Samenstelling

Samenstelling

Advies

Voor de behandeling van acute myeloïde leukemie (AML) staat op HOVON de geldende behandelrichtlijn met de plaats van decitabine daarbij.

Advies

Voor de behandeling van maagcarcinoom en colorectaal carcinoom staan op richtlijnendatabase.nl de geldende behandelrichtlijnen.

Indicaties

• Nieuw gediagnosticeerde of secundaire acute myeloïde leukemie (AML), indien standaard inductiechemotherapie niet in aanmerking komt.

Indicaties

• Gevorderd maagcarcinoom bij volwassenen in combinatie met cisplatine.
• Gemetastaseerd colorectaal carcinoom (CRC), als monotherapie of in combinatie met oxaliplatine of irinotecan, met of zonder bevacizumab, bij volwassenen die vanwege toxiciteit (hand-voetsyndroom of cardiovasculaire toxiciteit) niet met standaard fluoropyrimidine behandeld kunnen worden.

Doseringen

Verminderde nier- of leverfunctie: Op grond van een populatie-farmacokinetische analyse is een dosisaanpassing niet nodig. Zie ook de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen.

Ernstige bijwerkingen: Bij (ernstige) immunosuppressie en geassocieerde complicaties de behandeling uitstellen, zie ook de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen/myelotoxiciteit. Een verlaging van de dosis wordt niet aanbevolen. Bij vaststelling van een interstitiële longziekte de behandeling staken.

Toediening: Na reconstitutie verder verdunnen tot een eindconcentratie van 0,15–1,0 mg/ml en i.v. toedienen over een periode van 1 uur. Een centraal veneuze katheter is niet nodig. Geen andere geneesmiddelen via dezelfde i.v. toegang/lijn toedienen.

Doseringen

Test vóór aanvang van de behandeling op een deficiëntie van DPD.

Geef profylactisch een anti-emeticum en antidiarrhoicum. Zorg tevens voor een adequate hydratie, dit is van extra belang vanwege de combinatie met cisplatine. Zie ook de rubriek Waarschuwingen en voorzorgen.

Verminderde nierfunctie: bij een creatinineklaring > 50 ml/min is geen dosisaanpassing nodig. Verlaag bij een creatinineklaring van 30–50 ml/min de dosis tegafur tot 20 mg/m² lichaamsoppervlak 2× per dag. Onderbreek in verband met de onvoorspelbare stijging van de blootstelling aan 5-FU de behandeling bij een creatinineklaring < 30 ml/min. Daarna tegafur hervatten met 15 mg/m² 2× per dag. Er zijn geen gegevens over het gebruik bij dialysepatiënten. Was de dosis tegafur al verlaagd dan gelden andere doseringen, zie hiervoor de officiële productinformatie CBG/EMA (rubriek 4.2).

Verminderde leverfunctie: een dosisaanpassing is niet nodig.

Ernstige bijwerkingen: zie voor dosisaanpassingen en richtlijnen voor onderbreking of staken van de behandeling bij ernstige bijwerkingen (hematologisch, renaal en overige bijwerkingen, óók bij een bekende gedeeltelijke DPD-deficiëntie) de officiële productinformatie CBG/EMA (rubriek 4.2, o.a. tabellen 1 t/m 8). Een eenmaal verlaagde dosis tegafur/gimeracil/oteracil niet meer verhogen.

Gemiste of uitgebraakte dosis: vervang een gemiste dosis niet; ook niet na braken, vergeten of het tijdelijk onderbreken van de behandeling vanwege een toxiciteit.

Toediening: neem de capsules 1 uur vóór óf 1 uur na een maaltijd in met water.

Bijwerkingen

Zeer vaak (> 10%): pneumonie (bij ca. 24%, CTCAE-graad 3–4 bij ca. 20%), urineweginfectie, overige infecties (bij ca. 63%, CTCAE-graad 3–4 bij ca. 39%: schimmel-, viraal, bacterieel). (Febriele) neutropenie (bij ca. 34%, CTCAE-graad 3–4 bij ca. 32%), trombocytopenie (bij ca. 41%, CTCAE-graad 3–4 bij ca. 38%; incl. hieraan gerelateerde bloedingen onder andere in het CZS en gastro-intestinaal), anemie (bij ca. 38%, CTCAE-graad 3–4 bij ca. 31%), leukopenie. Misselijkheid (bij ca. 33%), braken, diarree (bij ca. 31%). Koorts. Hoofdpijn. Hyperglykemie, afwijkende leverfunctiewaarden.

Vaak (1-10%): sepsis, incl. septische shock. Overgevoeligheidsreactie, incl. anafylaxie. Stomatitis. Sinusitis. Hyperbilirubinemie.

Soms (0,1-1%): cardiomyopathie. Pancytopenie. Acute febriele neutrofiele dermatose (Sweet-syndroom).

Verder zijn gemeld: interstitiële longziekte. Enterocolitis, waaronder neutropenische colitis, caecitis. Differentiatiesyndroom.

• Informatie van Lareb over dit middel
• Meldformulier bijwerkingen

Bijwerkingen

De beschreven bijwerkingen hebben betrekking op de combinatiebehandeling van tegafur/gimeracil/oteracil met cisplatine.

Zeer vaak (> 10%): anorexie, misselijkheid, braken, diarree, obstipatie. Perifere neuropathie. Vermoeidheid, asthenie. Neutropenie, leukopenie, anemie, trombocytopenie.

Vaak (1-10%): hypotensie, diepveneuze trombose, hypertensie. Dyspneu, bloedneus, hikken, hoesten. Droge mond, stomatitis, slikstoornis, gastro-intestinale ontsteking/bloeding, buikpijn, dyspepsie, flatulentie. Nierfalen. Slapeloosheid, duizeligheid, hoofdpijn, smaakstoornis. Visusstoornis, conjunctivitis, cornea-aandoeningen (bv. epitheeldefect, erosie, troebeling, perforatie, keratitis, keratitis punctata of keratitis ulcerosa). Gehoorstoornis, doofheid. Hand-voetsyndroom, huiduitslag, hyperpigmentatie van de huid, droge huid, jeuk, alopecia. Spierpijn, botpijn. Mucositis, koorts, gewichtsafname, (perifeer) oedeem, koude rillingen. Dehydratie, hypokaliëmie of hyperkaliëmie, hyponatriëmie, hypocalciëmie, hypomagnesiëmie, hypoalbuminemie. Hyperbilirubinemie, verhoogde waarden ASAT/ALAT, verhoogde waarden creatinine en/of ureum in het bloed, verlaagde GFR. Febriele neutropenie, lymfopenie.

Soms (0,1-1%): angina pectoris, myocardinfarct, hartfalen, pericardiale effusie, atriumfibrilleren, tachycardie, palpitaties. Hypovolemische shock, arteriële trombose, veneuze trombose, (trombo)flebitis, orthostatische hypotensie, hematoom, hyperemie, opvliegers, blozen. Longembolie, luchtweginfectie, keelpijn, loopneus, neusverstopping, dysfonie. CVA, convulsie, syncope, bewustzijnsverlies, hemiparese, afasie, ataxie, metabole encefalopathie, akoestische neuritis, geheugenstoornis, evenwichtsstoornis, slaperigheid, tremor. Verwardheid, rusteloosheid, persoonlijkheidsstoornis, hallucinaties, depressie, angst, verminderd libido. (Neutropene) sepsis incl. shock. Toxische nefropathie, urineweginfecties, acute pyelonefritis, oligurie, hematurie, nierfunctiestoornis, verlaagde waarde creatinine in het bloed, pollakisurie. Cheilitis, orale herpes, candidiase, lip-oedeem, glossodynie, speekselklierstoornis, broos gebit, infecties van het gebit, oesofagusspasmen, oesofagitis, gastro-oesofageale reflux, maagzweer, ructus, retroperitoneale fibrose, gastro-intestinale perforatie, ileus, ascites, hemorroïden, anale bloeding. Tumorbloeding, pijn in de tumor. Overgevoeligheidsreacties (o.a. huid- en oogreacties). Ooglidptose, oogliderytheem. Bijnierbloeding. Vertigo, oorverstopping. Furunkel, schilferende huiduitslag, huidverkleuring, erytheem (o.a. erythema migrans necroticans), purpura, bloedblaar, hyperhidrose, nagelatrofie, paronychia, hypertrichose. Spierspasmen, spierzwakte, artralgie, gewrichtszwelling. Erectiestoornis, gevoelige borsten, tepelpijn. Multi-orgaanfalen, borstwandpijn, gewichtstoename, koude-gevoel, malaise. Jicht. Reactie op de injectieplaats. Pancytopenie, bloedstollingsstoornissen, leukocytose, trombocytemie. Hyperglykemie, verhoogde waarden van: γ-GT, AF, LDH. Hypofosfatemie, hypermagnesiëmie, hypoproteïnemie, hyperglobulinemie, hyperlipidemie.

(Zeer) zelden (< 0,1%): diffuse intravasale stolling. Interstitiële longaandoening. Hepatitis B-reactivatie. Acute pancreatitis, ileitis terminalis. Acuut leverfalen. Leuko-encefalopathie, reukstoornis. Toxische epidermale necrolyse, Stevens-Johnsonsyndroom, fotosensibilisatie. Rabdomyolyse.

• Informatie van Lareb over dit middel
• Meldformulier bijwerkingen

Interacties

Er zijn van dit middel geen klinisch relevante interacties bekend.

Interacties

Gelijktijdig gebruik met andere fluoropyrimidinen (bv. capecitabine, 5-FU) is gecontra-indiceerd. Een minimale 'wash out'-periode van 7 dagen aanhouden.

Behandeling binnen 4 weken met DPD-remmers is in verband met de stijging van de blootstelling aan 5-FU tot toxische concentraties gecontra-indiceerd. Een minimale 'wash out'-periode van 4 weken aanhouden.

Gelijktijdige toediening van tegafur/gimeracil/oteracil met remmers van CYP2A6 kan de concentratie van tegafur/gimeracil/oteracil en daarmee de werkzaamheid verlagen.

Wees voorzichtig bij gelijktijdig gebruik met foliumzuur, omdat foliumzuur de activiteit van 5-FU versterkt.

Door gelijktijdig gebruik met nitro-imidazolen (zoals metronidazol), methotrexaat, clozapine of cimetidine kan de toxiciteit van 5-FU eerder bereikt worden.

Fluoropyrimidinen verhogen de plasmaconcentratie van fenytoïne; frequente controle van de bloed-/plasmaspiegel van fenytoïne wordt aangeraden.

De INR-waarde kan verhoogd worden bij gelijktijdig gebruik met vitamine K-antagonisten.

Zwangerschap

Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Bij dieren schadelijk gebleken.

Advies: Gebruik ontraden.

Vruchtbaarheid: Bij mannelijke dieren veroorzaakte decitabine atrofie van de testes, die niet herstelde binnen de geplande herstelperiode. Verder is er voldoende bewijs dat decitabine een mutagene stof is. Raad daarom een vruchtbare vrouw of man voorafgaand aan de behandeling aan om advies in te winnen over cryopreservatie van respectievelijk eicellen of sperma.

Overige: Een vruchtbare vrouw of man dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende en tot ten minste 6 maanden (vrouw) en 3 maanden (man) na de therapie. Het is niet bekend of decitabine de werkzaamheid van hormonale anticonceptiva kan verminderen; daarom een additioneel barrièremiddel overwegen. Voorafgaand aan de behandeling een zwangerschap uitsluiten.

Zwangerschap

Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Bij dieren in klinische doses schadelijk gebleken (o.a. viscerale afwijkingen en afwijkingen van het foetale skelet). Er zijn bij de mens in enkele gevallen foetale afwijkingen gemeld.

Advies: Gebruik is gecontra-indiceerd.

Overige: Een vruchtbare vrouw of man dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende én tot ten minste zes maanden (vrouw) of drie maanden (man) na de therapie. Beëindig de behandeling indien de patiënt zwanger wordt en overweeg genetische counseling.

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Onbekend. Gezien het werkingsmechanisme is een schadelijk effect van decitabine op de zuigeling niet uit te sluiten.

Advies: Het geven van borstvoeding is gecontra-indiceerd.

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Ja, bij dieren.

Advies: Het geven van borstvoeding is gecontra-indiceerd.

Contra-indicaties

Zie voor contra-indicaties de rubriek Lactatie.

Contra-indicaties

• ernstige, onverwachte reactie op fluoropyrimidinetherapie in de voorgeschiedenis;
• ernstige beenmergsuppressie;
• nierinsufficiëntie waardoor dialyse noodzakelijk is;
• bekende totale dihydropyrimidine-dehydrogenase (DPD)-deficiëntie.

Zie voor meer contra-indicaties de rubrieken Zwangerschap, Lactatie en Interacties.

Waarschuwingen en voorzorgen

Myelotoxiciteit: Controleer regelmatig en in elk geval vóór het starten van iedere nieuwe cyclus het volledige bloedbeeld inclusief complete bloedtellingen. Overweeg om een nieuwe cyclus uit te stellen bij optreden van myelosuppressieve complicaties zoals: febriele neutropenie (temperatuur ≥ 38,5° C en ANC < 1 × 10⁹/l), een actieve infectie waarvoor i.v. behandeling of uitgebreide zorg nodig is of een bloeding (met trombocyten < 25 × 10⁹/l of iedere bloeding in het CZS). Hervat de behandeling na verbetering of stabilisatie van de symptomen. Indien de hematologische waarden na 4 cycli niet op het niveau van baseline zijn teruggekeerd of indien ziekteprogressie optreedt, overwegen om te stoppen met decitabine. Wees alert op tekenen van koorts of bloedingen.

Hartziekte: De veiligheid en werkzaamheid bij ernstig hartfalen of een klinisch onstabiele hartziekte zijn niet vastgesteld. Gevallen van cardiomyopathie met hartfalen zijn gemeld, soms reversibel na staken van de behandeling of verlaging van de dosering. Controleer op symptomen van hartfalen, in het bijzonder bij een hartziekte in de voorgeschiedenis.

Lever- en nierfunctie: De veiligheid en werkzaamheid bij leverinsufficiëntie of ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring < 30 ml/min) zijn niet vastgesteld, daarom voorzichtig toedienen bij deze groepen. De leverfunctie en nierfunctie vóór aanvang van de behandeling en regelmatig tijdens de behandeling controleren.

Interstitiële longziekten: Let op verergering van bestaande longklachten of het ontstaan van nieuwe pulmonale symptomen. Bij decitabine zijn longinfiltraten, organiserende pneumonie en longfibrose waargenomen. Bij het optreden van longklachten die wijzen op een interstitiële longziekte (ILD) de behandeling staken en de oorzaak onderzoeken; bij vaststelling van behandelinggerelateerde ILD de behandeling definitief staken.

Differentiatiesyndroom: is gemeld en kan fataal zijn. Het differentiatiesyndroom wordt gekenmerkt door koorts, dyspneu, acute ademnood, longinfiltraten, hypotensie, pleurale en pericardeffusie, hypotensie, oedeem, gewichtstoename, lever-, nier- en 'multiple organ dysfunction syndrome' (MODS). Bij eerste tekenen hiervan direct behandelen met hoge dosis i.v. corticosteroïde en hemodynamische controle uitvoeren. Overweeg de behandeling met decitabine tijdelijk te onderbreken en na verdwijnen van de symptomen de behandeling voorzichtig te hervatten.

Kinderen: Niet toepassen bij kinderen < 18 jaar omdat werkzaamheid niet werd vastgesteld.

Voor behandeling van vruchtbare mannen en vrouwen, zie de rubriek Zwangerschap.

Waarschuwingen en voorzorgen

Een DPD-deficiëntie vermeerdert de kans op fluoropyrimidinegerelateerde toxiciteit, zoals stomatitis, diarree, mucositis, neutropenie en neurotoxiciteit. De activiteit van het enzym DPD is snelheidsbeperkend in de omzetting van 5-FU in inactieve metabolieten, waardoor een (gedeeltelijke) DPD-deficiëntie leidt tot een toename van de intracellulaire concentratie van de actieve metaboliet van 5-FU. Voer daarom voorafgaande aan de behandeling een DPD-fenotypering of -genotypering uit. Een patiënt met een totale DPD-deficiëntie komt zelden voor, maar bij hen is het risico van levensbedreigende of fatale toxiciteit groot en gebruik van tegafur/gimeracil/oteracil is daarom gecontra-indiceerd. Bij een gedeeltelijke DPD-deficiëntie bestaat een verhoogde kans op ernstige en mogelijk levensbedreigende toxiciteit; overweeg bij deze patiënten een dosisverlaging.

Beenmergdepressie: controleer voorafgaande aan elke cyclus en daarnaast regelmatig het volledig bloedbeeld en monitor zorgvuldig op het ontstaan van infecties en blauwe plekken/bloedingen. Een onderbreking van de behandeling en dosisverlaging kan nodig zijn. Overweeg een ondersteunende behandeling, bv. met antibiotica, bloedtransfusie of groeifactoren.

Hepatitis B-reactivatie: test voorafgaand aan de behandeling op een HBV-infectie. Bij serologisch aangetoonde hepatitis B (incl. actieve infectie) een deskundige op het gebied van hepatitis raadplegen. Indien een behandeling van tegafur toch noodzakelijk is bij een patiënt met een aangetoonde eerder HBV-infectie, gedurende de gehele behandeling controleren op HBV-reactivatie.

Diarree en dehydratie beperken de dosering vanwege toxiciteiten. Overweeg profylactische behandeling voor diarree. Bij diarree nauwkeurig de water- en elektrolytenhuishouding monitoren; start tijdig intraveneus vocht met elektrolyten en een behandeling tegen diarree (bv. loperamide). De behandeling opschorten en/of de dosering van tegafur aanpassen indien de symptomen aanhouden ondanks adequate therapie. Er is meer kans op het ontstaan van dehydratie bij patiënten met misselijkheid, braken, diarree, gastro-intestinale obstructie, stomatitis, anorexie en asthenie; bij hen extra alert zijn. Ook vereist therapie met cisplatine (waarmee tegafur wordt gecombineerd) extra aandacht voor rehydratie (hyperhydratie en geforceerde diurese). Diarree en dehydratie vermeerderen de kans op renale toxiciteit.

Renale toxiciteit: tegafur+cisplatine kan een voorbijgaande daling van de glomerulaire filtratiesnelheid geven, die primair wordt veroorzaakt door prerenale factoren zoals dehydratie en een verstoorde elektrolytenbalans. Een daling in de creatinineklaring, toxische nefropathie en acuut nierfalen zijn mogelijk. Monitor daarom tijdens de behandeling nauwkeurig de nierfunctie; uitstel van de behandeling (tegafur en/of cisplatine) en/of een verlaging van de dosering kan nodig zijn. Bij nierinsufficiëntie is de klaring van gimeracil verlaagd waardoor de blootstelling aan 5-FU onvoorspelbaar wordt verhoogd; daarom wordt gebruik bij een ernstig gestoorde nierfunctie (creatinineklaring < 30 ml/min) niet aanbevolen.

Controleer op oculaire reacties en consulteer vroegtijdig een oogarts bij persisterende of visusreducerende klachten. Een behandeling kan nodig zijn (gebruik van een bril in plaats van contactlenzen, instillatie van kunsttranen, antibiotische oogdruppels, implantatie van glazen of siliconen buisje in de punctum lacrimale (het traanpunt) of het traankanaal.

Onderzoeksgegevens: de veiligheid en werkzaamheid bij kinderen (< 18 jaar) zijn niet vastgesteld. Tegafur is niet onderzocht voor maagkanker met microsatelliet-instabiliteit (MSI).

Overdosering

Neem voor informatie over een vergiftiging met decitabine contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Overdosering

Symptomen

Vooral gastro-intestinale toxiciteit (braken, diarree, bloeding, mucositis), respiratoir falen en leukopenie.

Neem voor meer informatie over een vergiftiging met tegafur/gimeracil/oteracil contact op met het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum.

Eigenschappen

Pyrimidine-antagonist (cytidinedeoxynucleoside-analoog). Decitabine wordt intracellulair gefosforyleerd tot actief decitabinetrifosfaat, dat in het DNA wordt geïncorporeerd en selectief DNA-methyltransferase remt. Dit leidt via hypomethylering van de genpromotor tot reactivering van tumorsuppressorgenen, inductie van celdifferentiatie en apoptose.

Kinetische gegevens

Eigenschappen

Fluoropyrimidine, pyrimidine-antagonist (tegafur). Het middel bevat een vaste molaire verhouding van tegafur, gimeracil en oteracil welke ook wel bekend staat als S-1. Tegafur is een orale prodrug van 5-fluoro-uracil (5-FU). Gimeracil remt de 5-FU afbraak door reversibele remming van dihydropyrimidine-dehydrogenase (DPD). Oteracil verlaagt de activiteit en cytotoxiciteit van 5-FU in de normale gastro-intestinale mucosa door remming van orotaat-fosforibosyl-transferase (OPRT). De actieve metaboliet van 5-FU, 5-fluoro-desoxyuridine monofosfaat (FdUMP), veroorzaakt niet-specifieke remming van het enzym thymidilaatsynthetase wat leidt tot DNA-fragmentatie en celdood. Ook worden 5-FU en zijn metabolieten geïncorporeerd in DNA en RNA.

Kinetische gegevens

Groepsinformatie

decitabine hoort bij de groep pyrimidine-antagonisten.

• 5-fluoro-uracil (cutaan) (L01BC02) Vergelijk
• 5-fluoro-uracil (systemisch) (L01BC02) Vergelijk
• azacitidine (L01BC07) Vergelijk
• capecitabine (L01BC06) Vergelijk
• cytarabine (L01BC01) Vergelijk
• decitabine/cedazuridine (L01BC58) Vergelijk
• gemcitabine (L01BC05) Vergelijk
• tegafur/gimeracil/oteracil (L01BC53) Vergelijk
• trifluridine/tipiracil (L01BC59) Vergelijk

Groepsinformatie

tegafur/gimeracil/oteracil hoort bij de groep pyrimidine-antagonisten.

• 5-fluoro-uracil (cutaan) (L01BC02) Vergelijk
• 5-fluoro-uracil (systemisch) (L01BC02) Vergelijk
• azacitidine (L01BC07) Vergelijk
• capecitabine (L01BC06) Vergelijk
• cytarabine (L01BC01) Vergelijk
• decitabine (L01BC08) Vergelijk
• decitabine/cedazuridine (L01BC58) Vergelijk
• gemcitabine (L01BC05) Vergelijk
• trifluridine/tipiracil (L01BC59) Vergelijk

Kosten

Kosten

Zie ook

Geneesmiddelgroep

• pyrimidine-antagonisten

Externe links

• Officiële productinformatie CBG/EMA
• Medicijnkosten.nl
• Geneesmiddelinformatie voor patiënten

Zie ook

Geneesmiddelgroep

• pyrimidine-antagonisten

Externe links

• Officiële productinformatie CBG/EMA
• Medicijnkosten.nl
• Geneesmiddelinformatie voor patiënten