Samenstelling
Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.
Thiosix
Bijlage 2
Aanvullende monitoring
Teva Nederland bv
- Toedieningsvorm
- Tablet
- Sterkte
- 10 mg, 20 mg
Uitleg symbolen
| XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
| OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
| Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
| Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Samenstelling
Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.
Azathioprine Diverse fabrikanten
- Toedieningsvorm
- Tablet, meestal omhuld
- Sterkte
- 25 mg, 50 mg
Imuran Aspen Netherlands bv
- Toedieningsvorm
- Tablet, omhuld
- Sterkte
- 50 mg
Uitleg symbolen
| XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
| OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
| Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
| Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Advies
Bij de behandeling van de ziekte van Crohn is de keuze van het geneesmiddel afhankelijk van de locatie, uitgebreidheid en ernst van de ontsteking, het verwachte beloop en de respons op eerdere medicatie. Corticosteroïden worden toegepast voor remissie-inductie en immunosuppressiva als onderhoudsbehandeling. TNF-α-blokkers kunnen in beide fasen van de behandeling worden gebruikt.
Bij de behandeling van colitis ulcerosa is de keuze van het geneesmiddel afhankelijk van de locatie, uitgebreidheid en ernst van de ontsteking, het verwachte beloop en de respons op eerdere medicatie. Corticosteroïden worden toegepast voor remissie-inductie en immunosuppressiva als onderhoudsbehandeling. Aminosalicylaten en TNF-α-blokkers kunnen in beide fasen van de behandeling worden gebruikt.
Als immunosuppressivum gaat de voorkeur uit naar azathioprine of mercaptopurine boven tioguanine.
Aan de vergoeding van tioguanine zijn voorwaarden verbonden, zie Regeling zorgverzekering, bijlage 2.
Advies
Bij de behandeling van de ziekte van Crohn is de keuze van het geneesmiddel afhankelijk van de locatie, uitgebreidheid en ernst van de ontsteking, het verwachte beloop en de respons op eerdere medicatie. Corticosteroïden worden toegepast voor remissie-inductie en immunosuppressiva als onderhoudsbehandeling. TNF-α-blokkers kunnen in beide fasen van de behandeling worden gebruikt. Bij de keuze van een immunosuppressivum gaat de voorkeur uit naar azathioprine of mercaptopurine.
(Ook) bij de behandeling van colitis ulcerosa is de keuze van het geneesmiddel afhankelijk van de locatie, uitgebreidheid en ernst van de ontsteking, het verwachte beloop en de respons op eerdere medicatie. Corticosteroïden worden toegepast voor remissie-inductie en immunosuppressiva als onderhoudsbehandeling. Aminosalicylaten en TNF-α-blokkers kunnen in beide fasen van de behandeling worden gebruikt. Bij de keuze van een immunosuppressivum gaat de voorkeur uit naar azathioprine of mercaptopurine.
Start bij (een vermoeden van) reumatoïde artritis (RA) in de eerstelijnszorg met een NSAID en verwijs zo snel mogelijk naar de reumatoloog. Behandel in de tweedelijnszorg volgens de ‘treat-to-target’-strategie; pas medicatie aan op basis van intensieve monitoring van de ziekteactiviteit, met als doel het bereiken van remissie of lage ziekteactiviteit. Methotrexaat (MTX) is de hoeksteen van de behandeling, in de initiële fase gecombineerd met een systemisch glucocorticoïd (GC). Switch bij onvoldoende resultaat naar een andere ‘conventional synthetic disease modifying antirheumatic drug’ (csDMARD) of voeg een andere csDMARD, een biological (bDMARD) of een ‘targeted synthetic’ DMARD (tsDMARD) toe. Overweeg onder intensieve monitoring van de ziekteactiviteit om, wanneer het behandeldoel is bereikt, de dosis van geneesmiddelen bij combinatietherapie te reduceren of volledig af te bouwen.
Vermijd bij urticaria in eerste instantie uitlokkende factoren indien bekend. Start bij jeuk bij urticaria met lokale anti-jeukmiddelen. Geef vervolgens een tweedegeneratie-antihistaminicum, bij voorkeur levocetirizine of desloratadine en verdubbel de dosering bij onvoldoende effect. Overweeg bij aanhoudende, ernstige klachten van acute urticaria bij volwassenen ondanks een dubbele dosering antihistaminicum, eenmalig een kuur prednisolon. Doseer bij chronische spontane urticaria in de tweedelijnszorg tweedegeneratie-antihistaminica tot viermaal de geregistreerde dosis. Bij onvoldoende effect, overweeg als zijstap om te switchen tussen tweedegeneratie-antihistaminica, de toevoeging van montelukast en/of een korte kuur orale corticosteroïden. Vervolgens kan omalizumab en/of ciclosporine worden overwogen. Bij contra-indicatie voor omalizumab en ciclosporine, of als deze te veel bijwerkingen geven of onvoldoende effectief zijn, kan er in individuele gevallen als alternatief gekozen worden voor azathioprine, dapson, methotrexaat of mycofenolaatmofetil.
Offlabel: Azathioprine wordt bij matig tot ernstig constitutioneel eczeem in de tweedelijnszorg toegepast bij volwassenen en kinderen > 2 jaar na falen van intensieve lokale therapie of indien afbouwen van (zeer) sterk werkende dermatocorticosteroïden niet lukt.
Offlabel: Identificeer bij contacteczeem primair de betreffende contactstoffen (allergenen, irritantia) en adviseer deze zoveel mogelijk te vermijden. Dagelijks gebruik van een indifferente (vet)crème of zalf meerdere keren per dag, vormt de basis van de behandeling en werkt tevens preventief. Dermatocorticosteroïden zijn de eerste keus in de medicamenteuze behandeling van contacteczeem naast de basisbehandeling. Bij contacteczeem op locaties elders dan de handen kan in milde gevallen veelal een indifferente (vet)crème, en bij matig contacteczeem een klasse 1- of 2-corticosteroïd volstaan. Bij mild tot matig contacteczeem aan de handen altijd starten met een klasse 2-corticosteroïd. Bij ernstig contacteczeem heeft starten met een klasse 3- of (in de tweedelijnszorg) met klasse 4-corticosteroïd de voorkeur. Bij onvoldoende effect, kunnen in de tweedelijnszorg intensievere vormen van lokale behandeling, lichttherapie of systemische middelen worden toegepast. Azathioprine kan worden overwogen bij ernstig therapieresistent contacteczeem in de tweedelijnszorg.
Bij het voorschrijven van dit geneesmiddel dient volgens de Regeling Geneesmiddelenwet de reden van voorschrijven op het recept te worden vermeld.
Indicaties
- Onderhoudsbehandeling van inflammatoire darmziekten (de ziekte van Crohn en colitis ulcerosa) bij volwassenen die onvoldoende reageren op, of intolerant zijn voor standaard thiopurine-behandeling (met azathioprine of mercaptopurine).
Gerelateerde informatie
Indicaties
- Profylaxe van orgaanafstoting na orgaantransplantatie in combinatie met corticosteroïden en/of andere immunosuppressiva;
- Ernstige of matig ernstige inflammatoire darmziekten (M. Crohn, colitis ulcerosa), als corticosteroïden geïndiceerd zijn, of indien corticosteroïden niet worden verdragen of als andere standaard eerstelijnsbehandeling onvoldoende verbetering geeft;
- Ernstige reumatoïde artritis;
- Overige auto-immuunziekten: pemphigus vulgaris, chronische refractaire idiopathische trombocytopenische purpura, systemische lupus erythematodes (SLE), dermatomyositis, polymyositis, polyarteriitis nodosa, chronisch actieve auto-immuunhepatitis en hemolytische anemie op auto-immuunbasis, vaak in combinatie met corticosteroïden;
- Offlabel: constitutioneel eczeem bij volwassenen en kinderen > 2 jaar die niet voldoende kunnen worden behandeld met lokale therapie.
- Offlabel: Ernstig therapieresistent contacteczeem (aan de handen);
Weeg de risico's waarmee een therapie gepaard gaat, af tegen de ernst van de aandoening en het te verwachten klinische resultaat.
Gerelateerde informatie
Doseringen
Bij dit geneesmiddel wordt (tevens) gedoseerd op geleide van de bloedspiegel; zie voor meer informatie hierover op Thiopurines van tdm-monografie.org.
Inflammatoire darmziekte
Volwassenen
0,3 mg/kg lichaamsgewicht/dag tot max. 25 mg/dag. Een therapeutisch effect kan mogelijk pas na weken of maanden aantoonbaar zijn. Heroverweeg of staak de behandeling indien de klachten binnen 6 maanden niet verbeterd zijn.
Bij ouderen: gebruik een zo laag mogelijke dosering.
Bij lever- en nierfunctiestoornis: overweeg een dosisverlaging.
Farmacogenetica: pas bij TPMT-deficiëntie of bij een mutatie in het NUDT15-gen zonodig de dosering of het middel aan in overleg met de apotheker.
Toediening: de tabletten vóór de maaltijd innemen. Omdat tioguanine een actief cytotoxisch middel is, bij breken van de tablet aanraking en inademing vermijden.
Doseringen
Bij dit geneesmiddel wordt (tevens) gedoseerd op geleide van de bloedspiegel; zie voor meer informatie hierover op Thiopurinen van tdm-monografie.org.
In principe de dosering over de dag verdelen.
Staak de therapie altijd geleidelijk en onder strikte controle. Bij reumatoïde artritis en bepaalde hematologische ziekten kan ná een passende behandelduur zonder nadelig gevolg met de behandeling worden gestopt.
Transplantatie
Volwassenen en kinderen
Startdosis aanvankelijk tot 5 mg/kg lichaamsgewicht per dag in één of meer doses.
Onderhoudsdosering: 1–4 mg/kg per dag; dosis aanpassen aan de klinische behoefte en de hematologische tolerantie.
Het staken van een effectieve dosis kan in sommige gevallen (bv. SLE met nefritis) een ernstig recidief ten gevolge hebben en een aanwezig orgaantransplantaat kan binnen enkele weken worden afgestoten.
Colitis ulcerosa, Crohn
Volwassenen en kinderen
Aanvankelijk 1–3 mg/kg lichaamsgewicht per dag in 1 of meer doses, bij therapeutisch resultaat en op geleide van de hematologische tolerantie dosering verlagen tot de laagst mogelijke effectieve dosering; overweeg een behandelduur van ten minste 12 maanden; een klinisch effect treedt pas na 3–4 maanden op.
Reumatoïde artritis
Volwassenen en kinderen
Volgens de fabrikant oraal meestal 1–3 mg/kg lichaamsgewicht per dag en binnen deze grenzen dosering aanpassen aan de hand van de klinische reactie en de hematologische tolerantie. Bij therapeutisch resultaat de onderhoudsdosering verlagen tot de laagste effectieve dosis, meestal < 1 tot 3 mg/kg per dag. Overweeg staken van behandeling indien binnen drie maanden geen verbetering optreedt.
Chronische actieve auto-immuunhepatitis
Volwassenen en kinderen
Gebruikelijke aanvangsdosis 1–1,5 mg/kg lichaamsgewicht per dag. Onderhoudsdosis max. 2 mg/kg/dag.
Overige auto-immuunziekten
Volwassenen en kinderen
Begindosering: meestal 1–3 mg/kg per dag en binnen deze grenzen dosering aanpassen aan de hand van de klinische reactie en de hematologische tolerantie. Over het gebruik bij kinderen tot 18 jaar is onvoldoende bekend om toepassing aan te bevelen bij de volgende indicaties: juveniele chronische artritis, systemische lupus erythematodes, dermatomyositis en polyarteriitis nodosa.
Bij therapeutisch resultaat de onderhoudsdosering verlagen tot de laagste effectieve dosis, meestal < 1 tot 3 mg/kg per dag; na optreden van hematologische of andere complicaties dosis verlagen. Bij actieve hepatitis op auto-immuunbasis is de gebruikelijke dosering 1–1,5 mg/kg/dag. Behandelduur: indien binnen drie geen verbetering optreedt overwegen de toediening te staken.
Offlabel: Constitutioneel eczeem
Volwassenen
Volgens de richtlijn Constitutioneel eczeem van de NVDV: begin met een proefdosering van 50 mg/dag gedurende 2 weken, met na één en twee weken controle van het bloedbeeld. Verhoog de dosering op basis van subjectieve klachten en bloedbeeld. Bepaal het TPMT (thiopurine methyltransferase)-gehalte voor start van de behandeling. Als het geneesmiddel wordt verdragen kan vervolgens bij een TPMT-waarde in het normale bereik de dosering worden opgehoogd naar 2-2,5 mg/kg/dag en bij intermediaire waarden naar 1–1,5 mg/kg/dag. Vervolgens controleren op eventuele myelosuppressie 2, 4 en 8 weken na overgang op de therapeutische dosering, daarna iedere 3 maanden. Ook bij onbekende TPMP-waarde kan de dosering worden opgehoogd naar 2-2,5 mg/kg/dag op voorwaarde dat het bloedbeeld gedurende 2 weken na verhoging van de dosering 1× per week gecontroleerd wordt.
Kinderen > 2 jaar
Volgens het Kinderformularium: 1–3 mg/kg lichaamsgewicht per dag in 1 dosis. Overweeg genotypering bij start therapie. Overweeg staken als binnen 3 maanden geen verbetering optreedt met de hoogste, te verdragen dosis. Nauwgezette monitoring wordt aanbevolen. Behandeling door of na overleg met een kinderarts of dermatoloog die ervaring heeft met gebruik van azathioprine voor deze indicatie.
Offlabel: Therapieresistent contacteczeem aan de handen
Volwassenen
Volgens de richtlijn Handeczeem van de NVDV: begin met een proefdosering van 50 mg/dag gedurende 2 weken, met na één en twee weken controle van het bloedbeeld. Verhoog dosering op basis van subjectieve klachten en bloedbeeld. Bepaal het TPMT-gehalte voor start van de behandeling. Als het geneesmiddel wordt verdragen kan vervolgens bij een TPMT-waarde in het normale bereik de dosering worden opgehoogd naar 2-2,5 mg/kg/dag en bij intermediaire waarden naar 1–1,5 mg/kg/dag. Vervolgens controleren op eventuele myelosuppressie 2, 4 en 8 weken na overgang op de therapeutische dosering, daarna iedere 3 maanden. Ook bij onbekende TPMP-waarde kan de dosering worden opgehoogd naar 2-2,5 mg/kg/dag op voorwaarde dat het bloedbeeld gedurende 2 weken na verhoging van de dosering 1× per week gecontroleerd wordt.
Bij ouderen: een dosis aan de onderkant van het doseringsbereik wordt aanbevolen. Monitor nier- en leverfunctie; verlaag dosering bij verminderde functie.
Bij hypersplenie en bij verminderde lever- of nierfunctie: een dosis aan de onderkant van het doseringsbereik wordt aanbevolen.
Bij kinderen met overgewicht doseringen aan de hoge kant van het doseringsbereik kunnen nodig zijn; controleer nauwlettend de respons op de behandeling.
Bij TPMT-deficiëntie: de dosering of het middel aanpassen in overleg met de apotheker.
Bij NUDT15- of TPMT-polymorfisme: pas zo nodig de dosering of het middel aan in overleg met de apotheker.
In combinatie met xanthine-oxidase remmers de dosis azathioprine tot 25% van de oorspronkelijke dosis verlagen, zie ook de rubriek Interacties.
Toediening
- Tabletten steeds op dezelfde wijze innemen; met voedsel óf op een lege maag. Voedsel verlicht mogelijk de misselijkheid maar kan de orale absorptie enigszins verminderen;
- Melk of zuivelproducten bevatten het enzym xanthineoxidase, dat 6-mercaptopurine metaboliseert. Gelijktijdige inname kan leiden tot verlaagde plasmaconcentraties. Neem de tabletten ten minste 1 uur vóór of 2 uur na melk of zuivelproducten in.
- Halvering van een filmomhulde tablet vermijden, tenzij het nodig is voor het geleidelijk staken van de behandeling.
Bijwerkingen
Zeer vaak (≥ 10%): beenmergdepressie leidend tot leukopenie en trombocytopenie. (Reversibele) levertoxiciteit met vasculaire endotheelbeschadiging (o.a. stijging van leverenzymwaarden, peliosis hepatis (bloedgevulde holten in de lever), veno-occlusieve ziekte, portale hypertensie, periportale fibrose).
Vaak (1-10%): stomatitis, gastro-intestinale intolerantie.
Zelden (0,1-1%): intestinale necrose en perforatie. Centrilobulaire hepatische necrose is gemeld bij patiënten met combinatietherapie, of die orale anticonceptiva, een hoge dosering van tioguanine of alcohol gebruiken.
Verder zijn gemeld: fotosensitiviteit. Algehele malaise. Haaruitval (zie ook de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen). Anemie.
Bijwerkingen
Bij opvallend meer of ernstiger bijwerkingen kan sprake zijn van een niet herkende TPMT-deficiëntie.
Zeer vaak (> 10%): virale, bacteriële en schimmelinfecties (na een transplantatie, in combinatie met andere immunosuppressiva). Dosisafhankelijke en meestal reversibele leukopenie en beenmergdepressie.
Vaak (1-10%): misselijkheid (bij tabletten, neemt af door inname na de maaltijd, wat i.v.m. verlaagde biologische beschikbaarheid overigens niet de voorkeur heeft). Trombocytopenie.
Soms (0,1-1%): overgevoeligheidsreacties. (Reversibele) leverfunctiestoornis, (reversibele) cholestasis (tijdens de zwangerschap), pancreatitis (m.n. na niertransplantatie en inflammatoire darmziekten). Bij andere dan bij transplantatiepatiënten: virale, bacteriële en schimmelinfecties, infecties gerelateerd aan neutropenie (soms opportunistisch) waaronder ernstige of atypische infectie met Varicella en Herpes zoster. Anemie.
Zelden (0,01-0,1%): neoplasmata, zoals non-Hodgkinlymfomen, huidtumoren, sarcomen, cervixcarcinoom, acute myeloïde leukemie en myelodysplasie. Alopecia (soms reversibel tijdens de therapie). Agranulocytose, pancytopenie, aplastische anemie, megaloblastaire anemie, erytroïde hypoplasie. Bij transplantatiepatiënten: colitis, diverticulitis, darmperforatie en levensbedreigende leverschade (met sinusdilatatie, hepatische purpura, veno-occlusieve ziekte en nodulaire regeneratieve hyperplasie). Bij inflammatoire darmziekte: ernstige diarree.
Zeer zelden (< 0,01%): reversibele pneumonitis. Stevens-Johnsonsyndroom, toxische epidermale necrolyse. Overgevoeligheidssyndromen bestaande uit tachycardie, hypotensie, algehele malaise, koorts, rillingen, duizeligheid, pneumonitis, ernstige misselijkheid en braken, diarree, exantheem, myalgie, artralgie, vasculitis, leukocytose, nier- en leverfunctiestoornis, pancreatitis en cholestase. Progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML), samenhangend met JC-virus. Hepatosplenisch T-cellymfoom bij patiënten met inflammatoire darmziekten.
Verder zijn gemeld: acute febriele neutrofiele dermatose (Sweet-syndroom), fotosensibilisatie, pellagra
Interacties
Vanwege de toegenomen kans op infectie tijdens behandeling, geen levende vaccins toedienen.
Bij gelijktijdige toediening van middelen met een thiopurinemethyltransferase (TPMT)-remmende werking zoals olsalazine, mesalazine of sulfasalazine is er meer kans op beenmergdepressie.
Interacties
Vaccins met levende verzwakte micro-organismen tijdens en tot ten minste 3 maanden na het einde van de behandeling is toediening van levende verzwakte vaccins gecontra-indiceerd. Er is kans op een ernstig (fataal) verlopende algemene infectie. De antilichaamreactie op andere vaccins kan afnemen; controleer de immuunrespons.
Beenmergtoxiciteit: de werking en toxische effecten van azathioprine worden, door een verminderde afbraak van 6-mercaptopurine versterkt door (remming van xanthine oxidase door) allopurinol. Ernstige beenmergdepressie en pancytopenie kunnen hiervan het gevolg zijn; in combinatie met allopurinol de dosering van azathioprine verlagen (zie de rubriek Doseringen). Gelijktijdige toediening van andere xanthineoxidaseremmers zoals febuxostat, wordt niet aanbevolen. Gegevens zijn ontoereikend om een adequate dosisverlaging van azathioprine te bepalen. De kans op beenmergsuppressie neemt ook toe bij de combinatie met aminosalicylzuurderivaten (zoals mesalazine en sulfasalazine), vooral bij een deficiëntie van het enzym thiopurinemethyltransferase (TPMT); de aminosalicylzuurderivaten remmen TPMT, waardoor mercaptopurine onvolledig wordt gemetaboliseerd; overweeg een lagere dosering van azathioprine. Gelijktijdig gebruik met ACE-remmers, cimetidine, indometacine of trimethoprim/sulfamethoxazol, geeft eveneens meer kans op beenmergsuppressie. Niet combineren met ribavirine, de werkzaamheid van azathioprine kan afnemen en de toxische grens kan eerder bereikt worden door cumulatie van een voor het beenmerg toxische metaboliet (6-MTIMP) door remming van IMPDH. Indien de combinatie niet te vermijden is de eerste maand wekelijks, daarna gedurende twee maanden twee wekelijks en daarna maandelijks complete bloedtellingen verrichten.
Bij gelijktijdig gebruik van andere immunosuppressiva of infliximab dient rekening te worden gehouden met overmatige immunosuppressie. De dosering van azathioprine verlagen in combinatie met hoge doses methotrexaat. Voor aanvullende informatie over de combinatie met andere immunosuppressiva zie ook de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen.
Wees voorzichtig met de combinatie met andere hepatotoxische geneesmiddelen.
Azathioprine kan het effect van niet-depolariserende spierrelaxantia zoals atracurium, cisatracurium, mivacurium en rocuronium tegengaan, terwijl het de neuromusculaire blokkade door suxamethonium kan potentiëren.
Bij combinatie met vitamine K-antagonisten de INR nauwlettend volgen.
Zwangerschap
Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Bij dieren schadelijk gebleken. Congenitale afwijkingen zijn gemeld bij kinderen van wie de vader tioguanine gebruikte. Gezien de werking op cellulair DNA potentieel mutageen.
Advies: Gebruik tijdens het 1e trimester ontraden, alleen op strikte indicatie gebruiken in het 2e en 3e trimester.
Overige: Een vruchtbare vrouw of man dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende én ten minste zeven maanden (vrouw) of vier maanden (man) na de therapie.
Zwangerschap
Azathioprine en zijn metabolieten passeren de placenta.
Teratogenese: Ruime ervaring met azathioprine tijdens de zwangerschap wijst niet op een toename van aangeboren afwijkingen. Tijdelijke effecten bij de pasgeborene kunnen optreden. zoals immunosuppressie, leukopenie en pancytopenie. Maternale leukopenie in het 3e trimester wordt gezien als risicofactor voor neonatale leukopenie.
Advies: Alleen op strikte indicatie gebruiken. Indien na een zorgvuldige afweging azathioprine wordt toegediend tijdens de zwangerschap het bloedbeeld van de moeder in het 3e trimester monitoren, en indien nodig de dosering van de medicatie verlagen. Controleer de groei van het ongeboren kind.
Overige: Volgens Lareb zijn er zijn geen aanwijzingen voor een hoger risico op nadelige zwangerschapsuitkomsten bij gebruik door de vader tijdens of binnen drie maanden voorafgaand aan de conceptie. Het is niet duidelijk of het invloed heeft op de kwaliteit van het sperma. De fabrikanten adviseren uit voorzorg dat een vruchtbare vrouw of man adequate anticonceptieve maatregelen dient te nemen gedurendeen ten minste 6 maanden (vrouw) of 3 maanden (man) na de therapie. Cholestase tijdens de zwangerschap door azathioprine is gemeld; overweeg als cholestase zich voordoet een dosisverlaging of staken van de therapie.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Onbekend (tioguanine, metabolieten). Een nadelig effect bij de zuigeling kan niet worden uitgesloten.
Advies: Het geven van borstvoeding is gecontra–indiceerd.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Ja, in geringe hoeveelheden (6-MP). Voorheen werd gebruik afgeraden vanwege de carcinogene eigenschappen en (lange termijn)effecten op immuunsysteem en bloedbeeld. Er zijn echter geen nadelige effecten op de zuigeling gemeld.
Advies: Weeg het risico van het gebruik van dit geneesmiddel in combinatie met het geven van borstvoeding af. Wacht eventueel met het geven van borstvoeding tot 4–6 uur na inname van azathioprine. Overweeg bij volledige borstvoeding bloedbeeld en leverfunctie van de zuigeling te controleren.
Contra-indicaties
Zie voor contra-indicatie de rubriek Lactatie.
Contra-indicaties
- overgevoeligheid voor mercaptopurine.
Zie voor meer contra-indicaties de rubriek Interacties.
Waarschuwingen en voorzorgen
Er is een toegenomen kans op levertoxiciteit met vasculaire endotheelbeschadiging. Bepaal daarom tijdens de behandeling regelmatig (na 1, 2, 4, 8, 12 weken, daarna elke 3 maanden) de volgende routinematige controles: volledig bloedbeeld, ALAT, ASAT, alkalisch fosfatase, γ-GT, bilirubine, CRP. Daarnaast kunnen 6-tioguaninenucleotiden bepaald worden ter controle van de naleving van de behandeling. Staak de behandeling bij 1) bewezen levertoxiciteit (zoals veno-occlusieve ziekte of portale hypertensie) of 2) tweevoudige toename van ten minste één leverenzym; bij tijdig staken is levertoxiciteit meestal reversibel. Verlaag de dosis wanneer het trombocytenaantal gedaald is tot 100–150 × 109/l; staak de behandeling wanneer het aantal gedaald is tot < 100 × 109/l; een leverbiopsie is in dit geval verplicht vanwege de kans op nodulaire regeneratieve hyperplasie. In andere gevallen kan leverbiopsie geïndiceerd zijn om levertoxiciteit met vasculaire endotheelbeschadiging vast te stellen.
Er is een toegenomen kans op beenmergdepressie. Staak de behandeling bij daling van het aantal leukocyten ≤ 3,5 × 109/l.
Erfelijke afwijkingen: patiënten met erfelijke deficiëntie van het enzym thiopurinemethyltransferase (TPMT) zijn gevoeliger voor het myelosuppressieve effect van tioguanine. Patiënten met een mutatie in het NUDT15-gen (m.n. voorkomend bij Oost-Aziaten (10%), Latino's (4%), minder bij Europeanen (0,2%) en niet bij Afrikanen (0%)) hebben eveneens meer kans op toxische effecten zoals leukopenie en alopecia. Voor patiënten met een dergelijke mutatie is doorgaans een dosisvermindering nodig, met name voor patiënten die homozygoot voor de NUDT15-variant zijn. Genotypisch testen op NUDT15-varianten kan overwogen worden alvorens de therapie te starten. Monitor de bloedtellingen. Resistentie is mogelijk bij totale deficiëntie van het enzym hypoxanthine-guanine-fosforbosyl-transferase (HGPRT) dat tioguanine omzet in een actieve metaboliet, zoals bij het Lesch-Nyhansyndroom; gebruik van tioguanine wordt dan afgeraden.
Fotosensibilisatie: beperk blootstelling aan zonlicht en UV-straling, vanwege fotosensibilisatie. Adviseer beschermende kleding te dragen en zonnebrandcrème met hoge beschermingsfactor te gebruiken.
Haaruitval: het is bekend dat bij gebruik van hogere doses van tioguanine bij oncologische indicaties alopecia optreedt. Nu zijn ook meldingen gedaan van haaruitval bij vrouwen die de lage doses gebruikten bij de indicatie inflammatoire darmziekte. Doorgaans begon de haaruitval binnen een maand na de start van tioguanine; er trad geen kaalheid op. Ook door de inflammatoire darmziekte zelf kan overigens haaruitval optreden, vooral bij een opvlamming van de ziekte; dit type haaruitval treedt vaak pas na 2–3 maanden op.
Onderzoeksgegevens: de veiligheid en werkzaamheid zijn bij kinderen < 18 jaar niet vastgesteld.
Waarschuwingen en voorzorgen
Bij bestaande ernstige infecties, ernstige lever- of beenmergafwijkingen of bij aanwezigheid van pancreatitis de behandeling alleen starten na een zorgvuldige afweging van de voor- en nadelen. Bijzondere voorzichtigheid is geboden bij onbehandelde acute infecties.
Het kan weken tot maanden duren voordat een therapeutisch effect waarneembaar is.
Voer een complete bloedbeeldtelling ten minste eenmaal per week, gedurende de eerste acht weken van een therapie met azathioprine , inclusief trombocyten, uitvoeren; vaker bij hogere doses, bij gestoorde nier-, lever- of beenmergfunctie, hypersplenie, zwangeren en ouderen. Na deze periode kan deze controle in afnemende frequentie worden uitgevoerd tot eenmaal per 1–3 maanden. Bij eerste tekenen van een abnormale daling van de aantallen bloedcellen de behandeling onmiddellijk staken, aangezien de aantallen leukocyten en trombocyten verder kunnen dalen na stopzetten van de behandeling. Laat de patiënt zich direct melden bij myelosuppressieve reacties zoals infecties, blauwe plekken en koorts; bij tijdig staken van azathioprine is deze beenmergdepressie reversibel.
De leverfunctie regelmatig controleren; verminderde leverfunctie is soms gemeld en is gewoonlijk reversibel na staken van de behandeling. Zeldzame, maar levensbedreigende leverschade bij chronische toediening is beschreven, in het bijzonder bij transplantatiepatiënten. Staken van azathioprine of een dosisverlaging heeft soms geleid tot een tijdelijke of permanente verbetering. Bij het optreden van geelzucht de behandeling onmiddellijk staken. Bij een ernstig verminderde leverfunctie de behandelign alleen starten na zorgvuldig afwegen van de voordelen en risico's. Bij ouderen, bij hypersplenie en bij een lichte tot matige lever- of nierfunctie wordt aanbevolen laag te doseren en de hematologische respons te monitoren.
Patiënten met de zeldzame erfelijke deficiëntie van het enzym thiopurinemethyltransferase (TPMT) zijn ongewoon gevoelig voor het myelosuppressieve effect van azathioprine. Er is bij deze mensen ook een mogelijk verband tussen deze enzymdeficiëntie en secundaire leukemie en myelodysplastisch syndroom, bij gebruik van 6-mercaptopurine (de actieve metaboliet van azathioprine) en andere cytotoxische middelen. Vaak is een dosisverlaging nodig.
Patiënten met het erfelijke gemuteerde NUDT-15 gen hebben een verhoogd risico op ernstige toxiciteit door azathioprine, zoals vroegtijdige leukopenie en alopecia. Overweeg genotypisch testen voor aanvang therapie. De variant heeft een etnische variabiliteit met een verhoogd risico voor de Aziatische en Latijns-Amerikaanse populatie. Dosisvermindering kan nodig zijn, met name voor patiënten die homozygoot zijn voor de NUDT15-variant.
Infecties kunnen optreden, inclusief ernstige of atypische infecties en virusactivering. Houdt vóór aanvang van de behandeling rekening met eerdere blootstelling aan of infectie met het varicella-zostervirus. Overweeg serologische testen voor hepatitis B. Voorkom of behandel indien nodig.
Azathioprine is mogelijk carcinogeen; bij immunosuppressieve therapie bestaat meer kans op ontwikkeling van lymfoproliferatieve aandoeningen of andere maligniteiten met name huidkankers (melanoom en non-melanoom), sarcomen (Kaposi- en non-Kaposi-sarcomen) of "in situ"-baarmoederhalskanker. Er lijkt een verband te bestaan tussen mate en duur van de behandeling met immunosuppressiva; mogelijk zorgt een vermindering van de blootstelling of staken van de therapie voor een gedeeltelijke regressie van de lymfoproliferatieve aandoening. Een behandeling met meerdere immunosuppressiva (waaronder thiopurinen) met voorzichtigheid toepassen. Gelijktijdig gegeven immunosuppressiva verhoogt het risico op Epstein-Barrvirus (EBV)- geassocieerde lymfoproliferatieve aandoeningen.
Macrofaagactivatiesyndroom (MAS) is een levensbedreigende aandoening en kan zich ontwikkelen bij patiënten met auto-immuunaandoeningen, in het bijzonder met inflammatoire darmziekte (IBD). De gevoeligheid voor het ontwikkelen van MAS is mogelijk verhoogd bij gebruik van azathioprine. Let op symptomen van een infectie met EBV of cytomegalovirus (CMV), bekende initiatoren van MAS. Stop de behandeling met azathioprine bij het optreden of vermoeden van MAS.
Controleer op tekenen van progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML) zoals ontwikkeling of verergering van neurologische, cognitieve of gedragsmatige afwijkingen. Bij vermoeden van PML de behandeling onderbreken en passende diagnostiek verrichten. Als de diagnose PML wordt bevestigd de behandeling definitief staken.
Overweeg de diagnose pellagra als een patiënt zich presenteert met klachten als dermatitis, diarree of neurologische defecten, waaronder cognitieve achteruitgang. Azathioprine verstoort mogelijk de route van niacine, wat kan leiden tot nicotinezuurdeficiëntie.
Reactivering van hepatitis B-virus (HBV)-replicatie kan optreden bij hepatitis B-dragers of bij patiënten met een aangetoonde eerdere HBV-infectie die immunosuppressiva gebruiken.
Blootstelling aan UV-straling en zonlicht beperken en regelmatig de huid onderzoeken.
Toepassing bij het Lesch-Nyhansyndroom afraden vanwege mogelijke onwerkzaamheid en een afwijkend metabolisme bij deze aandoening.
Bij optreden van een overgevoeligheidsreactie de therapie onmiddellijk staken.
Over het gebruik bij kinderen tot 18 jaar is onvoldoende bekend om toepassing aan te bevelen bij de volgende indicaties: juveniele chronische artritis, systemische lupus erythematodes, dermatomyositis en polyarteriitis nodosa (PAN).
Overdosering
Symptomen
Hematologische toxiciteit, sterker bij chronische overdosering.
Therapie
Neem voor meer informatie over een vergiftiging met tioguanine contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Overdosering
Symptomen
Met name bij chronische overdosering: onverklaarde infectie, ulceratie van de keel, blauwe plekken en bloedingen als gevolg van beenmergdepressie; deze bereikt zijn maximum na 9–14 dagen. Verbetering kan optreden na dag 12. De kans is groter na chronische overdosering dan na een eenmalige acute overdosering.
Voor meer informatie over een vergiftiging met azathioprine neem contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Eigenschappen
Tioguanine is een sulfhydryl-analoog van guanine en gedraagt zich als een purine antimetaboliet. De actieve metabolieten van tioguanine remmen de novo-purinesynthese en purine-nucleotide-omzettingen. Tioguanine wordt ingebouwd in nucleïnezuren van DNA, wat waarschijnlijk de verklaring is voor de cytotoxiciteit. Er is kruisresistentie met mercaptopurine.
Kinetische gegevens
| Resorptie | variabel en onvolledig, circa 30% (14–46%)). Voedsel vermindert de absorptie. |
| T max | ca. 2 uur, langer bij voedselinname. |
| Metabolisering | wordt in belangrijke mate gemetaboliseerd, door 4 verschillende enzymen. Tioguanine wordt door het enzym HGPRT omgezet in tioguaninemonofosfaat (6-TGMP); proteïnekinasen zetten dat om in de actieve metaboliet tioguaninenucleotide (6-TGN). Verder zijn de enzymen TPMT, xanthine-oxidase (XO) en aldehydeoxidase betrokken bij de omzetting tot inactieve metabolieten. |
| Eliminatie | met de urine, vrijwel geheel als metaboliet. |
| T 1/2el | initieel 3 uur; terminaal 5–9 uur. De actieve nucleotiden in rode bloedcellen hebben een halfwaardetijd van enkele dagen. |
Uitleg afkortingen
| F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
| T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
| V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
| T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
| T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Eigenschappen
Purine-antagonist, voornamelijk toegepast als immunosuppressivum, het heeft echter tevens effect op tumorgroei. Imidazoolderivaat van 6-mercaptopurine (6-MP). De activiteit wordt toegeschreven aan de metaboliet 6-MP. Het heeft mogelijk de volgende werkingsmechanismen: als purine-antagonist, blokkade van -SH groepen door alkylering, remming van de vermeerdering en proliferatie van B- en T-lymfocyten en beschadiging van DNA door het opnemen van thiopurinen. Het heeft ook een steroïdsparend effect. Werking: na enkele weken tot maanden.
Kinetische gegevens
| Resorptie | vindt plaats over het gehele maag-darmkanaal, maar is onvolledig en variabel (azathioprine, 6-MP). Bij inname met melk is de metaboliet 6-MP niet stabiel door snelle afbraak in de lever door xanthine oxidase (30% afbraak in 30 min). |
| F | mediaan 47% (bereik 27–80%) (6-MP) en relatief ca. 26% lager na toediening met voedsel (of melk). |
| T max | 1–2 uur. |
| Overig | snelle verdeling in de weefsels (6-MP). De concentratie 6-MP in de liquor is laag. |
| V d | 0,1–1,7 l/kg. |
| Metabolisering | wordt snel omgezet in o.a. 6-MP, dat vervolgens via twee belangrijke competitieve metabole routes door allerlei enzymen wordt omgezet in actieve (o.a. 6-thio-inosinezuur) en inactieve metabolieten. Een aantal belangrijke enzymen zijn TPMT in erytrocyten en hematopoëtische weefsels, IMPDH (o.a. in lymfocyten) en xanthine oxidase in de lever. Erfelijke afwijkingen aan het TPMT komen voor, waarbij er weinig of geen TPMT-activiteit bestaat. Zie ook de rubriek Interacties. |
| Eliminatie | vnl. met de urine, vnl. als inactief thio-urinezuur, deels met de feces. Azathioprine is gedeeltelijk verwijderbaar door hemodialyse (ca. 45% in een 8 uur durende dialyse), ook 6-MP is dialyseerbaar. |
| T 1/2el | 3–5 uur (azathioprine). |
| T 1/2el | 47 min. (volwassenen), 21 min. (pediatrische patiënten) (6-MP). |
Uitleg afkortingen
| F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
| T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
| V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
| T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
| T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Groepsinformatie
tioguanine (als ontstekingsremmer) hoort bij de groep purinederivaten.
Groepsinformatie
azathioprine hoort bij de groep purinederivaten.
Kosten
Kosten laden…Kosten
Kosten laden…Zie ook
Geneesmiddelgroep
Indicaties
Externe links
Zie ook
Geneesmiddelgroep
Indicaties
- Reumatoïde artritis
- colitis ulcerosa
- constitutioneel eczeem
- contacteczeem
- urticaria
- ziekte van Crohn