Samenstelling
Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.
Lupkynis
Bijlage 2
Aanvullende monitoring
Otsuka Pharmaceutical Netherlands BV
- Toedieningsvorm
- capsule, zacht
- Sterkte
- 7,9 mg
Uitleg symbolen
| XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
| OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
| Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
| Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Samenstelling
Zie voor hulpstoffen de productinformatie van CBG/EMA of raadpleeg een apotheker.
Protopic (als monohydraat) Leo Pharma bv
- Toedieningsvorm
- Zalf (0,03%)
- Sterkte
- 0,3 mg/g
- Verpakkingsvorm
- 30 g
- Toedieningsvorm
- Zalf (0,1%)
- Sterkte
- 1 mg/g
- Verpakkingsvorm
- 30 g, 60 g
Tacrolimus (als monohydraat) Diverse fabrikanten
- Toedieningsvorm
- Zalf (0,03%)
- Sterkte
- 0,3 mg/g
- Verpakkingsvorm
- 30 g
- Toedieningsvorm
- Zalf (0,1%)
- Sterkte
- 1 mg/g
- Verpakkingsvorm
- 60 g
Takrozem (als monohydraat) Pierre Fabre Benelux
- Toedieningsvorm
- Zalf (0,1%)
- Sterkte
- 1 mg/g
- Verpakkingsvorm
- 60 g
Uitleg symbolen
| XGVS | Dit geneesmiddel is niet opgenomen in het geneesmiddelen vergoedings systeem (GVS). |
| OTC | 'Over the counter', dit geneesmiddel is een zelfzorgmiddel. |
| Bijlage 2 | Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden, die zijn vermeld op bijlage 2 van de Regeling zorgverzekering. |
| Aanvullende monitoring | Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Extra aandacht wordt gevraagd voor onverwachte bijwerkingen. Meldt u dit via het meldformulier van het Lareb. |
Advies
Bij de behandeling van patiënten met actieve lupus nefritis van klasse III, IV of V (met inbegrip van gemengde klasse III/V en IV/V) bij wie de standaard eerstelijns immunosuppressieve behandeling onvoldoende effectief was heeft voclosporine als aanvulling op mycofenolaatmofetiel bevattende achtergrondbehandeling in combinatie met een corticosteroïd een therapeutisch gelijke waarde ten opzichte van tacrolimus en belimumab.
Aan de vergoeding van voclosporine zijn voorwaarden verbonden, zie Regeling zorgverzekering, bijlage 2.
Advies
Tacrolimus alleen in de tweedelijnszorg gebruiken bij matig tot ernstig constitutioneel eczeem indien met andere lokaal toe te dienen middelen, zoals corticosteroïden, niet of onvoldoende wordt uitgekomen. Tacrolimus dient niet langdurig en ook niet continu te worden gebruikt, zeker niet bij kinderen.
Offlabel: Bij de behandeling van contacteczeem kan in de tweedelijnszorg tacrolimuszalf 0,1% overwogen worden indien dermatocorticosteroïden bijwerkingen geven, gecontra-indiceerd zijn of bij corticofobie.
Indicaties
- Actieve lupus nefritis (LN) van klasse III, IV of V (incl. gemengde klasse III/V en IV/V) bij volwassenen in combinatie met mycofenolaatmofetil.
Indicaties
- Matig tot ernstige constitutioneel eczeem, bij volwassenen en kinderen (> 2 j.) die niet afdoende reageren op conventionele behandelingen, zoals dermatocorticosteroïden, of deze behandelingen niet verdragen (volwassenen).
- Matig tot ernstig constitutioneel eczeem ter preventie van recidivering ('flares') en ter verlenging van flare-vrije perioden bij patiënten met een hoge frequentie van exacerbaties (≥ 4×/j.), die eerder een gunstig effect ondervonden van een tweemaaldaagse behandeling gedurende maximaal 6 weken (laesies (vrijwel) verdwenen).
- Offlabel: Contacteczeem indien met andere lokaal toe te dienen middelen, zoals corticosteroïden, niet of onvoldoende wordt uitgekomen.
Gerelateerde informatie
Doseringen
Bepaal voor start de glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) en vervolgens elke 2 weken in de eerste maand en daarna elke 4 weken.
Lupus nefritis
Volwassenen
23,7 mg (3 capsules) 2×/dag met een tussentijd van 12 uur (ten minste 8 uur), in combinatie met mycofenolaatmofetil. Evalueer respons na minstens 24 weken.
Bij verlaging eGFR tijdens behandeling (2× gemeten eGFR < 60 ml/min/1,73m² binnen 48 uur): bij ≥ 30 % verlaging eGFR behandeling staken. Bij herstel hervatten met 7,9 mg (1 capsule) 2×/dag en bij goed verdragen, verhogen op basis van de nierfunctie. Bij 20–30% verlaging eGFR: 15,8 mg (2 capsules) 2×/dag. Test opnieuw na 2 weken; wanneer de eGFR niet herstelt, de dosering verder verlagen naar 7,9 mg (1 capsule) 2×/dag. Bij ≤ 20% verlaging van de eGFR is geen dosisaanpassing nodig. Overweeg voor patiënten die een dosisverlaging als gevolg van eGFR-afname hadden, de dosis te verhogen met 7,9 mg (1 capsule) 2×/dag voor elke meting van de eGFR die ≥ 80% van de baseline is; de aanvangsdosis niet overschrijden.
Gelijktijdige toediening met matige CYP3A4-remmer: 15,8 mg (2 capsules) in de ochtend en 7,9 mg (1 capsule) in de avond.
Gemiste dosis: deze zo snel mogelijk binnen 4 uur innemen. Bij ≥ 4 uur de vergeten dosis niet meer innemen en de volgende normale dosis op het geplande tijdstip innemen.
Verminderde leverfunctie: bij licht of matig verminderde leverfunctie (Child-Pughscore 5–9), starten met 15,8 mg (2 capsules) 2×/dag. Niet gebruiken bij ernstige verminderde leverfunctie (Child-Pughscore 10–15) vanwege onvoldoende gegevens.
Verminderde nierfunctie: zorgvuldig afwegen en monitoren; bij een baseline eGFR < 30 ml/min/1,73 m² starten met 15,8 mg (2 capsules) 2×/dag. Bij een baseline eGFR van 30–45 ml/min/1,73 m² is geen dosisaanpassing noodzakelijk. Zie voor dosisaanpassing bij een eGFR-verlaging tijdens de behandeling de informatie hierboven.
Toediening
- Heel innemen, met of zonder voedsel.
- Geen grapefruit-/pompelmoessap gebruiken. Zie ook de rubriek Interacties.
Doseringen
Alleen kortdurend of intermitterend langdurig behandelen; niet continu (behandelen) op lange termijn.
Blootstelling aan zonlicht of andere bronnen van UV-straling tot een minimum beperken; zie ook de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen.
Constitutioneel eczeem
Volwassenen (≥ 16 j.)
Zalf 0,1 %: behandeling (ook van recidieven): starten zodra de eerste klachten of symptomen verschijnen, 2×/dag (maximaal 6 weken). Zodra het mogelijk is, de frequentie van aanbrengen verminderen of de 0,03% zalf gebruiken. Indien na 2 weken geen verbetering optreedt, andere behandelopties overwegen. Indien de laesies (vrijwel) verdwenen zijn, kan een onderhoudsbehandeling (zie hieronder) worden ingesteld ter preventie van progressie tot recidivering.
Onderhoudsbehandeling: Zalf 0,1% 1×/dag tweemaal per week (bv. op maandag en donderdag) op plekken die vaak worden aangetast. Tussen het aanbrengen van de zalf dienen 2–3 behandelvrije dagen te zitten. Na 12 maanden de behandeling evalueren.
Kinderen (2–16 j.)
Zalf 0,03%: behandeling (ook van recidieven): starten zodra de eerste klachten of symptomen verschijnen, 2×/dag, gedurende maximaal 3 weken. Daarna de frequentie van aanbrengen verminderen tot 1×/dag. Indien de laesies (vrijwel) verdwenen zijn, kan een onderhoudsbehandeling (zie hieronder) worden ingesteld ter preventie van progressie tot recidivering.
Onderhoudsbehandeling: 0,03% zalf 1×/dag tweemaal per week (bv. op maandag en donderdag) op plekken die vaak worden aangetast. Tussen het aanbrengen van de zalf dienen 2–3 behandelvrije dagen te zitten. Na 12 maanden de behandeling evalueren.
Offlabel: Contacteczeem
Volwassenen
In de NVDV-richtlijn Contacteczeem wordt aanbevolen het middel niet continue gedurende lange tijd in grote hoeveelheden te gebruiken. De richtlijn geeft geen dosisaanbeveling; in de vermeldde onderzoeken werden volwassenen met tacrolimus 0,1 % zalf 1–2×/dag gedurende 2–12 weken behandeld.
Toediening
- Vermijd contact met de ogen en slijmvliezen; bij accidenteel contact de zalf goed verwijderen en de ogen of slijmvliezen met water reinigen;
- Niet onder occlusie aanbrengen;
- Na het aanbrengen niet gelijk baden, douchen of zwemmen; water kan het geneesmiddel afwassen.
Bijwerkingen
Zeer vaak (> 10%): bovensteluchtweginfectie (bacterieel/viraal). Anemie. Hoofpijn. Hypertensie. Hoest. Diarree, buikpijn. Afname glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR).
Vaak (1-10%): griep, herpes zoster, gastro-enteritis, urineweginfectie. Hyperkaliëmie, verminderde eetlust. Insult, tremor. Misselijkheid, gingiva-hyperplasie, gingivitis, gingiva-bloeding, dyspepsie. Alopecia, hypertrichose, hirsutisme. Nierfunctiestoornis. Verlenging van het QTc-interval.
Bijwerkingen
Zeer vaak (> 10%): vooral in de eerste week van de behandeling jeuk en branderig gevoel (beide mild tot matig in ernst) op plaats van aanbrengen.
Vaak (1-10%): warmtegevoel, erytheem, pijn, irritatie, uitslag, impetigo op de plaats van aanbrengen. Paresthesie, hyperesthesie, dysesthesie. Jeuk. Lokale huidinfectie zoals herpes simplex virus, folliculitis, varicelliforme eruptie van Kaposi. Alcoholintolerantie (voorbijgaande roodheid in het gelaat, huidirritatie).
Soms (0,1-1%): acne.
Verder zijn gemeld: lokaal oedeem, oftalmische herpesinfectie, rosacea, lentigo.
Interacties
Voclosporine is substraat voor CYP3A4, en remt Pgp, OATP1B1 en OATP1B3.
Gelijktijdige toediening met sterke CYP3A4-remmers (bv. claritromycine, itraconazol, ketoconazol) is gecontra-indiceerd vanwege een toename van de bloedspiegel. Bij gelijktijdige toediening met matige CYP3A4-remmers (bv. verapamil, fluconazol, erytromycine, diltiazem, grapefruit/pompelmoessap) de dosering verlagen, zie de rubriek Dosering. Bij combinatie met een zwakke CYP3A4-remmer is geen dosisaanpassing noodzakelijk maar monitor extra de eGFR bij instelling van de zwakke CYP3A4-remmer.
Niet samen gebruiken met sterke en matige CYP3A4-inductoren (bv. carbamazepine, fenobarbital, rifampicine, sint-janskruid, efavirenz) vanwege een afname van de bloedspiegel. Zwakke CYP3A4-inductoren kunnen ook leiden tot een verminderde blootstelling en mogelijk een verminderd effect, maar de klinische relevantie is niet bekend.
Voclosporine verhoogt de spiegel van P-glycoproteïne-substraten. Wees voorzichtig bij gelijktijdige toediening met Pgp-substraten, met name die met een smalle therapeutische index (bv. digoxine, dabigatran, fexofenadine).
Voclosporine is een OATP1B1-/OATP1B3- remmer en kan een toename in de concentratie van OATP1B1-/OATP1B3-substraten (bv. simvastatine, atorvastatine, pravastatine) veroorzaken. Controleer bij gelijktijdig gebruik regelmatig op bijwerkingen als myopathie en rabdomyolyse.
Voclosporine remt in vitro het borstkankerresistentieproteïne (BCRP). Een relevante remming van intestinaal BCRP kan niet uitgesloten worden en voclosporine kan de concentratie van deze substraten verhogen. Monitor het gebruik van BCRP-substraten waarbij kleine concentratieveranderingen kunnen leiden tot ernstige toxiciteit (bv. rosuvastatine) bij gelijktijdig gebruik met voclosporine.
Combinatie met QT-verlengende middelen kan leiden tot klinisch significante QT-verlenging.
Levende verzwakte vaccins vermijden. Immunosuppressiva kunnen de respons op vaccinatie verminderen.
Sorbitol, in de capsules, kan de biologische beschikbaarheid van andere oraal toegediende geneesmiddelen beïnvloeden.
Interacties
Gebruik met systemische immunosuppressiva wordt afgeraden in verband met de kans op cutane maligniteiten.
Wees voorzichtig met de combinatie met matige tot sterke CYP3A4-remmers (bv. erytromycine, itraconazol, ketoconazol en diltiazem) bij patiënten met uitgebreide atopische dermatitis en/of erytrodermie.
Geen emollientia toepassen binnen 2 uur vóór of na aanbrengen van tacrolimus zalf.
Zwangerschap
Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken.
Advies: Gebruik ontraden.
Vruchtbaarheid:: Bij dieren werden veranderingen in het mannelijke voortplantingsstelsel in verband met voclosporine waargenomen.
Overige: Een vruchtbare vrouw dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende de therapie.
Zwangerschap
Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken (verminderde spermafunctie) na subcutane toediening van hoge doses. De absorptie via de intacte huid is gering.
Advies: Kan waarschijnlijk veilig, beperkt, worden gebruikt.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Ja, in geringe mate. In onderzoek bij 12 personen is de hoogste geschatte dosis die een zuigeling binnenkreeg 1,4% van de voor het gewicht van de moeder gecorrigeerde dosis. Een nadelig effect bij de zuigeling kan niet worden uitgesloten.
Advies: Het gebruik van dit geneesmiddel óf het geven van borstvoeding ontraden.
Lactatie
Overgang in de moedermelk: Ja, in geringe mate.
Farmacologisch effect: De doorgaans geringe absorptie bij lokaal gebruik, de geringe hoeveelheid die in de moedermelk terechtkomt en de relatief geringe orale biologische beschikbaarheid maakt het onwaarschijnlijk dat nadelige effecten bij de zuigeling zullen optreden.
Advies: Kan waarschijnlijk veilig worden gebruikt.
Contra-indicaties
- Gelijktijdige toediening met sterke CYP3A4-remmers.
Contra-indicaties
- overgevoeligheid voor macroliden.
Waarschuwingen en voorzorgen
Het risico op lymfomen en andere maligniteiten, vooral van de huid, is verhoogd bij het gebruik van immunosuppressiva. Adviseer patiënten om onbeschermde blootstelling aan zonlicht en UV-stralen te vermijden of te beperken.
Controleer regelmatig en nauwlettend op infecties. De kans op infecties, waaronder opportunistische infecties die ernstig of fataal kunnen zijn, is verhoogd bij gebruik van immunosuppressiva, zoals voclosporine. Weeg bij een infectie voordelen van voortzetting van de behandeling af tegen het risico.
Monitor regelmatig de eGFR en pas zo nodig de dosis aan, zie ook de rubriek Dosering. Nefrotoxiciteit (acute verslechtering van de nierfunctie, eGFR-afname) kan optreden. In de eerste vier weken van behandeling zijn er eGFR-afnames waargenomen die vervolgens stabiliseren, ook bij voortzetting van de behandeling.
Overweeg bij 'Pure red cell aplasia' (PRCA) de behandeling te staken. PRCA is gemeld bij gebruik van een andere calcineurineremmer, in combinatie met risicofactoren voor PRCA (zoals een parvovirus B19-infectie, een primaire ziekte of gelijktijdige behandelingen geassocieerd met PRCA). Het mechanisme hierachter is niet opgehelderd.
Controleer regelmatig de kaliumspiegel. Hyperkaliëmie, die ernstig kan zijn en behandeling kan vereisen, is gemeld bij calcineurineremmers. Gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen die de kaliumspiegel kunnen verhogen (bv. kaliumsparende diuretica, ACE-remmers, ARB's), kan het risico op hyperkaliëmie verhogen.
Controleer de bloeddruk gedurende de eerste maand van de behandeling elke twee weken en daarna voor zover nodig. Hypertensie kan optreden of verergeren, vooral in de eerste maand van de behandeling. Bij een bloeddruk > 165/105 mmHg met symptomen van hypertensie, voclosporine stoppen en behandeling voor hypertensie instellen of aanpassen. Bij een systolische bloeddruk van 130–165 mmHg en een diastolische bloeddruk van 80–105 mmHg antihypertensieve behandeling instellen/aanpassen.
Combinatie met QT-verlengende middelen kan leiden tot klinisch significante QT-verlenging. Het risico op 'torsade de pointes' en/of plotseling overlijden bij gebruik van QT-verlengende middelen kan verhoogd worden door o.a. bradycardie, hypokaliëmie of hypomagnesiëmie, gelijktijdig gebruik van andere geneesmiddelen die het QTc-interval verlengen en de aanwezigheid van aangeboren verlenging van het QT-interval.
Het risico op neurotoxiciteit is verhoogd bij immunosuppressieve therapieën. Controleer regelmatig op nieuwe of verergerde neurologische symptomen, waaronder insulten, tremor of klachten en verschijnselen die wijzen op posterieur reversibel encefalopathiesyndroom (PRES). Overweeg bij optreden van deze symptomen de dosis te verlagen of de behandeling te stoppen.
De veiligheid en werkzaamheid bij kinderen van 5 tot 18 jaar zijn niet vastgesteld. Het wordt niet gebruikt voor lupus nefritis bij kinderen < 5 jaar.
Ouderen: er zijn beperkte gegevens bij leeftijd > 65 jaar en geen gegevens bij leeftijd > 75 jaar; niet gebruiken bij > 75 jaar.
Waarschuwingen en voorzorgen
Vermijd gebruik bij patiënten met aangeboren of verworven immuundeficiënties of bij patiënten die worden behandeld met immunosuppressiva. Het gebruik van tacrolimus zalf wordt afgeraden bij een huidbarrièredefect zoals bij gegeneraliseerde erytrodermie, pyoderma gangrenosum, lamellaire ichtyose, cutane graft-versus-host-ziekte en het Netherton-syndroom, omdat de systemische absorptie van tacrolimus kan toenemen.
Lymfomen en huidmaligniteiten: langdurige systemische blootstelling aan intensieve immunosuppressie na systemische toediening van calcineurine-remmers is in verband gebracht met een verhoogd risico op het ontwikkelen van lymfomen en huidmaligniteiten. Bij de behandeling van constitutioneel eczeem zijn bij patiënten geen significante systemische tacrolimus spiegels waargenomen en de rol van immunosuppressie is onbekend. Een verband tussen behandeling met tacrolimus zalf en het ontstaan van maligniteiten is niet bevestigd maar definitieve conclusies kunnen niet worden getrokken; gebruik de laagste sterkte en de laagste frequentie gedurende de kortste tijd. Beoordeel elke nieuwe huidverandering in een behandeld gebied.
Wees alert op lymfadenopathie; bij afwezigheid van een duidelijke oorzaak of bij acute infectieuze mononucleose staken van de behandeling overwegen.
Infecties: de behandeling met tacrolimus zalf kan samengaan met een vergroot risico van infecties; bij geïnfecteerd atopisch eczeem de behandeling pas beginnen na herstel van de infectie.
Blootstelling aan zonlicht of andere bronnen van UV-straling tot een minimum beperken; de patiënt dient een zonnebrandmiddel te gebruiken en de huid te bedekken met beschermende kleding.
Voorzichtig zijn bij patiënten met leverfalen, omdat tacrolimus extensief wordt gemetaboliseerd in de lever, hoewel doorgaans de systemische absorptie gering is .
Onderzoekgegevens: de werkzaamheid en veiligheid zijn bij kinderen jonger dan 2 jaar niet onderzocht.
Overdosering
Symptomen
O.a. tremor en tachycardie.
Therapie
Neem voor (meer) informatie over een vergiftiging met voclosporine contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.
Eigenschappen
Voclosporine is een calcineurineremmer die calcineurine op een dosisafhankelijke manier remt. Calcineurine is nodig voor de inductie van lymfokineproductie door en proliferatie van T-cellen. De immunosuppressieve activiteit leidt tot remming van de lymfocytenproliferatie, cytokinenproductie door T-cellen en expressie van T-cel-activerende oppervlakte-antigenen.
Kinetische gegevens
| T max | ca. 1,5 uur (0,75–2 uur). De 'steady state'- concentratie na ca. 6 dagen. |
| V d | ca. 30,8 l/kg. |
| Overig | verdeelt zich uitgebreid in rode bloedcellen; de distributie tussen volbloed en plasma is concentratie- en temperatuurafhankelijk. |
| Eiwitbinding | 97%. |
| Metabolisering | hoofdzakelijk via CYP3A4 tot inactieve metabolieten. |
| Eliminatie | 92,7 % via feces (waarvan 5% onveranderd) en 2,1% via urine (waarvan 0,25% onveranderd) |
| T 1/2el | ca. 30 uur (24,9–36,5 uur). |
Uitleg afkortingen
| F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
| T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
| V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
| T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
| T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Eigenschappen
Tacrolimus remt de calciumafhankelijke signaaltransductie in T-cellen, waardoor de transcriptie en synthese van diverse cytokinen wordt verhinderd. Het is niet bekend of dit de werkzaamheid van tacrolimus bij constitutioneel eczeem verklaart. Werking: binnen 1–2 weken.
Kinetische gegevens
| Resorptie | door de intacte huid gering. Bij eczeem is de absorptie het grootst in het begin van de behandeling. Afhankelijk van het behandelde huidoppervlak kunnen in sommige gevallen plasmaconcentraties van > 1 ng/ml optreden. |
| Metabolisering | in de lever door vnl. CYP3A4. |
| T 1/2el | bij volwassenen ca. 75 uur, bij kinderen ca. 65 uur (zalf). |
Uitleg afkortingen
| F | biologische beschikbaarheid (fractie van de dosis die in de systemische circulatie verschijnt) |
| T max | tijdsduur tot maximale bloedspiegel na toediening |
| V d | verdelingsvolume (fictief volume waarin een geneesmiddel zich verdeelt over het lichaam) |
| T 1/2 | plasmahalfwaardetijd (tijd die nodig is om een bepaalde plasmaconcentratie te halveren) |
| T 1/2el | plasmahalfwaardetijd in de eliminatiefase, terminale halfwaardetijd |
Groepsinformatie
voclosporine hoort bij de groep calcineurineremmers.
Groepsinformatie
tacrolimus (cutaan) hoort bij de groep calcineurineremmers.