diltiazem

Samenstelling

Advies

Bij > 2 aanvallen van stabiele angina pectoris (AP) per week is een onderhoudsbehandeling met een selectieve, lipofiele β-blokker of dihydropyridine-calciumantagonist aangewezen. Kies afhankelijk van patiëntkenmerken en -voorkeur. Stap bij bijwerkingen of contra-indicaties over op het andere middel of geef een langwerkend nitraat. Hoog bij onvoldoende effect de dosering op, of voeg het alternatief toe. Overweeg onder voorwaarden een derde middel (β-blokker, dihydropyridine of langwerkend nitraat) toe te voegen.

Bij hypertensie verlagen angiotensine I converterend enzym (ACE)-remmers, angiotensine receptor-blokkers (ARB’s), calciumantagonisten (dihydropyridinen), thiazide-diuretica en β-blokkers de bloeddruk effectief en verminderen het tienjaarsrisico op cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit. Comorbiditeit en specifieke patiëntkarakteristieken bepalen welke groepen en welke middelen als eerste in aanmerking komen. Als één middel onvoldoende effectief is bij de aanbevolen dosering, is het toevoegen van een middel uit een andere groep effectiever dan het ophogen van de dosering; het risico op het optreden van dosisafhankelijke bijwerkingen wordt daarmee beperkt. Een vaste combinatie in de juiste dosisverhouding heeft om reden van therapietrouw de voorkeur.

De behandeling van ritmestoornissen is afhankelijk van de soort ritmestoornis, de prognose en het bestaan van objectieve klachten. Behandeling vindt voornamelijk plaats in de tweede- of derdelijnszorg. Deze is meestal medicamenteus met antiaritmica. Soms komen niet-medicamenteuze behandelopties in aanmerking, zoals elektrische cardioversie, katheterablatie, pacemaker of ICD. Zie voor meer informatie over de behandeling van een ventriculaire ritmestoornis de ESC-richtlijn: Ventricular arrhythmias and the prevention of sudden cardiac death en over de behandeling van een supraventriculaire stoornis de ESC-richtlijn: Supraventricular tachycardia.

Offlabel: Bij een indicatie voor verlaging van de ventrikelvolgfrequentie bij atriumfibrilleren is metoprolol met vertraagde afgifte eerste keus. Bij een contra-indicatie voor een bètablokker overweeg een non-dihydropyridine calciumantagonist. Kies bij (instabiel) hartfalen voor digoxine. Bij stabiel hartfalen is ook metoprolol een optie. Overweeg een combinatie van de hierboven genoemde middelen indien een enkele middel in maximale dosering onvoldoende effect heeft.

Offlabel: Pulmonale hypertensie (PH) is een zeldzame, complexe aandoening die vraagt om een specialistische, multidisciplinaire behandeling. Verschillende oorzaken kunnen ten grondslag liggen aan de ontwikkeling van PH. Het doel van de behandeling is verbetering van de kwaliteit van leven, remming van de ziekteprogressie en het voorkómen van een longtransplantatie. Endotheline-antagonisten, fosfodi-esterase-5-remmers, prostacycline-analogen, en de guanylaatcyclasestimulator riociguat worden vooral ingezet bij pulmonale arteriële hypertensie (PAH; klinische classificatie PH groep 1), en (offlabel) bij chronische trombo-embolische pulmonale hypertensie (CTEPH, groep 4). Bij de keuze van het geneesmiddel spelen naast de ernst van de ziekte ook individuele patiëntgerichte factoren een rol. Combineren van middelen is meestal zinvol.

Bij een selecte patiëntengroep met idiopathische PAH, geneesmiddel geïnduceerde PAH of erfelijke PAH met bewezen vasoreactiviteit van het pulmonale vaatbed, waarbij geen aanwijzingen zijn voor ernstig rechter- of linkerventrikelfalen, kan een hooggedoseerde calciumantagonist (offlabel) effectief zijn.

Indicaties

• Onderhoudsbehandeling van stabiele angina pectoris;
• Gewone tablet tevens: Angina pectoris als gevolg van spasmen in de coronairarteriën (Prinzmetal-angina-pectoris);
• Gewone tablet, capsule met gereguleerde afgifte tevens: Lichte tot matige essentiële hypertensie;
• Offlabel: Frequentiecontrole bij atriumfibrilleren;
• Offlabel: Pulmonale arteriële hypertensie (PAH).

Gerelateerde informatie

• Onderhoudsbehandeling van stabiele angina pectoris
• atriumfibrilleren
• primaire hypertensie
• pulmonale hypertensie
• ritmestoornissen

Doseringen

Bij switchen tussen verschillende diltiazempreparaten met gereguleerde afgifte kan het nodig zijn de dosering aan te passen vanwege de variatie in het afgifteprofiel.

Toediening: De capsules/tabletten dienen in hun geheel met vloeistof te worden ingenomen, elke dag op ongeveer hetzelfde tijdstip. De tabletten (mga) kunnen tijdens of na de maaltijd worden ingenomen, de capsule (mga) bij voorkeur vóór of tijdens de maaltijd.

Bijwerkingen

Zeer vaak (> 10%): perifeer oedeem.

Vaak (1-10%): AV–blok, bundeltakblok, palpitaties. Voorbijgaande roodheid van het gezicht en de hals. Duizeligheid, hoofdpijn. Erytheem. Malaise, asthenie, vermoeidheid. Maag-darmstoornissen zoals dyspepsie, maagpijn, misselijkheid, obstipatie.

Soms (0,1-1%): bradycardie. Orthostatische hypotensie. Braken, diarree. Nervositeit, slapeloosheid. Syncope. Jeuk. Gewrichtspijn, spierpijn. Stijging van leverenzymwaarden.

Zelden (0,01-0,1%): hallucinaties. Droge mond. Urticaria. Erectiestoornis.

Verder zijn gemeld: trombocytopenie. Stemmingswisselingen (incl. depressie). Extrapiramidaal syndroom. Sino–atriaal blok, congestief hartfalen, sinusstilstand, hartstilstand. (Leukocytoclastische) vasculitis. Bronchospasmen (incl. verergering van astma). Gingivahyperplasie. Hepatitis. Erythema multiforme (o.a. Stevens-Johnsonsyndroom, toxische epidermale necrolyse), exfoliatieve dermatitis, acute gegeneraliseerde exanthemateuze pustuleuze dermatitis, fotosensibilisatie (inclusief lichenoïde keratose), huiduitslag, hyperhidrose, schilferig erytheem (met of zonder koorts), lupusachtig syndroom. Angio-oedeem. Gynaecomastie. Acuut nierfalen (bij een verminderde linkerventrikelfunctie, ernstige bradycardie of ernstige hypotensie). Hyperglykemie.

• Informatie van Lareb over dit middel
• Meldformulier bijwerkingen

Interacties

Diltiazem is een matige CYP3A4-remmer. Combinatie met lomitapide is gecontra-indiceerd vanwege verhoging van de plasmaconcentratie van lomitapide, wat leidt tot een verhoogd risico op toename van leverenzymen.

De combinatie met dantroleen (infuus) is potentieel gevaarlijk (kans op fataal ventrikelfibrilleren) en is gecontra-indiceerd.

Gelijktijdig gebruik met ivabradine is gecontra-indiceerd vanwege het aanvullende hartslagverlagende effect van diltiazem op ivabradine; diltiazem verhoogt de blootstelling aan ivabradine door CYP3A4-remming.

Bij combinatie met digoxine of amiodaron neemt de kans op bradycardie toe, met name bij ouderen en hoge doses; de plasmaconcentratie van digoxine kan verhoogd zijn door een afname van de (extra) renale klaring.

Bij combinatie met β–blokkers kunnen hartritmestoornissen, sino-atriale en atrioventriculaire geleidingsstoornissen en hartfalen optreden; voorzichtigheid en ECG-controle zijn dan geboden, met name in het begin van de behandeling. Ook depressie is gemeld bij combinatie met β–blokkers. Combinatie met andere anti–aritmica (zoals kinidine, disopyramide, lidocaïne) vermijden; indien combinatie noodzakelijk is, ECG–controle uitvoeren.

Diltiazem is een CYP3A4-substraat. CYP3A4–remmers (zoals ritonavir, nelfinavir, claritromycine, itraconazol, ketoconazol, voriconazol) kunnen de diltiazemspiegel verhogen, CYP3A4–inductoren (zoals carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne, rifammpicine) kunnen de diltiazemspiegel verlagen. Grapefruit-/pompelmoessap kan de biologische beschikbaarheid verhogen door remming van CYP3A4; grapefruit-/pompelmoessap is een matige CYP3A4-remmer bij inname van maximaal 3 glazen per dag. Door competitieve remming van CYP3A4 kunnen de plasmaspiegels van alfentanil, buspiron, ibrutinib, midazolam, methylprednisolon, carbamazepine, fenytoïne sommige statinen, tamsulosine en theofylline worden verhoogd. De voordelen van gelijktijdig gebruik met simvastatine nauwkeurig afwegen tegen de toenemende kans op myopathie en rabdomyolyse; de simvastatinedosering aanpassen (zie simvastatine#doseringen) of simvastatine vervangen door een ander statine.

Bij gebruik van een immunosuppressivum (ciclosporine, everolimus, tacrolimus, sirolimus, temsirolimus) moet de spiegel van het immunosuppressivum worden bepaald, de dosering van het immunosuppressivum worden verlaagd en de nierfunctie gecontroleerd.

Gelijktijdig gebruik met fingolimod wordt ontraden vanwege (mogelijk fatale) bradycardie en hartblok. Als de combinatie niet vermeden kan worden, gedurende 24 uur na de eerste dosis klinisch monitoren en continu ECG uitvoeren.

H₂-antagonisten (cimetidine, famotidine) kunnen de diltiazemconcentratie verhogen.

Bij gelijktijdig gebruik van lithium neemt de kans op neurotoxiciteit door lithium toe.

Bij combinatie met topiramaat kan de AUC van diltiazem circa 25% afnemen en die van topiramaat circa 20% toenemen.

Bij combinatie met ticagrelor was de C_max van ticagrelor met 69% verhoogd en de AUC met een factor 2,7. De C_max van de actieve metaboliet nam af met 38% terwijl de AUC onveranderd was. De combinatie kan gebruikt worden.

Bij combinatie met pimozide is er meer kans op ventriculaire aritmie, vooral 'torsade de pointes'.

Diltiazem kan de hypotensieve werking van o.a. α–blokkers en nitraten versterken.

Zwangerschap

Teratogenese: Bij de mens, onvoldoende gegevens. Bij dieren schadelijk gebleken.

Farmacologisch effect: Uit dierexperimenten is bekend dat calciumantagonisten via maternale hypotensie kunnen leiden tot foetale hypoxie als gevolg van verminderde uteriene doorbloeding. Deze effecten zijn bij de mens niet beschreven.

Advies: Gebruik ontraden.

Overige: Een vruchtbare vrouw dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende de therapie.

• Informatie van Lareb over dit middel bij zwangerschap

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Ja, in kleine hoeveelheden.

Advies: Het gebruik van dit geneesmiddel óf het geven van borstvoeding ontraden.

• Informatie van Lareb over dit middel bij lactatie

Contra-indicaties

• tweede- of derdegraads AV-blok bij patiënten zonder ventriculaire pacemaker;
• sick-sinussyndroom, behalve bij een functionerende ventriculaire pacemaker;
• ernstige bradycardie (hartfrequentie ≤ 40 slagen/min);
• linkerventrikelfalen met pulmonale stuwing.

Zie voor meer contra-indicaties de rubriek Interacties.

Waarschuwingen en voorzorgen

Voorafgaande klinische en elektrocardiografische controle is nodig bij verminderde linkerventrikelfunctie, bradycardie (risico op verergering) en bij eerstegraads AV-blok of verlengd PR-interval (risico op verergering of zelden een compleet blok). Bij een verminderde linkerventrikelfunctie, ernstige bradycardie of ernstige hypotensie is acuut nierfalen gemeld door een verminderde nierperfusie. Controleer zorgvuldig de nierfunctie.

Bij ouderen en bij lever- of nierinsufficiëntie kan de plasmaconcentratie verhoogd zijn; controleer in het begin van de behandeling de hartslag.

Informeer de anesthesist over het gebruik van diltiazem voorafgaand aan algehele anesthesie, calciumantagonisten kunnen nl. de effecten van anesthetica op de cardiale contractiliteit, geleidingstijd, hartfrequentie en vasodilatatie versterken.

Diltiazem kan bronchospasmen veroorzaken, vooral bij al bestaande bronchiale hyperreactiviteit. Controleer op klachten van achteruitgang van de longfunctie.

Wees voorzichtig bij risicofactoren voor darmobstructie, omdat diltiazem de darmmotiliteit kan verminderen.

Het niet-absorbeerbare omhulsel van de tablet met gereguleerde afgifte kan in de feces teruggevonden worden.

Niet gebruiken bij kinderen vanwege onvoldoende gegevens betreffende veiligheid en werkzaamheid.

Overdosering

Symptomen

Acuut nierletsel, ernstige hypotensie, collaps, sinusbradycardie, isoritmische AV-dissociatie, sinusstilstand, AV-geleidingsstoornissen, hartstilstand.

Voor meer informatie over symptomen en behandeling van een vergiftiging met diltiazem zie de monografie calciumantagonisten op toxicologie.org of kijk op vergiftigingen.info.

Eigenschappen

Calciumantagonist met benzothiazepine-structuur. Diltiazem remt de langzame influx van Ca²⁺-ionen door de celmembraan van de contractiele en prikkelgeleidende cellen in het hart en van glad spierweefsel van coronaire en perifere arteriën, waardoor de contractie vermindert en een remmend effect op de sinusknoop en de AV-geleiding optreedt. Hierdoor neemt de coronaire doorbloeding toe en daalt de perifere arteriële weerstand; ook daalt de bloeddruk en de hartfrequentie. Na acute toediening is er een gering natriuretisch effect.

Kinetische gegevens

Groepsinformatie

diltiazem hoort bij de groep calciumantagonisten, overige.

• diltiazem (bij anale fissuur) (C05AE03) Vergelijk
• verapamil (C08DA01) Vergelijk

Kosten

Zie ook

Geneesmiddelgroep

• calciumantagonisten, overige

Indicaties

• Onderhoudsbehandeling van stabiele angina pectoris
• atriumfibrilleren
• primaire hypertensie
• pulmonale hypertensie
• ritmestoornissen

Externe links

• Officiële productinformatie CBG/EMA
• Medicijnkosten.nl
• GIPdatabank
• Geneesmiddelinformatie voor patiënten
• Geneesmiddelen bij ouderen