na het stellen van de diagnose worden gestart. Bij mogelijkheid tot een coronairangiogram binnen 24 uur kan ook worden volstaan met enkelvoudige trombocytenaggregatieremming.
Na behandeling van een ACS volgt secundaire preventie van een recidief middels niet-medicamenteuze en medicamenteuze behandeling. De patiënt krijgt levenslang acetylsalicylzuur in combinatie met een P2Y12-remmer gedurende in principe 12 maanden. Verder bestaat de behandeling in het algemeen uit een cholesterolverlager, een lipofiele selectieve β-blokker en een ACE-remmer.
Advies
Bij hypercholesterolemie is een statine de eerste keus ter verlaging van het LDL-cholesterol; atorvastatine, rosuvastatine of simvastatine heeft de voorkeur. Intensiveer de lipidenverlagende therapie wanneer de streefwaarde niet bereikt wordt door het ophogen van de dosis als de maximumdosering nog niet bereikt is of door te switchen naar een potentere statine. Bij onvoldoende effect van een statine in de maximale (te verdragen) dosering kan bij een patiënt ≤ 70 jaar of bij niet-kwetsbare ouderen met hart- en vaatziekten (HVZ), ezetimib worden toegevoegd.
Let op: de ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes (2023) worden verwerkt nadat de NVvC hun aanbevelingen voor de Nederlandse situatie hebben uitgebracht.
Geef bij vermoeden van een acuut coronair syndroom (ACS), als pijnbestrijding in de acute fase, nitroglycerine oromucosaal of isosorbidedinitraat sublinguaal. Geef bij een contra-indicatie of aanhoudende matige tot ernstige pijn morfine i.v. of fentanyl i.v. of intranasaal. Start bij STEMI zo snel mogelijk dubbele trombocytenaggregatieremming (DAPT), bij voorkeur binnen 24 uur na het ontstaan van klachten. Een STEMI wordt verder behandeld met reperfusie door percutane coronaire interventie (PCI). Geef peri-procedureel een parenteraal anticoagulans. Bij een NSTEMI (incl. IAP) wordt eerst aanvullend onderzoek en een risicoanalyse verricht. DAPT kan direct na het stellen van de diagnose worden gestart. Bij mogelijkheid tot een coronairangiogram binnen 24 uur kan ook worden volstaan met enkelvoudige trombocytenaggregatieremming.
Na behandeling van een ACS volgt secundaire preventie van een recidief middels niet-medicamenteuze en medicamenteuze behandeling. De patiënt krijgt levenslang acetylsalicylzuur in combinatie met een P2Y12-remmer gedurende in principe 12 maanden. Verder bestaat de behandeling in het algemeen uit een cholesterolverlager, een lipofiele selectieve β-blokker en een ACE-remmer.
Indicaties
Behandeling van
- Primaire hypercholesterolemie;
- Homozygote familiaire hypercholesterolemie;
- Gemengde dyslipidemie, indien dieet en andere maatregelen alléén niet voldoende zijn.
Preventie bij
- Atherosclerotisch cardiovasculair lijden;
- Diabetes mellitus, met een normaal of een verhoogd cholesterolgehalte, als aanvulling op andere maatregelen.
Gerelateerde informatie
Indicaties
- Aanvulling op dieet bij volwassenen en kinderen ≥ 10 jaar met primaire hypercholesterolemie, waaronder familiaire hypercholesterolemie (heterozygote variant) of gecombineerde (gemengde) hyperlipidemie, indien dieet en andere maatregelen alléén niet voldoende zijn ter verlaging van verhoogd totaal cholesterol, LDL-cholesterol, apolipoproteïne B en triglyceriden.
- Bij volwassenen met homozygote familiaire hypercholesterolemie als aanvulling op andere lipidenverlagende behandelingen (zoals LDL-aferese) of indien dergelijke behandelingen niet beschikbaar zijn ter verlaging van totaal- en LDL-cholesterol.
- Preventie van hart- en vaataandoeningen bij volwassen patiënten met veel kans op een cardiovasculaire gebeurtenis, als aanvulling op correctie van andere risicofactoren.
Gerelateerde informatie
Doseringen
De maximale dosis van 80 mg wordt alleen aanbevolen bij ernstige hypercholesterolemie en een hoog risico op cardiovasculaire complicaties, wanneer lagere doses onvoldoende effect hebben en de voordelen opwegen tegen de potentiële risico's.
Hypercholesterolemie
Volwassenen
Volgens de fabrikant: begindosering 10–20 mg per dag in 1 gift 's avonds als aanvulling op dieet, indien sterke daling van de LDL-cholesterol is gewenst begindosering 20–40 mg per dag in 1 gift 's avonds. Vervolgens zo nodig verhogen met intervallen van ten minste 4 weken tot max. 80 mg per dag in 1 gift 's avonds.
Volgens de NHG-Standaard Cardiovasculair Risico Management (2019): Bij een gewenste LDL-daling < 40% starten met 40 mg 1×/dag. Iedere 3 maanden LDL controleren tot het bereiken van de streefwaarde; bij onvoldoende effect of een gewenste LDL-daling > 40% overstappen op/kiezen voor atorvastatine of rosuvastatine.
Homozygote familiaire hypercholesterolemie
Volwassenen
Begindosering 40 mg per dag in 1 gift 's avonds. Bij deze patiënten simvastatine toepassen als aanvulling op andere lipidenverlagende behandelingen (bv. LDL-aferese) of als dergelijke behandelingen niet beschikbaar zijn.
Heterozygote, familiaire hypercholesterolemie
Kinderen van 10–17 jaar (puberale status jongens: Tanner-stadium ≥ 2, meisjes: ≥1 jaar postmenarche)
Begindosering 10 mg per dag in 1 gift 's avonds innemen als aanvulling op dieet. Vervolgens zo nodig verhogen met intervallen van ten minste 4 weken tot max. 40 mg per dag.
Cardiovasculaire preventie
Volwassenen
20–40 mg per dag in 1 gift 's avonds bij een hoog risico op coronaire hartziekten. Zo nodig verhogen met intervallen van ten minste 4 weken tot max. 80 mg per dag in één gift 's avonds.
Volgens de NHG-Standaard Cardiovasculair Risico Management (2019): Bij een gewenste LDL-daling < 40% starten met 40 mg 1×/dag. Iedere 3 maanden LDL controleren tot het bereiken van de streefwaarde; bij onvoldoende effect of een gewenste LDL-daling > 40% overstappen op/kiezen voor atorvastatine of rosuvastatine.
Verminderde nierfunctie: bij licht tot matig verminderde nierfunctie (creatinineklaring ≥ 30 ml/min) is geen dosisaanpassing nodig. Bij een ernstig verminderde nierfunctie (creatinineklaring < 30 ml/min) dagdoseringen boven 10 mg zorgvuldig overwegen en zo nodig voorzichtig invoeren.
SLCO1B1-polymorfisme: pas zo nodig de dosering of het middel aan in overleg met de apotheker.
Comedicatie
- Bij combinatie met fibraten (met uitzondering van gemfibrozil) is de maximaal aanbevolen dagdosis volgens de fabrikant 10 mg.
- Bij combinatie met bempedoïnezuur is de maximaal aanbevolen dagdosis 20 mg of bij ernstige hypercholesterolemie én een hoog risico op cardiovasculaire complicaties 40 mg als het behandeldoel niet is bereikt met een lagere dosis.
- Bij combinatie met vadadustat is de maximaal aanbevolen dagdosis simvastatine 20 mg.
- Bij gelijktijdig gebruik van lomitapide of ticagrelor is de maximale dagelijkse dosis simvastatine 40 mg.
- Bij gelijktijdig gebruik van amiodaron, diltiazem, verapamil of elbasvir/grazoprevir is de maximaal aanbevolen dagdosis volgens de fabrikant 20 mg. Volgens de Amerikaanse 'Food and Drug Administration' (FDA) is bij combinatie met diltiazem of verapamil de maximaal aanbevolen dagdosis simvastatine 10 mg/dag en bij combinatie met amiodaron maximaal 20 mg/dag.
Toediening: Grapefruit-/pompelmoessap vermijden bij gebruik van simvastatine.
Doseringen
Primaire hypercholesterolemie en gecombineerde hyperlipidemie
Volwassenen
Begindosering 10 mg 1×/dag, zo nodig verhogen met tussenpozen van ten minste 4 weken; max. 80 mg 1×/dag. De meerderheid wordt gereguleerd met 10 mg 1×/dag.
Heterozygote familiaire hypercholesterolemie
Volwassenen
Begindosering 10 mg 1×/dag, zo nodig iedere 4 weken aan te passen tot 40 mg 1×/ dag; daarna kan zo nodig worden verhoogd tot maximaal 80 mg 1×/dag òf kan 40 mg worden gecombineerd met een galzuurbindend middel.
Kinderen > 10 jaar
Begindosering 10 mg 1×/dag, op basis van respons en verdraagzaamheid zo nodig met tussenpozen van ten minste 4 weken verhogen tot maximaal 80 mg 1×/dag. Ervaring met doseringen > 0,5 mg/kg is beperkt.
Homozygote familiaire hypercholesterolemie
Volwassenen
10–80 mg 1×/dag, in combinatie met andere lipidenverlagende behandelingen (LDL–aferese) of als dergelijke behandelingen niet beschikbaar zijn.
Preventie van hart- en vaataandoeningen
Volwassenen
In het algemeen 10 mg 1×/dag, evt. te verhogen tot 80 mg 1×/dag.
SLCO1B1-polymorfisme: pas zo nodig de dosering of het middel aan in overleg met de apotheker.
Verminderde nierfunctie: geen dosisaanpassing nodig.
Comedicatie: Bij combinatie met ciclosporine is de maximale dosis atorvastatine 10 mg/dag. Bij combinatiegebruik van elbasvir/grazoprevir of letermovir (zonder ciclosporine, zie ook de rubriek Interacties) is de maximale dagelijkse dosis atorvastatine 20 mg. Bij combinatie met andere middelen die de plasmaspiegel van atorvastatine kunnen verhogen, kan een lagere atorvastatinedosering of extra controle nodig zijn; zie hiervoor rubriek Interacties.
Toediening: De dagelijkse dosis in één dosering op een willekeurig moment van de dag innemen. De kauwtablet kan worden gekauwd of geheel doorgeslikt met wat water (niet met grapefruit-/pompelmoessap).
Bijwerkingen
Zelden (0,01-0,1%): maag-darmstoornissen zoals buikpijn, misselijkheid, braken, dyspepsie, obstipatie, flatulentie, diarree. Hoofdpijn, paresthesie, duizeligheid, perifere neuropathie. Licht gestoorde leverfunctie, verhoging van de serumtransaminasewaarden, hepatitis, geelzucht, pancreatitis. Anemie. Huiduitslag, jeuk, alopecia. Myopathie (waaronder myositis), rabdomyolyse (met of zonder acuut nierfalen), spierpijn, spierkrampen, asthenie. Een overgevoeligheidssyndroom met symptomen zoals angio-oedeem, lupusachtig syndroom, polymyalgia rheumatica, dermatomyositis, artritis, artralgie, vasculitis, trombocytopenie, eosinofilie, urticaria, fotosensibilisatie, koorts, roodheid in het gelaat, dyspneu en malaise. Verhoging alkalische fosfatase, verhoging serumcreatinefosfokinasewaarden (afkomstig uit de skeletspieren).
Zeer zelden (< 0,01%): slapeloosheid. Geheugenstoornis. Leverfalen. Anafylactische reactie.
Verder zijn gemeld: depressie. Interstitiële longziekte. Peesaandoeningen (incl. peesruptuur). Erectiestoornis. Immuungemedieerde necrotiserende myopathie (IMNM), tijdens of na behandeling. Myasthenia gravis, oculaire myasthenie.
Verder zijn bij sommige statinen gemeld: spierscheuring, geheugenverlies, seksuele disfunctie en slaapstoornissen (nachtmerries), verhoogd HbA1c-gehalte, ontwikkeling van diabetes mellitus, vaker bij risicofactoren voor diabetes mellitus (zoals glucose nuchter van 5,6–6,9 mmol/l).
Bijwerkingen
Vaak (1-10%): misselijkheid, obstipatie, flatulentie, diarree, dyspepsie. Hoofdpijn. Hyperglykemie. Allergische reacties. Nasofaryngitis, faryngolaryngeale pijn, neusbloeding. Pijn in extremiteiten, rug, spieren en gewrichten, spierspasmen, zwelling in gewrichten.
Soms (0,1-1%): nachtmerries, slapeloosheid. Duizeligheid, paresthesie, hypo-esthesie, amnesie, smaakstoornissen, tinnitus, visusstoornissen. Alopecia, huiduitslag, jeuk, urticaria. Hepatitis, pancreatitis, buikpijn, braken, oprispingen. Vermoeide spieren, spierzwakte. Malaise, pijn in de borstkas, perifeer oedeem, vermoeidheid, koorts. Hypoglykemie, gewichtstoename, anorexie.
Zelden (0,01-0,1%): trombocytopenie. Perifere neuropathie. Cholestase. Angioneurotisch oedeem, bulleuze dermatitis (waaronder erythema multiforme, Stevens-Johnsonsyndroom en toxische epidermale necrolyse), lichenoïde geneesmiddelreactie. Myopathie, myositis, rabdomyolyse, spierruptuur, peesaandoening (soms met ruptuur). Vasculitis.
Zeer zelden (< 0,01%): anafylaxie. Gehoorverlies. Leverfalen. Lupusachtig syndroom. Gynaecomastie.
Verder zijn gemeld: immuun-gemedieerde necrotiserende myopathie (tijdens of na behandeling met statinen). Gestoorde leverfunctie, meestal mild en voorbijgaand; bij 0,8% een reversibele stijging van serumtransaminasen groter dan driemaal de bovengrens van normaalwaarde (ULN). Toename creatinekinase in serum (bij 2,5% > 3× ULN, bij 0,4% > 10× ULN). Myasthenia gravis, oculaire myasthenie.
Bij een aantal statinen zijn nog gemeld: seksuele disfunctie, depressie, diabetes mellitus (met name bij aanwezigheid van risicofactoren voor diabetes mellitus) en uitzonderlijke gevallen van interstitiële longziekte (dyspneu, niet–productieve hoest, achteruitgang van de algehele gezondheid).
Interacties
Gelijktijdig gebruik van sterke CYP3A4-remmers die de AUC met ca. 5× of meer verhogen zoals itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, erytromycine, claritromycine, HIV-proteaseremmers, cobicistat, gemfibrozil, ciclosporine en danazol is gecontra-indiceerd vanwege het risico van rabdomyolyse; indien de behandeling met één van deze middelen noodzakelijk is, de therapie met simvastatine tijdelijk staken (eventueel een ander statine geven). Bij combinatie met lomitapide is een simvastatinedosis > 40 mg per dag gecontra-indiceerd vanwege meer kans op myopathie of rabdomyolyse.
Wees voorzichtig bij gelijktijdig gebruik van minder sterke CYP3A4-remmers die de AUC twee- tot vijfmaal vergroten (bv. fluconazol, verapamil, diltiazem). De voordelen van gelijktijdig gebruik met amiodaron, verapamil en diltiazem nauwkeurig afwegen tegen de toenemende kans op myopathie en rabdomyolyse; de simvastatinedosering aanpassen (zie rubriek Dosering) of simvastatine vervangen door een ander statine. Gebruik van grapefruit-/pompelmoessap vermijden.
Combinatie met bempedoïnezuur kan de plasmaspiegel van simvastatine verhogen; gelijktijdig gebruik van bempedoïnezuur en simvastatine in een dosering van > 40 mg is gecontra-indiceerd.
Combinatie met ticagrelor kan de plasmaspiegel van simvastatine verhogen; gelijktijdig gebruik van ticagrelor met simvastatine in een dosering > 40 mg wordt afgeraden.
Amlodipine kan bij combinatie met simvastatine de simvastatine(zuur)–blootstelling verhogen waardoor het risico op ernstige myopathie en rabdomyolyse toeneemt. Vervang simvastatine door een ander statine (bijvoorbeeld rosuvastatine).
Bij gebruik van 80 mg simvastatine/dag geen geneesmiddelen combineren die de simvastatinespiegel verhogen.
Combinatie met geneesmiddelen die toxisch kunnen zijn voor spierweefsel zoals daptomycine vermeerdert de kans op myopathie en rabdomyolyse; indien mogelijk simvastatine tijdelijk staken tijdens de therapie met daptomycine.
Door de combinatie met colchicine (vooral bij gestoorde nierfunctie) neemt de kans op myopathie toe.
De voordelen van gelijktijdig gebruik met andere fibraten zorgvuldig afwegen vanwege een toenemende kans op myopathie.
Simvastatine is een substraat van de efflux-transporter Breast Cancer Resistant Protein (BCRP); combinatie met BCRP-remmers, zoals elbasvir, grazoprevir en vadadustat vermijden, vanwege een mogelijke verhoging van de simvastatinespiegel en daardoor meer kans op myopathie. Indien de combinatie gebruikt moet worden, de simvastatinedosering aanpassen (zie rubriek Dosering). Eventueel kan simvastatine vervangen worden door een andere statine, die geen klinisch relevante interactie met deze middelen heeft.
Mogelijk is er ook meer kans op myopathie bij combinatie met acipimox.
Simvastatine is een substraat voor OATP1B1; combinatie met remmers van OATP1B1 (zoals ciclosporine) veroorzaken een hogere simvastatinezuurspiegel en meer kans op myopathie.
Bij gelijktijdig gebruik van rifampicine (een sterke CYP3A4–inductor) kan de effectiviteit van simvastatine sterk verminderd zijn.
Bij combinatie met een galzuurbindend hars, simvastatine minimaal 2 uur vóór of 4 uur na de inname van het hars innemen.
De werking van vitamine K-antagonisten kan enigszins worden versterkt. Vóór toepassing van simvastatine of bij dosisverandering de INR bepalen en vervolgens in het begin van de behandeling frequent controleren.
Bij combinatie met systemisch fusidinezuur, de simvastatine-behandeling bij voorkeur tijdelijk staken gedurende de fusidinezuurbehandeling; 7 dagen na de laatste dosis van fusidinezuur, simvastatine herstarten. Vanwege melding van (fatale) rabdomyolyse bij deze combinatie slechts in uitzonderlijke gevallen wel de combinatie met oraal fusidinezuur toepassen; dan onder strikt medisch toezicht.
Interacties
Combinatie met glecaprevir/pibrentasvir is gecontra-indiceerd.
Atorvastatine is een substraat voor CYP3A4 en voor transporteiwitten zoals OATP1B1 en OATP1B3; de metabolieten van atorvastatine zijn ook OATP1B1-substraten. Atorvastatine is ook een substraat van de effluxtransporters 'breast cancer resistance protein' (BCRP) en P–glycoproteïne (P–gp). Er is meer kans op myopathie als de plasmaconcentratie verhoogd wordt door gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen die CYP3A4 matig remmen (erytromycine, diltiazem, amiodaron, verapamil, fluconazol) tot krachtig remmen (claritromycine, ciclosporine, stiripentol, itraconazol, ketoconazol, voriconazol, posaconazol, sommige HCV-middelen (zoals elbasvir/grazoprevir, ledipasvir/sofosbuvir, zie ook de volgende paragraaf) en HIV-proteaseremmers (o.a. ritonavir, lopinavir, atazanavir, darunavir, fosamprenavir)). In zeldzame gevallen heeft dit geleid tot rabdomyolyse en nierfalen; een dergelijke combinatie vermijden of een lagere dosering atorvastatine overwegen onder adequate klinische controle van de patiënt.
Combinatie met BCRP-remmers, zoals elbasvir en grazoprevir, vermijden, vanwege een mogelijke verhoging van de atorvastatinespiegel en daardoor meer kans op myopathie. Indien de combinatie gebruikt moet worden, de atorvastatinedosering aanpassen (zie rubriek Dosering). Eventueel atorvastatine vervangen door een statine dat geen klinisch relevante interactie met elbasvir en grazoprevir heeft.
Ook bij combinatie met geneesmiddelen die een transporteiwit remmen (zoals ciclosporine, letermovir) kan de atorvastatine-spiegel verhoogd zijn en is er meer kans op rabdomyolyse en/of nierfalen. Indien deze combinatie toch gebruikt moet worden, de atorvastatinedosering aanpassen (zie rubriek Dosering). Gebruik van atorvastatine met letermovir in combinatie met ciclosporine wordt afgeraden.
De kans op myopathie neemt eveneens toe bij gelijktijdig gebruik van fibraten (m.n. gemfibrozil), ezetimib of colchicine.
Bij combinatie met geneesmiddelen die toxisch kunnen zijn voor spierweefsel, zoals daptomycine, vermeerdert de kans op myopathie en rabdomyolyse; indien mogelijk atorvastatine tijdelijk staken tijdens de therapie met daptomycine. Indien deze combinatie toch gebruikt moet worden, de CK-spiegels 2-3×/week meten en nauwkeurig monitoren op symptomen van myopathie.
Vanwege matige CYP3A4-remming het gebruik van grote hoeveelheden grapefruit-/pompelmoessap vermijden.
Bij combinatie met sterke CYP3A4–inductoren rekening houden met een verlaagde atorvastatinespiegel.
Bij comedicatie met rifampicine beide middelen exact tegelijkertijd innemen vanwege CYP3A4–inductie èn remming van het transporteiwit OATP1B1 door rifampicine; nauwkeurige controle van de werkzaamheid van atorvastatine is aangewezen.
Bij combinatie met digoxine goed controleren aangezien de steady-state-concentratie van digoxine licht toeneemt bij gebruik van 10 mg atorvastatine per dag.
Bij gelijktijdig gebruik met een oraal anticonceptivum is een toename van de concentratie van norethisteron en ethinylestradiol opgetreden.
Bij het begin van de behandeling met atorvastatine en bij dosisverandering de INR extra controleren bij combinatie met een vitamine K-antagonist.
Bij combinatie met systemisch fusidinezuur, de atorvastatine-behandeling bij voorkeur tijdelijk staken gedurende de fusidinezuurbehandeling; 7 dagen na de laatste dosis van fusidinezuur, atorvastatine-behandeling herstarten. Vanwege melding van (fatale) rabdomyolyse bij deze combinatie slechts in uitzonderlijke gevallen wel de combinatie met oraal fusidinezuur toepassen; dan onder strikt medisch toezicht.
Zwangerschap
Teratogenese: Zowel bij de mens als bij dieren, onvoldoende gegevens.
Farmacologisch effect: Op grond van de farmacologische werkzaamheid is schadelijkheid mogelijk, omdat cholesterol belangrijk is voor de embryonale en foetale ontwikkeling. Er zijn enkele gevallen van aangeboren afwijkingen gemeld bij gebruik van statinen tijdens zwangerschap.
Advies: Gebruik is gecontra-indiceerd.
Overig: Een vruchtbare vrouw dient adequate anticonceptieve maatregelen te treffen gedurende de therapie.
Zwangerschap
Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Er is in zeldzame gevallen melding gemaakt van aangeboren afwijkingen na intra–uteriene blootstelling aan statinen. Bij dieren in hoge doseringen schadelijk gebleken.
Farmacologisch effect: Op grond van de farmacologische werking is schade mogelijk omdat cholesterol belangrijk is voor de embryonale en foetale ontwikkeling. Er zijn enkele gevallen van aangeboren afwijkingen gemeld bij gebruik van statinen tijdens zwangerschap. Het is niet duidelijk of deze misvormingen veroorzaakt zijn door het gebruik van het statine.
Advies: Gebruik is gecontra–indiceerd.
Overige: Een vruchtbare vrouw dient adequate anticonceptieve maatregelen te treffen gedurende de therapie.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Onbekend.
Advies: Het gebruik van dit geneesmiddel óf het geven van borstvoeding is gecontra-indiceerd.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Onbekend. Ja, bij dieren.
Advies: Het gebruik van dit geneesmiddel of het geven van borstvoeding is gecontra–indiceerd.
Contra-indicaties
- Actieve leverziekte, of onverklaarbare, persisterende verhoging van serumtransaminasen.
Zie voor meer contra-indicaties de rubrieken Zwangerschap, Lactatie en Interacties.
Contra-indicaties
- Leverfunctiestoornis (acute leverziekten of onverklaarde aanhoudende verhoging van de serumtransaminasen > 3× ULN).
Zie voor meer contra-indicaties de rubrieken Interacties, Zwangerschap en Lactatie.
Waarschuwingen en voorzorgen
Spierklachten: Wees voorzichtig bij grote alcoholinname en/of een leveraandoening in de anamnese, vanwege meer kans op myopathie. Myopathie ontstaan door gebruik van statinen kan in enkele gevallen overgaan in rabdomyolyse en nierfalen, in zeer zeldzame gevallen met fatale afloop. Bepaal de creatinekinase(CK)-waarden vóór start van de statine alleen bij een erfelijke spierafwijking in de (familie)anamnese of bij spiertoxiciteit bij eerder gebruik van een statine of fibraat. Bepaling van de levertransaminasewaarden voorafgaand aan de therapie kan zinvol zijn bij alcoholmisbruik of bekende leverfunctiestoornis. Bepaal de CK- en transaminasewaarden tijdens de behandeling alleen in geval van verdenking van toxiciteit (bv. door langdurige interacties) of leverfalen en bij ernstige spierklachten (vooral indien gepaard met koorts en malaise). Bij myopathie (CK > 10× ULN) of verdenking van myotoxiciteit de behandeling staken. Spierpijn kan ook voorkomen zonder verhoogde CK-waarden; de anamnese is belangrijker dan de bepaling. Adviseer iedere patiënt om bij onverklaarde spierpijn, -gevoeligheid of -zwakte onmiddellijk een arts te waarschuwen. Bij milde spierklachten zonder toxiciteit de statine (tijdelijk) staken of de dosering verlagen en na enkele weken de klachten evalueren; indien een relatie bestaat met de statinetherapie, een lagere dosering of eventueel een andere statine (fluvastatine ≤ 40 mg/dag, pravastatine ≤ 80 mg/dag of rosuvastatine ≤ 40 mg/dag) geven. Bij stijging van de levertransaminasewaarden > 3× ULN de behandeling onderbreken en na normalisatie eventueel hervatten in een lagere dosering of overstappen op een ander statine. Voorzichtig bij voorschrijven aan alle Aziatische patiënten vanwege meer kans op myopathie bij Chinezen. Bij een verminderde functie van OATP-transporteiwitten in de lever (door medicatie of SLCO1B1-polymorfisme), kan de blootstelling aan simvastatinezuur hoger zijn, waardoor de kans op myopathie en rabdomyolyse toeneemt.
Een paar dagen voor een electieve zware chirurgische ingreep en als er sprake is van een ernstige medische of chirurgische aandoening, de behandeling tijdelijk stopzetten.
Levertoxiciteit: Onderbreek direct de behandeling bij optreden van ernstige leverschade, hyperbilirubinemie en/of geelzucht. Als geen andere oorzaak voor de leverschade gevonden wordt, de behandeling niet herstarten.
Statinen kunnen de zenuwstelselaandoeningen myasthenia gravis of oculaire myasthenie verergeren of 'de novo' induceren. Staak de behandeling bij verergering van de symptomen. Recidieven kunnen optreden bij opnieuw starten van de behandeling met een (andere) statine.
Bij vermoeden van ontwikkeling van interstitiële longziekte, de behandeling met een statine staken.
Er zijn aanwijzingen dat statinen het nuchtere bloedglucosegehalte kunnen verhogen. Hierdoor kan, bij bepaalde risicofactoren (zoals glucose nuchter van 5,6–6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m²) een mate van hyperglykemie optreden waardoor behandeling zoals bij diabetes mellitus nodig is. Dit is echter geen reden om de statine-behandeling te staken.
Veiligheid en effectiviteit bij kinderen < 10 jaar is nog niet vastgesteld. De lange termijn effecten ( > 48 weken) bij kinderen tussen de 10–18 jaar zijn niet vastgesteld.
Waarschuwingen en voorzorgen
Spierklachten: Wees voorzichtig bij grote alcoholinname en/of een leveraandoening in de anamnese, vanwege meer kans op myopathie. Myopathie ontstaan door gebruik van statinen kan in enkele gevallen overgaan in rabdomyolyse en nierfalen, in zeer zeldzame gevallen met fatale afloop. Bepaal de creatinekinase(CK)-waarden vóór start van de statine alleen bij een erfelijke spierafwijking in de (familie)anamnese of bij spiertoxiciteit bij eerder gebruik van statine of fibraat. Bepaling van de levertransaminasewaarden voorafgaand aan de therapie kan zinvol zijn bij alcoholmisbruik of bekende leverfunctiestoornis. Bepaal de CK- en transaminasewaarden tijdens de behandeling alleen in geval van verdenking van toxiciteit (bv. door langdurige interacties) of leverfalen en bij ernstige spierklachten (vooral indien gepaard met koorts en malaise). Verder de CK–spiegel bepalen bij genetische subpopulaties (genetisch polymorfisme in het gen dat het transporteiwit OATP1B1 codeert) en eventueel bij leeftijd > 70 jaar. Bij myopathie (CK > 10× ULN) of verdenking van myotoxiciteit de behandeling staken. Spierpijn kan ook voorkomen zonder verhoogde CK-waarden; de anamnese is belangrijker dan de bepaling. Adviseer iedere patiënt om bij onverklaarde spierpijn, -gevoeligheid of -zwakte onmiddellijk een arts te waarschuwen. Bij milde spierklachten zonder toxiciteit de statine (tijdelijk) staken of de dosering verlagen en na enkele weken de klachten evalueren; indien een relatie bestaat met de statinetherapie, een lagere dosering of eventueel een andere statine (fluvastatine ≤ 40 mg/dag, pravastatine ≤ 80 mg/dag of rosuvastatine ≤ 40 mg/dag) geven. Bij stijging van de levertransaminasewaarden > 3× ULN de behandeling onderbreken en na normalisatie eventueel hervatten in een lagere dosering of overstappen op een ander statine. Zeer zelden is immuungemedieerde necrotiserende myopathie (IMNM) gemeld tijdens of na behandeling met een statine. IMNM wordt gekenmerkt door persisterende proximale spierzwakte en verhoogd serumcreatinekinase ondanks staken van de statinebehandeling, een positief anti-HMG–CoA–reductase-antilichaam en verbetering door immunosuppressieve middelen.
Levertoxiciteit: Onderbreek direct de behandeling bij optreden van ernstige leverschade, hyperbilirubinemie en/of geelzucht. Als geen andere oorzaak voor de leverschade gevonden wordt, de behandeling niet herstarten.
Statinen kunnen de zenuwstelselaandoeningen myasthenia gravis of oculaire myasthenie verergeren of 'de novo' induceren. Staak de behandeling bij verergering van de symptomen. Recidieven kunnen optreden bij opnieuw starten van de behandeling met een (andere) statine.
Bij vermoeden van ontwikkeling van interstitiële longziekte, de behandeling met een statine staken.
Er zijn aanwijzingen dat statinen het nuchtere bloedglucosegehalte kunnen verhogen. Hierdoor kan, bij bepaalde risicofactoren (zoals glucose nuchter van 5,6–6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m²) een mate van hyperglykemie optreden waardoor behandeling zoals bij diabetes mellitus nodig is. Dit is echter geen reden om de statine–behandeling te staken.
Gebruik door kinderen dient uitsluitend door specialisten te worden begeleid. In een 3 jaar durend onderzoek naar de effecten van atorvastatine in de leeftijd van 10–17 jaar werd geen klinisch effect op de lichamelijke en seksuele ontwikkeling aangetoond; gebruik langer dan 3 jaar in de leeftijd van 10–17 jaar is niet onderzocht. Gegevens met betrekking tot kinderen van 6–10 jaar zijn beperkt; atorvastatine is niet geïndiceerd bij kinderen jonger dan 10 jaar.
Er was een hogere incidentie van hersenbloedingen bij patiënten die een beroerte of een TIA hadden doorgemaakt, maar geen coronaire hartziekten hadden, bij een behandeling met 80 mg atorvastatine ter preventie van een recidief beroerte.
Hulpstoffen: Aspartaam (in kauwtablet) kan schadelijk zijn voor mensen met fenylketonurie (PKU).
Overdosering
Zie voor symptomen en behandeling de stofmonografie via het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Overdosering
Zie voor symptomen en behandeling het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Eigenschappen
Cholesterolsyntheseremmer (statine). Simvastatine is een cholesterolverlagend middel, dat pas werkzaam wordt na omzetting in actieve metabolieten. De voornaamste metaboliet is de actieve β-hydroxyverbinding. Dit is een specifieke remmer van hydroxymethylglutarylco-enzym A-reductase (HMG-CoA-reductase), een enzym dat een essentiële rol speelt bij de biosynthese van cholesterol. Remming van deze synthese heeft onder andere toename van het aantal LDL-receptoren in de lever tot gevolg; dit resulteert in verlaging van de LDL-cholesterolplasmaspiegel. Het verlaagt daarnaast het VLDL-cholesterol en de triglyceriden en verhoogt enigszins het HDL-cholesterol in het plasma.
Werking: binnen twee weken, max. na 4–6 weken.
Kinetische gegevens
| Overig | simvastatine is een prodrug. |
| Resorptie | goed. Uitgebreid 'first pass'-effect, waarbij de voornaamste actieve metaboliet (β-hydroxyzuurverbinding) ontstaat. |
| F | < 5% (voornaamste actieve metaboliet). |
| T max | 1–2 uur (actieve metabolieten). |
| Eiwitbinding | > 95% (simvastatine, voornaamste actieve metaboliet). |
| Metabolisering | simvastatine: via hydrolyse en CYP3A4 tot actieve en inactieve metabolieten. Simvastatine is een substraat van de effluxtransporter BCRP. Simvastatinezuur wordt actief opgenomen in hepatocyten door het transporteiwit OATP1B1. |
| Eliminatie | vnl. met de feces. |
| T 1/2el | ca. 2 uur (actieve metaboliet). |
Uitleg afkortingen
| F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
| T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
| V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
| T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
| T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Eigenschappen
Statine (cholesterolsyntheseremmer). Atorvastatine is een specifieke competitieve remmer van HMG-CoA-reductase, een enzym dat een essentiële rol speelt bij de biosynthese van cholesterol. Remming van deze synthese heeft onder andere toename van het aantal LDL-receptoren in de lever tot gevolg; dit resulteert in verlaging van de LDL-cholesterolplasmaspiegel. Het verlaagt daarnaast apolipoproteïne B en triglyceriden en verhoogt in wisselende mate het HDL-cholesterol en apolipoproteïne A. Circa 70% van de activiteit wordt toegeschreven aan actieve metabolieten. Werking: binnen 2 weken, max. binnen 4 weken.
Kinetische gegevens
| Resorptie | snel. |
| F | 12% door presystemische klaring in de gastro-intestinale mucosa en/of door 'first pass'-effect in de lever. |
| T max | 1–2 uur. |
| Eiwitbinding | ≥ 98%. |
| V d | ca. 5,4 l/kg. |
| Overig | De plasmaconcentraties van atorvastatine en actieve metabolieten zijn bij chronische alcoholische leverziekten aanzienlijk verhoogd. |
| Metabolisering | door CYP3A4 tot actieve ortho- en paragehydroxyleerde metabolieten en tot diverse β-oxidatiemetabolieten. |
| Eliminatie | vnl. via de lever. |
| T 1/2el | ca. 14 uur (atorvastatine), langer (actieve metabolieten). |
Uitleg afkortingen
| F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
| T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
| V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
| T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
| T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Groepsinformatie
simvastatine hoort bij de groep statinen.
Groepsinformatie
atorvastatine hoort bij de groep statinen.