Samenstelling

Samenstelling

Advies

Valproïnezuur is eerste keus bij focale epilepsie, de idiopathische vorm van gegeneraliseerde epilepsie, aanvallen met een onbekend begin, myoklonieën en bij absences, behalve bij vruchtbare meisjes en vrouwen. Bij hen komt valproïnezuur alleen in aanmerking als andere behandelingen niet effectief zijn of niet worden verdragen. Schrijf valproïnezuur bij vruchtbare vrouwen alleen voor in combinatie met effectieve anticonceptie.

Offlabel: (dreigende) Status epilepticus: Geef bij een epileptisch insult dat langer dan vijf minuten duurt offlabel midazolam nasaal, oromucosaal of intramusculair. Herhaal dit wanneer er vijf minuten na toediening nog symptomen zijn en verwijs met spoed naar de tweedelijnszorg. Diazepam rectiole is tweede keus bij volwassenen en een gelijkwaardig alternatief bij kinderen, en kan voor beide groepen in de thuissituatie soms eerste keus zijn als noodmedicatie. Overweeg in de tweede lijn bij voortdurende convulsieve status epilepticus indien deze niet met een benzodiazepine is onderdrukt: fenytoïne, offlabel valproïnezuur of offlabel levetiracetam (alle intraveneus).

Een bipolaire stoornis wordt behandeld door of in overleg met een specialistisch team. Bij een ernstige manische episode zijn haloperidol, olanzapine, quetiapine of risperidon de middelen van eerste keus. Bij een ernstige depressieve episode zijn quetiapine óf de combinatie van olanzapine met fluoxetine (SSRI) de middelen van eerste keus. Overweeg lithium of valproïnezuur als monotherapie bij beide soorten episoden.

Als onderhoudsbehandeling van een bipolaire stoornis is lithium het middel van eerste keus, omdat lithium behalve de kans op recidieven van manie en depressie, ook de kans op suïcide vermindert. Overweeg valproïnezuur, quetiapine of olanzapine als tweede keus voor de onderhoudsbehandeling, bij gebleken effectiviteit tijdens de acute behandelfase, of bij onvoldoende effect en/of onverdraaglijke bijwerkingen van lithium.

Offlabel: Als profylaxe van episodische migraine zijn metoprolol en candesartan (offlabel) middelen van eerste keus. Vervolgens komt amitriptyline als alternatief in aanmerking en in de tweedelijnszorg ook de anti-epileptica, topiramaat of valproïnezuur (alleen bij mannen, offlabel). Bij profylaxe van chronische migraine in geval van medicatieovergebruikshoofdpijn eerst stoppen met het gebruik van alle hoofdpijnmedicatie gedurende 2–3 maanden (detoxificatie). Herevalueer na detoxificatie de primaire hoofdpijndiagnose en start zo nodig profylaxe voor episodische migraine of, indien toch sprake is van chronische migraine, met topiramaat of valproïnezuur (in de tweedelijnszorg).

Bij meisjes en vrouwen die zwanger kunnen worden komt valproïnezuur alleen in aanmerking bij epilepsie en manie als andere behandelingen niet effectief zijn of niet worden verdragen. Schrijf bij vruchtbare vrouwen valproïnezuur alleen voor, in combinatie met effectieve anticonceptie en breng de patiënte hiervan op de hoogte (informed consent).

Bij het voorschrijven van dit geneesmiddel dient volgens de Regeling Geneesmiddelenwet de reden van voorschrijven op het recept te worden vermeld.

Let op! de concentratie van de drankvorm verschilt per merknaam.

Advies

Bij focale (voorheen partiële) epilepsie heeft als onderhoudsbehandeling lamotrigine de voorkeur. Lacosamide en levetiracetam zijn geschikte alternatieven. Op basis van patiëntkenmerken kunnen carbamazepine, oxcarbazepine, topiramaat, valproïnezuur of zonisamide worden overwogen. Kies als adjuvante behandeling bij voorkeur een van de volgende middelen: brivaracetam, carbamazepine, lacosamide, lamotrigine, levetiracetam, oxcarbazepine, perampanel, topiramaat of valproïnezuur. Geef bij voorkeur middelen met een verschillend werkingsmechanisme.

Geef bij epileptische aanvallen met een gegeneraliseerd begin valproïnezuur (voorkeur), lamotrigine, levetiracetam of evt. topiramaat als monotherapie. Bij gegeneraliseerde aanvallen met myoklonieën geen lamotrigine geven. Kies bij falen van monotherapie als adjuvante behandeling een van de volgende middelen: brivaracetam, clobazam, lacosamide, lamotrigine, levetiracetam, perampanel, topiramaat of valproïnezuur. Geef bij voorkeur middelen met een verschillend werkingsmechanisme.

Primidon is een middel van laatste keus; het wordt in het lichaam grotendeels omgezet in fenobarbital.

Indicaties

• Idiopathische gegeneraliseerde epilepsie: typische en atypische absences (petit-mal-aanval), myoklonieën, tonisch-klonische aanvallen (grand-mal-aanval) en mengvormen hiervan. Indien niet reagerend op andere anti-epileptica: symptomatische vormen van gegeneraliseerde epilepsie, vooral de akinetische en atonische aanvallen.
• Focale (voorheen partiële) epilepsie, zowel met elementaire (focale) als complexe (psychomotorische) verschijnselen. Combinatie met andere anti-epileptica is hierbij vaak nodig.
• Manische episode bij bipolaire depressie, wanneer lithium is gecontra-indiceerd of niet wordt verdragen. Bij patiënten met acute manie, die reageerden, voortzetting van de behandeling na de manische episode overwegen.
• Offlabel: onderhoudsbehandeling van migraine bij mannen.

Gerelateerde informatie

• (dreigende) status epilepticus
• bipolaire stoornis
• epilepsie, onderhoudsbehandeling
• migraine, onderhoudsbehandeling volwassenen
• migraine, profylaxe bij kinderen

Indicaties

• Alle vormen van epilepsie, met name gegeneraliseerde tonisch-klonische aanvallen en focale (voorheen partiële) epilepsie, met uitzondering van absences.

Gerelateerde informatie

• epilepsie, onderhoudsbehandeling

Doseringen

Bij dit geneesmiddel wordt (tevens) gedoseerd op geleide van de bloedspiegel; zie voor meer informatie hierover op Valproïnezuur van tdm-monografie.org (van de NVZA).

Depakine Chrono 300 mg is ook geschikt voor kinderen.

Verminderde nierfunctie: de dosering aanpassen aan de hand van de klinische controle; een lagere dosering kan nodig zijn. Valproïnezuur is dialyseerbaar.

Verminderde leverfunctie: gebruik is gecontra-indiceerd.

Bij een vrouw die zwanger kan worden: valproïnezuur niet gebruiken tenzij andere behandelingen ondoeltreffend zijn of niet worden verdragen; valproïnezuur bij voorkeur gebruiken als monotherapie in de laagst werkzame dosis, indien mogelijk als preparaat met gereguleerde afgifte om hoge piekplasmaspiegels te voorkomen. De dagdosis opsplitsen in ten minste twee enkelvoudige doses. Opstarten en controleren mag alleen door een gespecialiseerde arts met ervaring in de behandeling van epilepsie of bipolaire stoornis en in overeenstemming met het zwangerschapspreventieprogramma voor valproïnezuur; zie ook de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen.

Toediening

• Oraal: innemen tijdens de maaltijd, de capsules/tabletten/granulaat met gereguleerde afgifte en maagsapresistente tabletten/capsules zónder kauwen. Het 'Chronosphere' granulaat niet met warme of hete eet- en drinkwaren innemen. De tabletten en drank niet innemen met koolzuurhoudende dranken. De tabletten van Depakine Chrono zijn deelbaar. Van Depakine 'Chrono' zijn er echter parallelproducten in de handel zonder breukgleuf die niet gebroken kunnen worden zonder verlies van de gereguleerde afgifte.
• Injectievloeistof: deze direct na de bereiding gebruiken; alleen geschikt voor eenmalig gebruik.

Doseringen

Bij dit geneesmiddel wordt (tevens) gedoseerd op geleide van de bloedspiegel; zie voor meer informatie hierover op Primidon van tdm-monografie.org.

Primidon wordt getitreerd. De onderhoudsdosering over 2 gelijke dagdelen verdelen. Vanwege het sedatieve effect 's avonds met de behandeling beginnen.

Ouderen: er is geen dosisaanpassing nodig op basis van alleen de leeftijd

Bij verminderde nierfunctie: de dosis aanpassen op basis van klinische respons en bloedspiegel.

Bij verminderde leverfunctie: de dosis aanpassen op basis van klinische respons en bloedspiegel.

Overschakelen van andere anti-epileptica op primidon: Voeg primidon in lage dosering toe en verhoog de dosering geleidelijk totdat ten minste de helft van de onderhoudsdosering van primidon is bereikt; verlaag vervolgens geleidelijk de dosering van het oorspronkelijke anti-epilepticum, zodat niet eerder dan na 2 weken het oorspronkelijke middel geheel is gestaakt. Tijdens de dosisvermindering van het oorspronkelijke anti-epilepticum, kan een verhoging van de primidon-dosering nodig zijn. Indien fenobarbital het grootste deel uitmaakt van de oorspronkelijke anti-epilepticamedicatie, dient zowel het stoppen met fenobarbital en de substitutie met primidon sneller plaats te vinden. Toevoegen van primidon aan fenobarbital in plaats van substitutie is farmacologisch niet zinvol

Toediening: De tabletten in hun geheel met een glas water doorslikken. De onderhoudsdosering in twee gelijke giften 's morgens en 's avonds toedienen. Bij toediening van een oneven aantal tabletten geeft men de hoogste dosis 's avonds voor het slapen gaan. In bijzondere gevallen een grotere dosis geven vóór het tijdstip met de meeste aanvallen. Bij aanvallen die samenhangen met de menstruatie een geringe verhoging op het juiste tijdstip overwegen.

Bijwerkingen

Zeer vaak (> 10%): tremor, misselijkheid.

Vaak (1-10%): anemie, trombocytopenie, overgevoeligheid, hyponatriëmie, verwardheid, agressie, agitatie, aandachtsstoornis, hallucinaties, duizeligheid, extrapiramidale aandoeningen, (verergering van) convulsies, slaperigheid, stupor, verminderd geheugen, hoofdpijn, nystagmus, doofheid, hemorragie, braken, buikpijn en diarree, gingiva-aandoening (-dysplasie), stomatitis, leverbeschadiging, alopecia, nagelafwijking, nagelbedstoornis, urine-incontinentie, onregelmatige menses, dysmenorroe, verhoogd gewicht.

Soms (0,1-1%): leukopenie, pancytopenie (afhankelijk van dosering en relatief vaak bij vrouwen en ouderen), SIADH, hyperandrogenisme (hirsutisme, virilisme, acne, mannelijk alopeciapatroon, en/of androgenen verhoogd), lethargie die soms leidt tot voorbijgaand coma (encefalopathie), reversibel parkinsonisme, ataxie, paresthesie, (cutane) vasculitis, pleurale effusie, pancreatitis (soms met fataal verloop), angio-oedeem, huiduitslag, haaraandoening (abnormale textuur, kleurverandering, abnormale haargroei), nierfalen, amenorroe, perifeer oedeem, hypothermie, hypothyroïdie.

Zelden (< 0,1%): factor VIII-deficiëntie, beenmergfalen (waaronder erytrocytaire aplasie en agranulocytose), macrocytaire anemie, myelodysplastisch syndroom, gegeneraliseerde lupus erythematodes, hyperammoniëmie, zwaarlijvigheid, abnormaal gedrag, psychomotorische hyperactiviteit, leerstoornis, reversibele dementie samenhangend met reversibele cerebrale atrofie, cognitieve aandoening, diplopie, leverfunctiestoornis, leverfalen, porfyrie, geneesmiddelenreactie met eosinofilie en systemische symptomen (DRESS), erythema multiforme, Stevens-Johnsonsyndroom, toxische epidermale necrolyse, rabdomyolyse, nachtelijke enurese, syndroom van Fanconi, tubulo-interstitiële nefritis, mannelijke onvruchtbaarheid, polycystisch ovarium syndroom, verlaagde stollingsfactoren, abnormale coagulatietest.

Zeer zelden (< 0,01%): gynaecomastie, macrocytose, reversibele dementie.

Verder zijn gemeld: lymfocytose, verlengde bloedingstijd (door beïnvloeding van de trombocytenaggregatie), hypocarnitinemie, apathie (bij combinatie met ander anti-epileptica), sedatie, maag-darmstoornissen, constipatie, toename of afname van de eetlust, exanthemateuze huiduitslag. Verminderde botdichtheid, osteopenie, osteoporose en botbreuken na langdurige behandeling. Verworven anomalie van Pelger-Huët, met en zonder myelodysplastisch syndroom. Congenitale misvormingen en ontwikkelingsstoornissen.

De bijwerkingen bij kinderen zijn vergelijkbaar met die bij volwassenen, maar sommige bijwerkingen zijn ernstiger of treden vaker op: psychische stoornissen als agressie, agitatie, aandachtsstoornis, abnormaal gedrag, psychomotorische hyperactiviteit en leerstoornis. Verder: bij zuigelingen en kinderen < 3 jaar: ernstige leverschade; bij jonge kinderen: pancreatitis (risico neemt af bij ouder worden).

• Informatie van Lareb over dit middel
• Meldformulier bijwerkingen

Bijwerkingen

Bijwerkingen treden vooral op in het begin van de behandeling, soms sufheid en lusteloosheid.

Zeer zelden Stevens-Johnson-syndroom (SJS), toxische epidermale necrolyse (TEN).

Verder: megaloblastaire anemie, leukopenie, trombocytopenie, lymfadenopathie, suïcidaal gedrag, acute psychose, libidostoornissen, ADHD, prikkelbaarheid, agressie, hallucinatie, slaapstoornis, ataxie, nystagmus, hoofdpijn, duizeligheid, evenwichtsstoornis, visusstoornissen, misselijkheid en braken, maculopapuleuze -, morbilliforme - en scarlatinaforme huiduitslag, jeuk, exfoliatieve dermatitis, systemische lupus erythematodes, geneesmiddelenexantheem met eosinofilie en systemische symptomen (DRESS), artralgie, osteomalacie, Dupuytren-contractuur.

Bij langdurige behandeling: verminderde botdichtheid, osteopenie, osteoporose, botbreuken.

Bij ouderen is agitatie en verwardheid gezien.

Bij kinderen gedragsstoornissen in de vorm van hyperactiviteit, irritatie, agressie en slaapstoornissen.

• Informatie van Lareb over dit middel
• Meldformulier bijwerkingen

Interacties

Algemene informatie: Het veroorzaakt remming van CYP2C9, epoxidehydroxylase en uridinedifosfaat glucuronosyl transferase (UGT). Valproïnezuur kan een matig inducerend effect hebben op p-glycoproteïne.

Invloed van valproïnezuur op andere anti-epileptica: De totale plasmaspiegel van fenytoïne kan worden verlaagd, meestal zonder gevolgen van klinisch belang, omdat de hoeveelheid ongebonden fenytoïne ongewijzigd blijft. Soms echter treedt door compartimentverschuivingen een fenytoïne-intoxicatie op bij een lage fenytoïneplasmaspiegel.

Het metabolisme van lamotrigine kan verminderen en de gemiddelde halfwaardetijd verdubbelen. De combinatie met lamotrigine vermeerdert de kans op ernstige huidreacties; indien nodig de dosering lamotrigine verlagen. De klaring van felbamaat kan met 16–21% verminderen. Het kan het toxisch effect van carbamazepine versterken. Het kan de plasmaspiegel van rufinamide valproïnezuurconcentratie-afhankelijk verhogen, met name bij kinderen.

Invloed van andere anti-epileptica op valproïnezuur: Fenytoïne, fenobarbital, primidon en carbamazepine kunnen de plasmahalfwaardetijd van valproïnezuur verkorten. Felbamaat verhoogt de serumconcentratie van valproïnezuur; dosiscontrole van valproïnezuur is aangewezen. Gelijktijdig gebruik van fenytoïne of fenobarbital kan de spiegels van de metabolieten van valproïnezuur verhogen; controle op hyperammoniëmie is dan aangewezen.

Bij gelijktijdig gebruik van topiramaat controleren op symptomen van hyperammoniëmische encefalopathie.

Controleer de leverfunctie bij gelijktijdig gebruik van andere anti-epileptica (incl cannabidiol) die hepatotoxisch kunnen zijn. Vooral bij jonge kinderen is er kans op leverbeschadiging. Overweeg indien nodig aanpassing van de dosering of stoppen van de behandeling. Cannabidiol verhoogt bij gelijktijdig gebruik bij 19% van de patiënten de leverenzymwaarden (ALAT) met meer dan 3× de bovengrenswaarde.

Vermijd gelijktijdig gebruik van salicylaten bij kinderen < 3 jaar vanwege het risico op levertoxiciteit.

Invloed van valproïnezuur op andere werkzame stoffen: De werking van barbituraten, antipsychotica, MAO-remmers, benzodiazepinen, primidon en antidepressiva wordt versterkt. Eveneens kan de werking van acetylsalicylzuur en anticoagulantia worden versterkt. De plasmaconcentratie van zidovudine kan worden verhoogd. In een studie was de AUC van de actieve metaboliet van bupropion bijna verdubbeld. De blootstelling aan nimodipine kan met 50% worden verhoogd; bij hypotensie de nimodipinedosering verlagen. De bloedspiegel van ongeconjugeerd propofol wordt verhoogd; valproïnezuur verlaagt de behoefte aan propofol bij algehele anesthesie met 25–35%; overweeg verlaging van de propofoldosering.

Valproïnezuur kan de plasmaconcentratie van olanzapine verlagen; verder zijn er bij gelijktijdig gebruik met olanzapine bij kinderen aanwijzingen voor het eerder bereiken van hepatotoxiciteit.

Vermijd gelijktijdige behandeling met pivalaat-geconjugeerde geneesmiddelen (zoals pivmecillinam), vanwege een toegenomen risico op carnitinedepletie; controleer bij gelijktijdig gebruik op symptomen van hypocarnitinemie.

Invloed van andere werkzame stoffen op valproïnezuur: Gelijktijdig gebruik van oestrogeenbevattende producten (incl. oestrogeenbevattende anticonceptiva) kan de effectiviteit van valproïnezuur verlagen, omdat oestrogenen de UDP-glucuronosyl transferase isovormen induceren die betrokken zijn bij de valproïnezuur glucuronidering en daarmee de klaring van valproïnezuur verhogen. In combinatie met olanzapine en quetiapine is vaker neutropenie gemeld. Mefloquine verhoogt het metabolisme van valproïnezuur en heeft een convulsief effect. Bij gelijktijdig gebruik kunnen epileptische aanvallen optreden. Bij gelijktijdig gebruik van acetazolamide controleren op symptomen van hyperammoniëmische encefalopathie. Gelijktijdig gebruik van metamizol, een inductor van CYP2B6 en CYP3A4, kan de effectiviteit van valproïnezuur verlagen; controleer de klinische respons en zo nodig de plasmaspiegels. Methotrexaat kan de serumspiegel van valproaat verlagen waardoor insulten kunnen optreden; controleer bij gelijktijdig gebruik de klinische respons en indien nodig de valproaat-serumspiegel.

Proteaseremmers (als lopinavir, ritonavir) verlagen de plasmaspiegel. Gelijktijdig gebruik met carbapenems (als meropenem, imipenem en ertapenem) wordt afgeraden; ze kunnen de bloedspiegel binnen 2 dagen met 60–100% verlagen. Gelijktijdig gebruik met rifampicine kan het effect van valproïnezuur verminderen; aanpassing van de dosis valproïnezuur kan nodig zijn. Bij kinderen onder de 3 jaar de combinatie met salicylaten vermijden vanwege meer kans op levertoxiciteit. Gelijktijdig gebruik van colestyramine kan leiden tot verlaging van de plasmaspiegel.

Vermijd tijdens behandeling inname van alcohol.

Hulpstof: Sorbitol (in de suikervrije stroop) kan de biologische beschikbaarheid van andere oraal toegediende geneesmiddelen beïnvloeden.

Interacties

Barbituraten veroorzaken inductie van CYP3A, CYP2C en uridinedifosfaat-glucuronosyltransferase (UGT). Het kan 1–3 weken duren voordat de inductie maximaal is en voordat het effect na staken verdwenen is. De werking van o.a. orale anticoagulantia, anticonceptiva, ulipristal (ook als noodanticonceptie), (tricyclische) antidepressiva, antipsychotica, corticosteroïden, andere anti-epileptica (als fenytoïne, carbamazepine, felbamaat, oxcarbamazepine, topiramaat, lamotrigine, perampanel, zonisamide), theofylline, verapamil, ivabradine, propafenon, disopyramide, HCV-middelen, HIV-middelen, immunosuppressiva, caspofungine, itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, tyrosinekinaseremmers, irinotecan, alprazolam, midazolam, zolpidem, ticagrelor, atorvastatine, simvastatine, doxycycline, methadon, kinidine kan door inductie verminderen. Het gebruik van primidon (in de afgelopen 4 weken) vermindert ook de werkzaamheid van de morning-afterpil met levonorgestrel; een verdubbeling van het aantal tabletten van de morning-afterpil met levonorgestrel kan dit effect tegen gaan; plaatsen van een koperspiraaltje door een arts heeft echter de voorkeur.

Gebruik van fytotherapeutica die sint-janskruid bevatten, vermijden omdat door enzyminductie de werkzaamheid van barbituraten kan verminderen tot ten minste 2 weken na staken van het gebruik. Indien al sint-janskruid wordt gebruikt, dit gebruik staken en de concentratie van het anti-epilepticum bepalen.

Valproïnezuur en stiripentol kunnen de werking van barbituraten versterken.

Barbituraten versterken de depressieve werking op het centrale zenuwstelsel van alcohol, centraal aangrijpende analgetica, antihistaminica, antidepressiva, hypnotica, anxiolytica, MAO-remmers en antipsychotica. Gelijktijdige inname met alcoholische dranken vermijden.

Zwangerschap

Valproïnezuur passeert de placenta.

Teratogenese: Valproïnezuur is teratogeen. Het geeft dosisafhankelijk (2–5×) meer kans op aangeboren afwijkingen bij het nageslacht (van 3% naar 6–11% bij doses < 1500 mg/dag, en naar 25% bij doses > 1500 mg/dag). Het risico neemt bij piekspiegels boven de 70 microg/ml disproportioneel toe. Bij polytherapie is er meer kans op dan bij monotherapie met valproïnezuur. Gemeld zijn: neuralebuisdefect (spina bifida; 10–20× meer kans (absoluut risico 1-2%); verder: schisis, hartafwijkingen, afwijkingen aan de ledematen, urogenitale afwijkingen (onder andere hypospadie), craniofaciale afwijkingen; unilaterale en bilaterale gehoorbeschadiging of doofheid (door misvorming van oren en/of neus en/of directe toxiciteit op de gehoorfunctie); oogmisvorming (colobomen, microftalmie).

Farmacologisch effect: Bij pasgeborenen: hypoglykemie, hypothyroïdie en zeer zelden hemorragisch syndroom en (fataal) afibrinogenemie. Bij 30-40% van de kinderen die tijdens de zwangerschap zijn blootgesteld treden ontwikkelingsstoornissen op, incl. later lopen en spreken, een lager IQ, autisme(spectrumstoornis) en ADHD. Bij gebruik aan het einde van de zwangerschap kunnen neonatale onthoudingsverschijnselen optreden.

Advies: Bij manie/bipolaire stoornis en bij de offlabel-indicaties (migraine, neurologische pijn) is gebruik gecontra-indiceerd. Bij epilepsie is gebruik gecontra-indiceerd tenzij er geen geschikte alternatieve behandeling is. Staken van een anticonvulsieve therapie tijdens de zwangerschap is niet wenselijk, omdat tonisch-klonische aanvallen en status epilepticum met hypoxie een bijzonder risico geven op overlijden voor de moeder en het ongeboren kind; weeg de kans op een kind met aangeboren afwijkingen af tegen de gevaren van onderbreking van de behandeling. Indien de behandeling wordt voortgezet, de dosis verdelen over meerdere giften, bij voorkeur als monotherapie en in een formulering met gereguleerde afgifte. Verwijs alle zwangeren die aan valproïnezuur zijn blootgesteld en hun partners naar een gespecialiseerde arts met ervaring in teratologie voor advies. Antenataal onderzoek dient plaats te vinden om sluitingsdefecten van de neurale buis op te sporen. Controle van de stollingsstatus wordt aanbevolen.

Vruchtbaarheid: Bij mannen en vrouwen kan valproïnezuur schadelijk zijn voor de vruchtbaarheid; bij vrouwen is amenorroe, polycysteuze ovaria en verhoogd testosterongehalte gemeld. In sommige 'case-reports' bleek ten minste 3 maanden na staken van de behandeling de verstoring van de vruchtbaarheid omkeerbaar. Enkele case-reports' suggereren dat een sterke dosisverlaging de vruchtbaarheid kan verbeteren.

Overig: Bij een vrouw die zwanger kan worden, is valproïnezuur gecontra-indiceerd tenzij aan de voorwaarden van het Zwangerschapspreventieprogramma wordt voldaan; zie de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen, achter Zwangerschapspreventieprogramma. Bij zwangerschapswens de medicatie heroverwegen; kies zo mogelijk voor een veiliger middel. Een vruchtbare man moet adequate anticonceptieve maatregelen nemen gedurende de therapie en ten minste 3 maanden erna. Bij gebruik door vaders tijdens of binnen 3 maanden vóór de conceptie, is er mogelijk meer risico op (neurologische) ontwikkelingsstoornissen in de hersenen (zoals autisme, verstandelijke beperkingen, communicatiestoornissen, ADHD of bewegingsstoornissen). Mannen mogen geen sperma doneren tijdens de behandeling en gedurende ten minste 3 maanden na stopzetting van de behandeling.

• Informatie van Lareb over dit middel bij zwangerschap

Zwangerschap

Barbituraten passeren de placenta.

Teratogenese: Barbituraten zijn teratogeen. Primidon wordt omgezet in fenobarbital. Primidon geeft mogelijk een vergelijkbaar verhoogd risico op aangeboren afwijkingen. Fenobarbital geeft tijdens het 1^e trimester van de zwangerschap ca. 2–3× meer kans op aangeboren afwijkingen. Het risico op het ontstaan van afwijkingen neemt toe in combinatie met andere anti-epileptica en hangt ook samen met de hoogte van de dosering en/of de piekspiegels. Gemeld zijn: afwijkingen van aangezicht (dysmorfe kenmerken en schisis), hart, ledematen en urinewegen.

Farmacologische effecten: Bij langdurig gebruik tot aan de bevalling kan de pasgeborene ontwenningsverschijnselen en respiratoire insufficiëntie krijgen en door vitamine K-tekort, stollingsstoornissen en bloedingen. Er is meer kans op groeivertraging. Ook langetermijngevolgen zijn beschreven, zoals verminderd cognitief functioneren. Primidon is een foliumzuurantagonist.

Advies: Alleen op strikte indicatie gebruiken in uitzonderingsgevallen bij epilepsie, als een veiliger alternatief niet mogelijke is en onder extra controles: bij voorkeur als monotherapie en in de laagst effectieve dosis; controleer de bloedspiegel en de foliumzuurspiegel. Tijdens zwangerschap primidon niet staken vanwege risico voor de moeder. Tijdens de zwangerschap verandert de farmacokinetiek. Hierdoor kunnen de plasmaspiegels in de loop van de zwangerschap dalen. Dit kan leiden tot verminderde aanvalscontrole. Pas de dosering aan op geleide van de plasmaspiegel. Stel de dosering na de geboorte tijdig bij. Zorg voor foliumzuursuppletie; net als voor elke zwangere vrouw 0,4 mg/dag; alleen bij zwangeren met een bewezen foliumzuurtekort of met eerder een kind met een neuralebuisdefect (spina bifida) 5 mg/dag. Er is geen overtuigend bewijs dat maternale vitamine-K-profylaxe vóór de geboorte zinvol is.

Overig: Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten effectieve anticonceptie gebruiken tijdens de behandeling. Bij zwangerschapswens de medicatie heroverwegen; kies zo mogelijk voor een veiliger middel of staak – tijdelijk – de behandeling.

• Informatie van Lareb over dit middel bij zwangerschap

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Ja, in lage concentraties (1–10% van de totale serumconcentratie).

Farmacologisch effect: hematologische stoornissen bij pasgeborenen/peuters.

Advies: Weeg het risico van het gebruik van dit geneesmiddel in combinatie met het geven van borstvoeding af. Bij gebruik tijdens lactatie is controle op bijwerkingen (slaperigheid, moeite met drinken, braken) en in het bijzonder hematologische aandoeningen aangewezen.

• Informatie van Lareb over dit middel bij lactatie

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Ja, primidon en fenobarbital in aanzienlijke hoeveelheden.

Farmacologisch effect: sedatie en voedingsproblemen bij de zuigeling.

Advies: Overweeg of een veiliger middel gebruikt kan worden. Als dat niet kan, weeg dan de nadelige effecten af tegen het belang van borstvoeding. Bij gelijktijdige borstvoeding de pasgeborene controleren op ongewenste sedatie en slecht drinken. Staak de borstvoeding als de zuigeling deze symptomen krijgt.

• Informatie van Lareb over dit middel bij lactatie

Contra-indicaties

• gebruik bij vrouwen die zwanger kunnen worden, tenzij aan de voorwaarden van het zwangerschapspreventieprogramma wordt voldaan; zie ook de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen, achter zwangerschapspreventieprogramma;
• lever- of pancreasfunctiestoornissen; familie-anamnese met aan gebruik van valproaten toegeschreven leverbeschadiging;
• hemorragische diathese;
• porfyrie;
• mitochondriale aandoeningen, door mutaties in het kern-gen voor polymerase γ (POLG) zoals bij het syndroom van Alpers-Hüttenlocher, en bij kinderen < 2 jaar met een vermoeden van een POLG-gerelateerde aandoening;
• voorgeschiedenis van ureumcyclusstoornissen
• ongecontroleerde systemische primaire carnitinedeficiëntie.

Zie voor meer contra-indicaties onder Zwangerschap.

Contra-indicaties

• acute intermitterende porfyrie;
• ernstige respiratoire insufficiëntie;
• hyperkinesie bij kinderen;
• overgevoeligheid voor barbituraten.

Waarschuwingen en voorzorgen

Zwangerschapspreventieprogramma: Schrijf valproïnezuur niet voor bij meisjes en vrouwen die zwanger kunnen worden vanwege de teratogeniteit, behalve bij epilepsie en manie als andere behandelingen niet effectief zijn of niet worden verdragen. Start alleen een behandeling met een negatieve zwangerschapstest die is bevestigd door een beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg. Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten effectieve anticonceptie gebruiken tijdens de behandeling, zonder onderbreking, ook bij amenorroe. Gebruik een effectieve anticonceptiemethode (bij voorkeur een gebruikersonafhankelijke, zoals een intra-uteriene methode of implantaat), of twee elkaar aanvullende methoden, waaronder een barrièremiddel. Heroverweeg de voordelen en risico’s zorgvuldig en regelmatig bij evaluaties van de behandeling, in de puberteit en dringend bij kinderwens of zwangerschap. Evalueer met de patiënt diens individuele omstandigheden, behandelopties en risico's. Zorg dat de patiënt uitgebreide informatie krijgt over de risico’s en relevante documentatie ontvangt, zoals een 'Informatiefolder voor de patiënt' en een 'Patiëntenkaart'. Deze informatie helpt de patiënt de teratogene risico’s en de risico’s op ontwikkelingsstoornissen te begrijpen. Zorg dat de patiënt de noodzaak begrijpt van het gebruik van effectieve anticonceptie, een regelmatige (ten minste jaarlijkse) evaluatie van de behandeling, de noodzaak van zwangerschapstesten en van het snel raadplegen van de arts bij mogelijke zwangerschap of zwangerschapswens. Zorg er bij voorschrijven aan jonge meisjes voor dat ouders/verzorgers de noodzaak begrijpen om contact met de voorschrijver te leggen als het meisje de menarche bereikt. Wanneer het meisje de menarche bereikt, geef dan de ouders/verzorgers voorlichting over de teratogene risico’s en de risico’s op ontwikkelingsstoornissen. Beoordeel vervolgens elk jaar de noodzaak voor het gebruik van valproïnezuur, overweeg andere behandelopties en doe al het mogelijke om het meisje op een geschikte andere behandeling over te zetten voordat ze volwassen is. Verwijs een vrouw met epilepsie die zwanger wil worden naar een gespecialiseerde arts met ervaring in het behandelen van epilepsie en doe al het mogelijke om de vrouw vóór het stoppen met anticonceptie op een alternatieve behandeling over te zetten. Als overstappen niet mogelijk is, informeer de vrouw over de risico's voor het ongeboren kind. Verwijs een vrouw met bipolaire stoornis die zwanger wil worden naar een gespecialiseerde arts met ervaring in het behandelen van bipolaire stoornis en zorg dat vóór het stoppen met de anticonceptie de behandeling met valproïnezuur is gestopt en zo nodig op een alternatieve behandeling is overgeschakeld. Als overstappen niet mogelijk is, informeer de vrouw over de risico's voor het ongeboren kind. Zie verder de rubriek Zwangerschap. Verwijs alle zwangeren die aan valproïnezuur zijn blootgesteld en hun partners naar een gespecialiseerde arts met ervaring in teratologie voor advies. De patiënt bevestigt jaarlijks in een formulier dat de arts de risico's van valproïnezuur heeft besproken en dat zij de risico's en voorzorgsmaatregelen begrijpt. De apotheker dient bij iedere afgifte van valproïnezuur de Patiëntenkaart te verstrekken, na te gaan of de patiënt de inhoud begrijpt en te vermelden dat geadviseerd wordt bij een geplande of vermoede zwangerschap om niet te stoppen met de behandeling, maar direct contact op te nemen met de gespecialiseerde arts. Heroverweeg het gebruik van valproïnezuur en mogelijke alternatieven bij een man die van plan is om een kind te verwekken; informeer mannen over de aanwijzingen voor een verhoogd risico op neurologische ontwikkelingsstoornissen bij kinderen van mannen die met valproïnezuur zijn behandeld in de 3 maanden voorafgaand aan de conceptie.

Voor vruchtbare mannen en zwangere vrouwen, zie de rubriek Zwangerschap.

Bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd moet de behandeling met valproïnezuur worden gestart, en ten minste jaarlijks gecontroleerd, door een neuroloog of psychiater. Die moet ervaring hebben met de behandeling van epilepsie, bipolaire stoornissen en/of migraine. Starten en controleren gebeurt niet door de huisarts.

Tijdens behandeling controleren op suïcidaal gedrag.

Controle van het bloedbeeld wordt aangeraden voor aanvang van de therapie, voor operatieve en tandheelkundige ingrepen en bij spontane hematomen en bloedingen. Gelijktijdig gebruik van quetiapine verhoogt mogelijk de incidentie van leukopenie.

Leverfuntiestoornis: Voor aanvang en periodiek tijdens de eerste zes maanden van behandeling dient de leverfunctie te worden gecontroleerd. Bij klinische verschijnselen die voorafgaan aan icterus (asthenie, anorexie, malaise, oedeem, soms ook braken, stollingsstoornissen en toename van convulsie) is controle van leverfuncties, in bijzonder een stollingstest (PT) aangewezen. Ook bij tijdelijke stijging van transaminasen zonder klinische verschijnselen in het begin van de behandeling is uitgebreider onderzoek, in ieder geval een stollingstest zoals de PT, aangewezen. Bij ernstig verstoorde leverfunctietesten (transaminasen en/of bilirubine, en/of fibrinogeenstollingsfactoren) de behandeling staken. Het risico van hepatotoxiciteit is groter bij combinatie met andere anti-epileptica (o.a. cannabidiol) en met salicylaten, in het bijzonder bij kinderen jonger dan drie jaar. Kies daarom bij kinderen < 3 jaar voor monotherapie en vermijd gelijktijdig gebruik van salicylaten. Wanneer in deze leeftijdsgroep de epilepsie gepaard gaat met cerebrale afwijkingen, psychische retardatie, genetische degeneratie of bekende metabole stoornissen (o.a. mitochondriale stoornissen als carnitinedeficiëntie, deficiëntie in ureumcyclusenzymen, ureumcyclusstoornissen, POLG-mutaties) en/of leverfunctiestoornissen in de anamnese is vooral gedurende de eerste zes maanden van behandeling het risico van hepatotoxiciteit het grootst.

Pancreatitis: Ernstige epilepsieaanvallen, lage leeftijd, neurologische afwijkingen in combinatie met andere anti-epileptica zijn risicofactoren voor zelden optredende ernstige pancreatitis. Leverfalen in combinatie met pancreatitis vermeerdert de kans op een fatale afloop. Acute buikpijn verdient direct medisch onderzoek; in geval van pancreatitis de behandeling staken.

Bij hyperammoniëmie met symptomen zoals braken, ataxie en slaperigheid de behandeling direct staken. Bij verdenking op een enzymstoornis in de ureumcyclus de behandeling pas beginnen na stofwisselingsonderzoek vanwege de kans op hyperammoniëmie.

Bij symptomen van hypocarnitinemie (zoals spierpijn, verwardheid en vermoeidheid) carnitinesuppletie overwegen. Hypocarnitinemie kan leiden tot hyperammoniëmie (wat kan leiden tot hyperammoniëmische encefalopathie). De kans op hypocarnitinemie is verhoogd bij stofwisselingsstoornissen (mitochondriale die verband houden met carnitine), verminderde carnitine-inname, kinderen < 10 j., gebruik van pivalaat-geconjugeerde geneesmiddelen, of andere anti-epileptica. Bij patiënten met carnitinepalmitoyltransferase-type II-deficiëntie is meer kans op rabdomyolyse en moet men carnitinesuppletie overwegen.

Abrupt staken door toxische verschijnselen dient te gebeuren met een adequate dosis van een ander anti-epilepticum.

Wees voorzichtig bij symptomen die passen bij SLE.

Gewichtstoename nauwkeurig volgen, omdat dit een risicofactor is voor polycystisch ovarieel syndroom.

De nitroprussidemethode voor de bepaling van ketonlichamen in de urine kan fout-positieve resultaten geven.

Wanneer convulsies verergeren, moet de patiënt direct contact opnemen met de arts.

Onverteerbare resten van capsules, granulaat of matrixtablet kunnen in de feces worden teruggevonden nadat valproïnezuur is afgegeven.

Onderzoeksgegevens: de veiligheid en werkzaamheid bij de behandeling van manie is niet vastgesteld bij kinderen < 18 jaar.

Dit middel kan invloed hebben op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen. Raadpleeg ‘Rij Veilig met Medicijnen’ van het IVM.

• Rij Veilig met Medicijnen

Waarschuwingen en voorzorgen

Wees voorzichtig bij kinderen, ouderen, zwakke patiënten, ernstige lever- en/of nierfunctiestoornissen, ademhalingsstoornissen en bij depressieve en suïcidale patiënten; dit betekent dat in deze gevallen meestal aanpassing van de dosering.

Controleer op suïcidaal gedrag.

Controleer tijdens gebruik op huidreacties. Bij symptomen van SJS, TEN of DRESS (zoals progressieve huiduitslag, vaak met blaren of letsel van het slijmvlies) de behandeling staken. Als SJS of TEN is ontwikkeld tijdens de behandeling primidon of fenobarbital niet opnieuw gebruiken.

Langdurig gebruik kan gewenning en afhankelijkheid induceren. Om onthoudingsverschijnselen, zoals langdurige slapeloosheid, gegeneraliseerde insulten, status epilepticus en delirium te voorkomen, de behandeling niet plotseling staken en zeer langzaam uitsluipen.

Primidon predisponeert mogelijk tot de ontwikkeling van botziekten; tijdens langdurige behandeling kan vitamine D-suppletie nodig zijn.

Bij optreden van een megaloblastaire anemie de behandeling staken en behandelen met foliumzuur en/of vitamine B₁₂.

Niet toepassen bij absences en myoklonische aanvallen, omdat primidon deze kan verergeren.

Dit middel kan invloed hebben op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen. Raadpleeg ‘Rij Veilig met Medicijnen’ van het IVM.

• Rij Veilig met Medicijnen

Overdosering

Zie voor symptomen en behandeling toxicologie.org/valproïnezuur en/of vergiftigingen.info.

Overdosering

Symptomen

depressie van het centrale zenuwstelsel en cardiovasculaire systeem met als mogelijke symptomen ataxie, verlaging van peesreflexen tot areflexie, bewustzijnsdaling tot coma, tachycardie, hypotensie en ademhalingsdepressie. De aanwezigheid van kristalurie is kenmerkend voor een ernstige intoxicatie.

Therapie

symptomatisch. Bij een matig-ernstige intoxicatie kan geforceerde alkalische diurese zinvol zijn. Bij diep coma en hoge bloedconcentratie is hemoperfusie geïndiceerd.

Zie verder voor symptomen en behandeling op toxicologie.org/barbituraten.

Eigenschappen

Anti-epilepticum. Het werkingsmechanisme is onbekend. Vermoedelijk wordt de cerebrale en cerebellaire concentratie van de neurotransmitter γ-aminoboterzuur (GABA) verhoogd, als gevolg van remming van de afbraak en/of beïnvloeding van de GABA-receptor, en is er een effect op de spanningsgevoelige natrium- en kaliumkanalen. Werking: na enkele dagen tot > 1 week.

Kinetische gegevens

Eigenschappen

Anti-epilepticum. Naast primidon hebben de twee metabolieten fenobarbital en fenylethylmalonamide (PEMA) eveneens een anti-epileptische werking. Barbituraten zijn in hoge doses, positieve allosterische modulatoren van GABA-A- receptoren; verder remmen ze het effect van glutamaat en blokkeren AMPA- en kaïnaatreceptoren; men veronderstelt dat een combinatie van deze werkingen verantwoordelijk is voor het anticonvulsieve effect. Het precieze werkingsmechanisme is niet bekend. Door inductie van leverenzymen is er een theoretisch risico van leverbeschadiging.

Kinetische gegevens

Groepsinformatie

valproïnezuur hoort bij de groep anti-epileptica.

• brivaracetam (N03AX23) Vergelijk
• cannabidiol (N03AX24) Vergelijk
• carbamazepine (N03AF01) Vergelijk
• cenobamaat (N03AX25) Vergelijk
• chloralhydraat (N05CC01) Vergelijk
• clonazepam (N03AE01) Vergelijk
• ethosuximide (N03AD01) Vergelijk
• felbamaat (N03AX10) Vergelijk
• fenfluramine (N03AX26) Vergelijk
• fenobarbital (N03AA02) Vergelijk
• fenytoïne (N03AB02) Vergelijk
• gabapentine (N02BF01) Vergelijk
• lacosamide (N03AX18) Vergelijk
• lamotrigine (N03AX09) Vergelijk
• levetiracetam (N03AX14) Vergelijk
• oxcarbazepine (N03AF02) Vergelijk
• perampanel (N03AX22) Vergelijk
• pregabaline (N02BF02) Vergelijk
• primidon (N03AA03) Vergelijk
• rufinamide (N03AF03) Vergelijk
• stiripentol (N03AX17) Vergelijk
• topiramaat (N03AX11) Vergelijk
• vigabatrine (N03AG04) Vergelijk
• zonisamide (N03AX15) Vergelijk

Groepsinformatie

primidon hoort bij de groep anti-epileptica.

• brivaracetam (N03AX23) Vergelijk
• cannabidiol (N03AX24) Vergelijk
• carbamazepine (N03AF01) Vergelijk
• cenobamaat (N03AX25) Vergelijk
• chloralhydraat (N05CC01) Vergelijk
• clonazepam (N03AE01) Vergelijk
• ethosuximide (N03AD01) Vergelijk
• felbamaat (N03AX10) Vergelijk
• fenfluramine (N03AX26) Vergelijk
• fenobarbital (N03AA02) Vergelijk
• fenytoïne (N03AB02) Vergelijk
• gabapentine (N02BF01) Vergelijk
• lacosamide (N03AX18) Vergelijk
• lamotrigine (N03AX09) Vergelijk
• levetiracetam (N03AX14) Vergelijk
• oxcarbazepine (N03AF02) Vergelijk
• perampanel (N03AX22) Vergelijk
• pregabaline (N02BF02) Vergelijk
• rufinamide (N03AF03) Vergelijk
• stiripentol (N03AX17) Vergelijk
• topiramaat (N03AX11) Vergelijk
• valproïnezuur (N03AG01) Vergelijk
• vigabatrine (N03AG04) Vergelijk
• zonisamide (N03AX15) Vergelijk

Kosten

Kosten

Zie ook

Geneesmiddelgroep

• anti-epileptica

Indicaties

• (dreigende) status epilepticus
• bipolaire stoornis
• epilepsie, onderhoudsbehandeling
• migraine, onderhoudsbehandeling volwassenen
• migraine, profylaxe bij kinderen

Externe links

• Officiële productinformatie CBG/EMA
• Medicijnkosten.nl
• GIPdatabank
• Geneesmiddelinformatie voor patiënten
• Kinderformularium (NKFK)

Zie ook

Geneesmiddelgroep

• anti-epileptica

Indicaties

• epilepsie, onderhoudsbehandeling

Externe links

• Officiële productinformatie CBG/EMA
• Medicijnkosten.nl
• GIPdatabank
• Geneesmiddelinformatie voor patiënten
• Kinderformularium (NKFK)